張斯淵，董信春，韓松辰，茍?jiān)凭?/p>

(1.甘肅中醫(yī)藥大學(xué)，甘肅 蘭州 730000；2.甘肅省人民醫(yī)院，甘肅 蘭州 730000)

0 引言

作為中醫(yī)藥現(xiàn)代化發(fā)展最重要的標(biāo)志之一，中藥注射劑奠基中醫(yī)學(xué)理論，系統(tǒng)結(jié)合國內(nèi)外現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)手段以突破中藥傳統(tǒng)炮制、煎煮工藝，于中藥天然或單、復(fù)方制劑中提煉有效成分并精制成為可供注射體內(nèi)(包括穴位、肌注、靜脈注射或靜滴)的各類無菌溶液、混懸液或借助溶媒的滅菌粉末。中藥注射劑生物利用度高，定位準(zhǔn)確，起效迅速，不僅創(chuàng)新性改良和克服以往患者需口服煎制中藥的口感苦澀、療程長等問題，更為臨床醫(yī)師的診療過程提供更多元化的治療策略和用藥選擇，目前已成為臨床治療各類急重癥的優(yōu)勢速效制劑[1]。

近年來，隨著中藥注射劑制備工藝的日趨成熟和臨床運(yùn)用日益廣泛，其相關(guān)ADR事件亦頻繁發(fā)生，呈現(xiàn)逐年上升趨勢。由于中草藥藥用成分具有自身存在難以分割的復(fù)雜性，且提取、制備工藝水平參差不齊，對(duì)各類成分存在的隱性配伍研究不夠深入，導(dǎo)致中藥注射劑無法達(dá)到全面質(zhì)控要求。自2006年2月22日魚腥草及相關(guān)成分注射制劑出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)后[2]，2017年9月23日紅花注射液和喜炎平注射液再次發(fā)生不良反應(yīng)事件[3]，國家食品藥品監(jiān)督管理局(CFDA)責(zé)令召回相關(guān)藥物的舉動(dòng)再次將中藥注射劑安全性推向風(fēng)口浪尖，如何提升其藥用穩(wěn)定性，降低藥物ADR發(fā)生率更受到社會(huì)嚴(yán)苛的關(guān)注和考量。筆者就我國中藥注射劑發(fā)展現(xiàn)狀及ADR等相關(guān)安全性問題進(jìn)行深入分析和思考，并對(duì)未來臨床有效防治ADR策略作系統(tǒng)綜述，以期充分發(fā)揮中藥注射劑臨床價(jià)值優(yōu)勢，促進(jìn)國家中醫(yī)藥衛(wèi)生事業(yè)良性循環(huán)和發(fā)展。

1 中藥注射劑概念、歷史沿革及特點(diǎn)

1.1 中藥注射劑概念

《中醫(yī)大辭典》指出，注射劑系指經(jīng)藥材提取、可供注入人體內(nèi)的有效成分所制成的滅菌溶液或乳狀液，及供臨用前配成溶液的無菌粉末或濃溶液制劑[4]。2版《藥劑學(xué)》指出，中藥注射劑指飲片經(jīng)萃取、提純等工藝，制成可通過肌肉、穴位、靜脈注射和靜脈滴注等途徑注入人體內(nèi)的溶液、乳狀液及供臨用前配制成溶液的無菌粉末或濃溶液的滅菌制劑[5]。

1.2 中藥注射劑歷史沿革

1941年，利用“蒸餾法”提煉研制的柴胡注射劑(原名“暴潑利爾”)在我國首創(chuàng)成功，開啟了中藥注射劑時(shí)代的大幕[6]。隨后至20世紀(jì)50、60年代，以武漢制藥廠為先啟的國內(nèi)多家制藥廠開始批量制造并研發(fā)包括柴胡注射劑在內(nèi)的多種中藥注射劑，其中上海中藥一廠創(chuàng)制的茵梔黃注射劑(原名“抗601”)便是其中的代表。但由于工藝較為落后且以單藥為主，所產(chǎn)制劑質(zhì)量極不穩(wěn)定，ADR發(fā)生率高，以注射部位紅腫、疼痛為著。到20世紀(jì)70年代，隨著科研水平的不斷完善及藥物理論的日漸成熟，新型中藥注射劑品種激增[7]，制備工藝也不斷優(yōu)化，演變出水醇/醇水法、明膠沉淀法、超濾法等工藝，標(biāo)志著中藥注射劑已基本定型為中藥新劑型，但質(zhì)量參差不齊的問題仍然較重。至80、90年代，為適應(yīng)臨床急重癥患者用藥需求，進(jìn)一步優(yōu)化改進(jìn)中藥注射劑質(zhì)量，降低臨床ADR發(fā)生率，隨著1985年國家《藥品管理法》頒布實(shí)施[8]，中藥注射劑取得了長足發(fā)展，不但制劑品種革新出乳濁液、混懸液和粉針劑等，制備工藝隨新設(shè)備、新方法、新技術(shù)的引進(jìn)改良出超臨界流體萃取法、加壓逆流提取法、樹脂/離子交換法等，熱毒寧注射液、清開靈注射液、康乃特靜脈乳劑等新型制劑應(yīng)運(yùn)而生，標(biāo)志著中藥注射劑技術(shù)達(dá)鼎盛時(shí)期。90年代后期，通過嚴(yán)格貫徹執(zhí)行藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(Good Manufacturing Practices，GMP)標(biāo)準(zhǔn)，引進(jìn)更新設(shè)備并采用潔凈技術(shù)，逐層分析并制定嚴(yán)格的現(xiàn)代化質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)，中藥注射劑質(zhì)量大大提高，ADR雖仍然存在但發(fā)生率逐漸降低，自此中藥注射劑在世界藥物產(chǎn)業(yè)鏈中脫穎而出，市場份額和應(yīng)用規(guī)模不斷擴(kuò)大，成為臨床治療的全新途徑。至今，為進(jìn)一步提升中藥注射劑安全性與有效性，國家不斷頒布包括《關(guān)于進(jìn)一步加強(qiáng)中藥注射劑生產(chǎn)和臨床使用的通知》《中成藥臨床運(yùn)用指導(dǎo)原則》等一系列重要文件，旨在規(guī)范中藥注射劑研發(fā)、生產(chǎn)及應(yīng)用的同時(shí)，降低臨床ADR發(fā)生率[9-11]。

1.3 中藥注射劑特點(diǎn)

如前文述，中藥注射劑是以傳統(tǒng)中藥學(xué)理念為指導(dǎo)，充分發(fā)揮現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)優(yōu)勢革新而出的新型制劑，在保存?zhèn)鹘y(tǒng)中藥藥性溫和、辨證辨病等特點(diǎn)的基礎(chǔ)上，還具備以下特點(diǎn)：(1)起效迅速，藥效可靠。與傳統(tǒng)口服煎制中藥相比，中藥注射劑不論為注射劑、粉劑或混懸液，均以液相形態(tài)直接注射入血，通過血液循環(huán)迅速分布于靶器官、組織，作用迅速[12]；無胃腸道屏蔽作用，劑量精準(zhǔn)可控；對(duì)急、危重癥病例可優(yōu)先選擇搶救性用藥，效益高[13]。(2)個(gè)體化治療，生物利用度高。結(jié)合中醫(yī)學(xué)“辨證論治”思想及現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合理念，針對(duì)不同患者個(gè)體，中藥制劑可根據(jù)證候不同采用單成分或多成分用藥，復(fù)雜者可基于單方或復(fù)方制劑，從整體觀出發(fā)精確判定，對(duì)癥下藥；同時(shí)對(duì)于昏迷、抽搐或消化系統(tǒng)功能欠佳不宜口服用藥患者，可實(shí)現(xiàn)靜脈注射給藥。(3)定位起效，定向給藥。定向作用首先體現(xiàn)于中藥注射劑注射入體的成分含有脂質(zhì)體、毫微囊等“微粒”型藥物制劑，在體內(nèi)組織器官(如肝、肺、脾、淋巴等)通過網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的“胞吞”作用被巨噬細(xì)胞吞噬而富集；其次，穴位注射通過結(jié)合針刺穴位和藥物療效發(fā)揮特有優(yōu)勢，通過經(jīng)絡(luò)、腧穴、壓痛點(diǎn)或皮下陽性反應(yīng)點(diǎn)定位適量注射相關(guān)液體藥物(如丹參注射液、當(dāng)歸注射液)，可有效防治各類疾病，增強(qiáng)藥物療效[14]。(4)嚴(yán)格無菌。中藥注射劑在制備過程中采用清潔設(shè)備滅菌處理，包裝過程更與外界空氣隔絕，注射時(shí)更注重?zé)o菌操作，相較于傳統(tǒng)中藥煎制需清潔或不清潔原始藥材相比更加安全，不易出現(xiàn)藥效流失、感染、嘔吐腹瀉等問題，耐貯存。

2 中藥注射劑ADR主要原因

目前臨床應(yīng)用中藥注射劑所發(fā)生的ADR類型主要包括熱原反應(yīng)、過敏反應(yīng)及類過敏反應(yīng)等[15]。根據(jù)國家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的《國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測年度報(bào)告(2019年)》數(shù)據(jù)分析[16]，按劑型統(tǒng)計(jì)，2019年報(bào)告注射劑不良反應(yīng)/事件發(fā)生占63.3%，其中中藥注射劑占9.1%。而中藥注射劑報(bào)告不良反應(yīng)/事件發(fā)生占前3位的分別是理血?jiǎng)a(bǔ)益劑和開竅劑(圖1)。累計(jì)受累系統(tǒng)或器官包括皮膚及其附件損害、全身性損害、胃腸損害、心血管系統(tǒng)損害等。

圖1 2019年中藥注射劑報(bào)告不良反應(yīng)/事件藥物類型(數(shù)據(jù)來源：國家食品藥品監(jiān)督管理局)

2.1 中藥注射劑發(fā)生ADR主要原因

2.1.1 注射劑藥物自身原因

中藥注射劑從其成分出發(fā)進(jìn)行分析，可發(fā)現(xiàn)尚存諸多不穩(wěn)定因素，一是組成成品制劑的中藥成分復(fù)雜度高，除不同藥物之間存在的配伍可能本身具有毒性，其中所含蛋白質(zhì)、淀粉、氨基糖苷、生物堿、多糖復(fù)合物、鞣質(zhì)、香豆素、脂類、蒽醌、萜類、色素等大分子物質(zhì)甚至重金屬元素均可能刺激機(jī)體產(chǎn)生相應(yīng)抗體，成為誘發(fā)變態(tài)反應(yīng)的重要因素，且組分間澄明度、溶解度各不相同，一旦相互混合發(fā)生鹽析，不溶性物質(zhì)在血液中迅速聚集形成顆粒誘發(fā)局部血管栓塞或炎癥，造成組織器官梗死，肉芽腫形成；二是各種中藥原料受基源多樣、原產(chǎn)地環(huán)境和氣候、采收摘時(shí)間、炮制技藝、加工手段、貯存條件等因素影響，致各成分藥性毒性存在較大差異，直接導(dǎo)致了中藥注射劑藥效及毒性的不穩(wěn)定；三是某些藥物成分雖可能并不存在太大毒性，但卻具有強(qiáng)烈刺激性或致敏性，如丹參注射液所含丹參素、咖啡酸衍生物，清熱解毒劑所含綠原酸等物質(zhì)，均可通過聚合或酯化反應(yīng)產(chǎn)生能夠結(jié)合蛋白質(zhì)的類鞣質(zhì)物質(zhì)，從而發(fā)生過敏反應(yīng)。

2.1.2 制劑質(zhì)量問題

制劑質(zhì)量水平是影響臨床用藥ADR發(fā)生率的直接因素，中藥注射劑質(zhì)量主要包含以下方面：一是隨著存放時(shí)間推移，部分原料藥物會(huì)出現(xiàn)有效成分和毒性變化，但從表面來看卻并無太大差異，由于絕大部分中藥注射劑屬復(fù)方構(gòu)成，即使已用高科技手段對(duì)雜質(zhì)進(jìn)行了最大化剔除，看似精細(xì)純化的制劑中若包含部分已發(fā)生變質(zhì)的藥物仍可視作不純成分，若含量占比升高甚至?xí)?yán)重影響總體質(zhì)量；二是制備水平難以平衡控制，不同地域制備方法與條件存在較大差異，各環(huán)節(jié)工藝、質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)參差不齊，在國家新藥審批辦法實(shí)施以前仍未形成統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，這將導(dǎo)致如來自不同廠家的同一制劑在療程、療效及ADR發(fā)生率具有差異，嚴(yán)重影響中藥注射劑產(chǎn)品質(zhì)量；三是由于中藥材料即使采用現(xiàn)代化研磨、層析工藝，也較難以完全溶于溶劑，為保證其溶解度部分廠家會(huì)選擇添加助溶劑、穩(wěn)定劑等輔料，亦會(huì)增加ADR發(fā)生率。四是中藥注射劑應(yīng)嚴(yán)格按照“現(xiàn)用現(xiàn)配”原則配藥，不可提前配制或保存“隔夜藥”“開封藥”，研究顯示提前配制且時(shí)間較長的中藥注射劑ADR發(fā)生率明顯高于現(xiàn)用現(xiàn)配制劑[17]。

2.1.3 用藥問題

合理用藥是影響ADR發(fā)生的關(guān)鍵因素，中藥注射劑用藥問題主要體現(xiàn)在以下方面：第一、藥證不符。中藥注射劑其本質(zhì)便是中藥，應(yīng)嚴(yán)格遵循中醫(yī)辨證施治之原則，辨證辨病，因人而異，遵循“七情”原則，方可對(duì)癥下藥[18]，由于臨床中多數(shù)制劑用于急重癥病例，時(shí)間較為急迫，經(jīng)驗(yàn)不足的醫(yī)者很可能只顧表象粗略下藥而忽視原則，以偏概全，致ADR發(fā)生率大大提高；第二、配伍欠妥，合并不當(dāng)。中藥注射劑是復(fù)雜的組合體，臨床上時(shí)常出現(xiàn)多種制劑、中成藥甚至中西醫(yī)聯(lián)用情況，大量文獻(xiàn)數(shù)據(jù)顯示，粗略進(jìn)行合并用藥可能產(chǎn)生配伍不當(dāng)，甚至?xí)T發(fā)嚴(yán)重ADR事件[19,20]，尤其不適宜中西醫(yī)藥物聯(lián)用[21-24]；第三、劑量、療程把控不嚴(yán)格。超劑量、超療程用藥于院內(nèi)盛行多時(shí)并非臨床醫(yī)師主觀意愿，往往由于疾病出現(xiàn)“假未愈”現(xiàn)象或患者自我要求鞏固療效，臨床醫(yī)師未能對(duì)病情進(jìn)行正確分析。任何中藥注射劑均存在一定安全范圍，但超劑量使用不但會(huì)極大增加ADR發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，還可能對(duì)藥用療效無益甚至趨害[25,26]。中醫(yī)要求“中病即止”用藥原則，療程過長會(huì)蓄積體內(nèi)藥物毒素，減緩代謝，人為造成ADR中毒事件發(fā)生；第四、臨床操作不規(guī)范。如未進(jìn)行嚴(yán)格無菌操作、稀釋液選擇不合理、藥液滴注速度過快、反復(fù)用藥等問題均會(huì)增加ADR 事件發(fā)生率。

2.1.4 患者個(gè)體差異問題

具有明顯個(gè)體差異(低敏性、高敏性、特異質(zhì)反應(yīng)等)的患者由于體質(zhì)不同，在用藥時(shí)發(fā)生ADR概率上升可能往往與藥物本身無關(guān)，屬于影響臨床用藥ADR發(fā)生率的“優(yōu)勢”因素。未成年兒童由于各器官處于生長發(fā)育期仍未成熟，年老體弱或患有基礎(chǔ)性疾病(肝、腎功能不全等)者各系統(tǒng)功能紊亂、退化，敏感體質(zhì)者不易接受等。此類患者耐藥性及藥物代謝、排泄能力較弱，使用后ADR發(fā)生率較高，應(yīng)盡可能減少中藥制劑使用率[27,28]。

3 臨床發(fā)生ADR事件常見藥品品種及臨床表現(xiàn)

3.1 資料與方法

檢索中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、萬方及維普數(shù)據(jù)庫并對(duì)相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行整理及數(shù)據(jù)匯總。高級(jí)檢索策略：標(biāo)題#1中藥注射劑、#2中藥注射液、#3不良反應(yīng)、#4 ADR，#5 #1or#2，#6 #3or#4，#7 #5and#6。共計(jì)檢索相關(guān)文獻(xiàn)4002篇，選擇2016～2020年文獻(xiàn)，詳細(xì)閱讀并剔除綜述、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、非回顧性研究及重復(fù)報(bào)道文獻(xiàn)，檢索并整理相關(guān)回顧性研究共計(jì)235篇，涉及品種共計(jì)67個(gè)，發(fā)生ADR例數(shù)共計(jì)13742例。

方法：針對(duì)67個(gè)品種的中藥注射劑的功能主治及ADR發(fā)生比例和常見臨床表現(xiàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，對(duì)ADR前10位報(bào)道的中藥注射劑建立數(shù)據(jù)庫。

3.2 結(jié)果

藥用類型及ADR發(fā)生占比：參考盧海儒《中藥注射劑的不良反應(yīng)》[29]一書進(jìn)行分類，見表1。

表1 藥物品種類型及ADR比例(n,%)

發(fā)生ADR事件前10位報(bào)道的中藥注射劑分布：按ADR時(shí)間發(fā)生數(shù)量自高至低排序，分別為丹參注射液、鹽酸川穹嗪注射液、熱毒寧注射液等10種，詳見表2。

表2 報(bào)道發(fā)生ADR事件前10位中藥注射劑分布(n)

發(fā)生ADR事件前10位報(bào)道的中藥注射劑主要臨床表現(xiàn)：通過仔細(xì)閱讀文獻(xiàn)，詳細(xì)檢索后列出ADR主要受累系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)，以期為臨床用藥提供參考，見表3，表4。

表3 前10位中藥注射劑報(bào)道ADR主要受累器官/系統(tǒng)(n,%)

表4 前10位中藥注射劑報(bào)道ADR主要臨床表現(xiàn)＊

4 中藥注射劑ADR臨床救治及預(yù)防策略

4.1 中藥注射劑ADR臨床救治措施

目前，中藥注射劑在臨床應(yīng)用過程當(dāng)中發(fā)生ADR事件主要屬過敏反應(yīng)，包括一般過敏反應(yīng)和危及生命的急性嚴(yán)重過敏反應(yīng)[33]。筆者通過查閱上述文獻(xiàn)內(nèi)容，結(jié)合本院臨床救治經(jīng)驗(yàn)，對(duì)已發(fā)生ADR事件需采取臨床救治措施策略加以總結(jié)歸納：(1)立即停藥，平臥，嚴(yán)重者補(bǔ)液擴(kuò)容，糾正酸堿平衡紊亂；(2)密切觀察患者生命體征，嚴(yán)重者心電生命監(jiān)護(hù)，給予吸氧(氧流量3-4L/min，根據(jù)病情變化酌情調(diào)整)；(3)呼吸困難者立即給予氣管插管機(jī)械通氣，接呼吸機(jī)輔助呼吸，嚴(yán)重者若出現(xiàn)喉頭水腫、氣道聲門裂隙狹窄無法插管應(yīng)立即開放氣道輔助呼吸；(4)心律失常者給予持續(xù)心外按壓，嚴(yán)重者如發(fā)生房顫等應(yīng)立即電除顫、抗凝治療；(5)抗過敏治療：糖皮質(zhì)激素地塞米松磷酸鈉注射液10mg或5mg+0.9%氯化鈉注射液100mL 入莫菲氏管緩慢靜脈滴注，或醋酸氫化可的松注射液100mg+5%葡萄糖注射液200mL；鹽酸異丙嗪注射液25mg 肌肉注射；嚴(yán)重者0.1%鹽酸腎上腺素0.5mL皮下注射，待生命狀態(tài)穩(wěn)定后給予上述藥物行抗過敏治療；(6)搶救性治療：發(fā)生危及生命的急性嚴(yán)重過敏反應(yīng)，除常規(guī)立即停藥、靜臥、吸氧、補(bǔ)液、糾酸、心電監(jiān)護(hù)等，給予0.1%鹽酸腎上腺素1mL皮下注射。研究顯示，若不能及時(shí)給予腎上腺素?fù)尵葒?yán)重過敏性休克，很可能錯(cuò)過最佳搶救時(shí)間而嚴(yán)重影響總體搶救效果，甚至導(dǎo)致患者死亡[34]。部分個(gè)案報(bào)道在搶救危重過敏性休克患者時(shí)可酌情使用心三聯(lián)(鹽酸腎上腺素1mg、阿托品1mg、利多卡因5mL 靜脈注射)進(jìn)行搶救[35]。密切監(jiān)測患者生命狀態(tài)變化，必要時(shí)轉(zhuǎn)入重癥監(jiān)護(hù)室(Intensive Care Unit，ICU)

行進(jìn)一步治療，血壓下降者給予鹽酸多巴胺注射液60mg+5%葡萄糖注射液250mL以維持血壓穩(wěn)定，后可執(zhí)行上述抗過敏治療策略。唐志芳等[36]對(duì)10種常用中藥注射劑在近10年內(nèi)發(fā)生的共計(jì)101例ADR事件的臨床救治措施進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)分析，總體數(shù)據(jù)支持上述策略。

4.2 中藥注射劑ADR預(yù)防策略思考

作為基于傳統(tǒng)中醫(yī)學(xué)理論與中醫(yī)藥現(xiàn)代化運(yùn)用并創(chuàng)新性發(fā)展的精髓藥劑，中藥注射劑多為復(fù)方制劑，在很大程度上具有西藥制劑多僅為單一成分無可比擬的優(yōu)勢[37]，若能加以克服ADR事件發(fā)生的這塊短板，將會(huì)在未來擁有更加廣闊的發(fā)展前景。通過對(duì)中藥注射劑發(fā)生ADR事件原理和機(jī)制的解讀，筆者發(fā)現(xiàn)有效預(yù)防ADR事件的發(fā)生是一個(gè)漫長且復(fù)雜的過程，需要多層面、多角度協(xié)調(diào)把控，現(xiàn)針對(duì)預(yù)防策略提出個(gè)人思考以供參考。

4.2.1 嚴(yán)格踐行中醫(yī)藥理論體系指導(dǎo)，強(qiáng)化中醫(yī)藥制劑辨病辨治研究

如前文述，中藥注射劑即使已成為中醫(yī)學(xué)及中藥學(xué)現(xiàn)代化發(fā)展的又一高峰，但始終不可回避也無法脫離其仍為中藥這一本質(zhì)問題，臨床工作者只有正確分清現(xiàn)實(shí)才可對(duì)其進(jìn)行正確定位和判斷。中醫(yī)學(xué)當(dāng)從人的整體觀出發(fā)，緊抓病因病機(jī)，力求辨證施治與區(qū)分從屬七情辨病下藥并存[38]。另外，臨床工作者應(yīng)盡可能與患者進(jìn)行溝通，減少就診患者對(duì)中藥注射劑的偏執(zhí)。伴隨中醫(yī)學(xué)在我國臨床治療工作中的重要性日趨提升，中醫(yī)藥事業(yè)在臨床用藥過程中所處地位亦日益穩(wěn)固，特別像中藥注射劑這類結(jié)合現(xiàn)代科技創(chuàng)新應(yīng)運(yùn)而生的“精華”性制劑更是獨(dú)樹一幟，隨時(shí)間的推移，諸多患者會(huì)逐漸萌生“信中不信西”“信藥不信醫(yī)”等固執(zhí)或偏見，在就診過程中便有意識(shí)或無意識(shí)引導(dǎo)臨床工作者進(jìn)行意向性中醫(yī)治療，若臨床醫(yī)師無扎實(shí)的理論基礎(chǔ)或堅(jiān)定的治療信念，便會(huì)遵從或半遵從患者意愿，不時(shí)會(huì)出現(xiàn)治療偏移、用藥過度或無效治療等問題，大大增加ADR發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。臨床醫(yī)師應(yīng)更加強(qiáng)化中醫(yī)理論學(xué)習(xí)，樹立堅(jiān)實(shí)的中醫(yī)自信，充分結(jié)合臨床救治經(jīng)驗(yàn)，將短淺的緊靠表象判讀患者病因病機(jī)而粗略下藥的眼光放深放遠(yuǎn)，特別是搶救危重癥患者時(shí)應(yīng)盡可能縮短時(shí)間達(dá)到精準(zhǔn)嚴(yán)密的診斷效果，綜合理論體系用藥達(dá)到最佳治療效果，并最大化減少ADR事件發(fā)生。

4.2.2 及時(shí)更新藥物說明書，嚴(yán)格把控藥品適應(yīng)證

說明書作為直接反映藥物藥性藥效、用法用量及ADR的綱領(lǐng)性材料，對(duì)于臨床工作者正確合理用藥具有不可磨滅的指導(dǎo)性作用。CF-DA自2003年至今，通過發(fā)布《藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)》對(duì)包括穿琥寧注射劑、血塞通注射劑等多種中藥注射劑，參考相關(guān)安全性評(píng)價(jià)結(jié)果，責(zé)令企業(yè)單位限時(shí)限期根據(jù)實(shí)際情況對(duì)藥物說明書進(jìn)行修訂，以保障公眾用藥安全[15]。內(nèi)容包括用法用量、適應(yīng)證、禁忌證、ADR、毒理研究及相互作用等多個(gè)大項(xiàng)[39]。醫(yī)師應(yīng)明確中藥注射劑與傳統(tǒng)中藥方劑所存在的較大差異，自我重視并規(guī)范問診流程，醫(yī)院應(yīng)強(qiáng)化中藥類處方權(quán)考核制度，設(shè)定嚴(yán)格的用藥標(biāo)準(zhǔn)，嚴(yán)禁盲用濫用，通過詢問病史和體格檢查最大化將患者按年齡、有無過敏史及病情嚴(yán)重程度等要素分類，綜合判別患者體質(zhì)特征[40,41]，依據(jù)藥物說明書相關(guān)條目依法嚴(yán)謹(jǐn)用藥，必要時(shí)可進(jìn)行藥敏試驗(yàn)，根據(jù)結(jié)果準(zhǔn)確分析過敏反應(yīng)類型(熱原反應(yīng)、過敏反應(yīng)或類過敏反應(yīng))并酌情用藥，大大降低由于人為因素所導(dǎo)致的ADR事件發(fā)生率。

4.2.3 關(guān)注藥品合格性問題，強(qiáng)化無菌觀念并規(guī)范操作

對(duì)于中藥注射劑質(zhì)量的不穩(wěn)定性所造成的ADR事件高發(fā)情況前文已有闡述，故其合格性問題應(yīng)從多方面加以重視：一、關(guān)注藥品生產(chǎn)日期及保質(zhì)期。目前各類各型醫(yī)院已有較完備的統(tǒng)一查對(duì)標(biāo)準(zhǔn)。二、注意特殊保存條件。部分中藥注射劑如喜炎平注射劑、丹參注射劑或血塞通注射劑等由于構(gòu)成成分復(fù)雜，常規(guī)保存易引起配伍化學(xué)反應(yīng)產(chǎn)生不必要的雜質(zhì)，應(yīng)避光保存。三、藥品性狀問題。由于中藥注射劑大多屬膠體性質(zhì)[42]，在藥品貯存、運(yùn)輸方式不當(dāng)?shù)韧饨缥锢硪蛩赜绊懙那闆r下，藥品可能發(fā)生澄明度改變，出現(xiàn)變色、肉眼可見雜質(zhì)或顆粒甚至沉淀。此時(shí)應(yīng)嚴(yán)格核對(duì)說明書的相關(guān)性狀說明，判斷是否屬正?，F(xiàn)象，不可輕易輸注，對(duì)肉眼不可見微?？蛇x擇一次性精密輸液器，其過濾終端孔徑≤5μm，能去除藥液中90%以上雜質(zhì)[43]。臨床工作者，特別是作為ADR事件發(fā)生第一聯(lián)系人的護(hù)士更應(yīng)堅(jiān)持無菌觀念，在各個(gè)環(huán)節(jié)均嚴(yán)格遵循《中成藥臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》[9]及《中藥注射劑臨床使用基本原則》[44]，遵守操作規(guī)范，避免外源性污染物誘發(fā)患者變態(tài)反應(yīng)或者加重原有ADR。注重溶媒選擇、注射劑量、注藥速度、時(shí)間間隔的把控，切忌盲目與西藥混用或混合產(chǎn)生不當(dāng)配伍，有報(bào)道顯示聯(lián)合用藥種類與ADR發(fā)生率呈正相關(guān)[45]，如必須多藥聯(lián)用應(yīng)在安全間隔時(shí)間后進(jìn)行，并及時(shí)沖管，可有效避免ADR發(fā)生[46]。避免重復(fù)用藥、過度用藥、序貫給藥，綜合降低中藥注射劑臨床ADR發(fā)生率。

4.2.4 加大中藥注射劑基礎(chǔ)開發(fā)和研究投入，實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)鏈生命周期統(tǒng)一化

當(dāng)前我國中藥注射劑已有批準(zhǔn)文號(hào)高達(dá)923個(gè)，允許批量生產(chǎn)制造的種類已高達(dá)134種[47]，但其發(fā)展擁有三大不平衡因素：(1)不同類型藥劑研發(fā)水平不平衡。中藥注射劑目前仍處在不斷創(chuàng)新的研發(fā)階段，對(duì)于如前文所述柴胡、清開靈注射劑等品種的研究雖已相當(dāng)深入，但隨著患者病情復(fù)雜程度上升其使用率遠(yuǎn)不如前，亟待新型制劑的應(yīng)用。而時(shí)間區(qū)間的狹窄極大限制了其臨床試用和上市速度，故除在國家經(jīng)濟(jì)、人才的投入之外，企業(yè)也應(yīng)加大投入引進(jìn)先進(jìn)技術(shù)充分發(fā)掘新藥途徑，綜合現(xiàn)代化手段進(jìn)一步降低ADR發(fā)生率；(2)不同藥廠制備工藝水平不統(tǒng)一。由于地域環(huán)境的不同，在長期生產(chǎn)實(shí)踐中各藥廠的制備工藝已渾然天成，大相徑庭的制備工藝在一定時(shí)期基本無法實(shí)現(xiàn)統(tǒng)一，這屬于中藥注射劑ADR發(fā)生的不可抗力因素。需在一個(gè)較長的時(shí)間段內(nèi)加大投入力度，促進(jìn)各企業(yè)強(qiáng)化引進(jìn)和更新前沿科技工藝，盡可能達(dá)到水平統(tǒng)一，縮小產(chǎn)品質(zhì)量差距，優(yōu)化藥物ADR問題；(3)不同成品質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)不完善。在各項(xiàng)條件成熟后，應(yīng)在堅(jiān)持執(zhí)行GMP標(biāo)準(zhǔn)同時(shí)將質(zhì)控貫穿生產(chǎn)各個(gè)環(huán)節(jié)，達(dá)到全產(chǎn)業(yè)鏈高質(zhì)量監(jiān)測運(yùn)行，以優(yōu)勢制備工藝技術(shù)要求因地制宜制定相應(yīng)的嚴(yán)苛質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，如指紋圖譜技術(shù)、超臨界流體萃取技術(shù)等，進(jìn)一步提升中藥注射劑總體質(zhì)量水平。

4.2.5 高危中藥注射劑目錄的建立

高危藥品的概念最早經(jīng)由美國安全用藥研究所(Institute For Safe Medication Practices，ISMP)于上世紀(jì)90年代提出，后為順應(yīng)醫(yī)療衛(wèi)生行業(yè)需要進(jìn)行了多次的修訂和擴(kuò)充[48,49]。而高危中藥注射劑概念的提出及高危中藥注射劑目錄的建立，不僅強(qiáng)化了各大醫(yī)院藥事管理科等相關(guān)職能部門職責(zé)，還彌補(bǔ)了院方對(duì)不同種類高危中藥注射劑ADR信息檢索統(tǒng)計(jì)和數(shù)據(jù)分析的短板，可為臨床合理用藥提供更加直觀準(zhǔn)確的數(shù)字化信息，并巧妙的將高危中藥注射劑信息化管理與藥物研究相關(guān)聯(lián)[50]。但是，目錄應(yīng)隨中藥注射劑種類變化、國家藥品質(zhì)量安全大數(shù)據(jù)信息更新、相關(guān)行業(yè)政策規(guī)范等要素進(jìn)行實(shí)時(shí)更新，篩選需實(shí)時(shí)、準(zhǔn)確，及時(shí)將高危中藥注射劑納入統(tǒng)一管理范疇，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)ADR發(fā)生率可視化、透明化降低。

5 總結(jié)與展望

綜上所述，中醫(yī)藥是我國醫(yī)藥衛(wèi)生事業(yè)發(fā)展的國粹，其隨信息化、現(xiàn)代化發(fā)展應(yīng)運(yùn)而生的新劑型——中藥注射劑作為時(shí)代標(biāo)桿和精華理應(yīng)被傳承和弘揚(yáng)光大，雖然前期基礎(chǔ)研究較為薄弱，但臨床工作者應(yīng)本著嚴(yán)謹(jǐn)求實(shí)的科研態(tài)度和實(shí)事求是的職業(yè)精神面對(duì)各類ADR事件的出現(xiàn)，避免誤讀實(shí)際，更不能全盤否定傳承千年的中醫(yī)藥文化。即使當(dāng)前對(duì)于中藥注射劑的研究和開發(fā)仍存在諸多不成熟、不確定因素，我們?nèi)耘f需對(duì)其安全性問題做出理性判析，通過嚴(yán)格把關(guān)革新制備工藝、完善藥物流通、強(qiáng)化監(jiān)測管理、深入研究開發(fā)、遵循基本理論、堅(jiān)持無菌操作、規(guī)范用藥流程及嚴(yán)把藥物適應(yīng)證等環(huán)節(jié)，在充分保障患者生命健康和醫(yī)療權(quán)益、最大程度降低臨床ADR事件發(fā)生率的基礎(chǔ)上進(jìn)一步建立起系統(tǒng)的中藥注射劑應(yīng)用理論體系，不斷創(chuàng)新求索，彌補(bǔ)短板缺憾，推動(dòng)促進(jìn)我國中醫(yī)藥衛(wèi)生事業(yè)在世界醫(yī)學(xué)之林蓬勃發(fā)展。