張征宇，劉抒玉，張 慧，張 健

（丹東市中醫(yī)院 腫瘤科，遼寧 丹東118000）

癌 因 性 疲 乏（cancer related fatigue，CRF）是癌癥常見癥狀之一，調(diào)查顯示，化療過程中80.0%～99.0%患者會(huì)出現(xiàn)疲乏無力感，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量[1]。臨床尚未完全明確胃腸道癌癥CRF發(fā)生機(jī)制，相關(guān)研究表明[2]，可能與下丘腦-垂體-腎上腺素皮質(zhì)軸異常、化療骨髓抑制、免疫失衡等有關(guān)。Th1/Th2細(xì)胞因子失衡是評(píng)估機(jī)體免疫狀態(tài)的重要指標(biāo)[3]。目前臨床多以營(yíng)養(yǎng)支持、運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練、心理指導(dǎo)等西醫(yī)對(duì)癥處理為主，但部分晚期患者整體療效不甚理想。近年來，中醫(yī)遵循辨證施治原則，從整體出發(fā)，在CRF治療中取得一定成效[4]。健脾補(bǔ)腎養(yǎng)血湯為醫(yī)院自擬方，具有健脾益腎、益氣補(bǔ)血的功效，但其對(duì)胃腸道癌癥CRF患者Th1/Th2細(xì)胞因子的影響臨床鮮有報(bào)道。為進(jìn)一步驗(yàn)證，本研究從Th1/Th2細(xì)胞因子方面探討健脾補(bǔ)腎養(yǎng)血湯對(duì)胃腸道癌癥CRF患者的應(yīng)用價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年4月至2020年5月丹東市中醫(yī)院胃腸道癌癥CRF患者92例，男59例，女33例，年齡38～50歲，平均（43.11 ± 2.96）歲；體質(zhì)量指數(shù)17.5～20 kg/m2，平均（18.93 ± 0.57） kg/m2；卡氏（KPS）評(píng)分60～71分，平均（65.91 ± 2.04）分；臨床分期：Ⅲ期67例，Ⅳ期25例；病理類型：鱗癌48例，腺癌35例，混合癌9例。隨機(jī)抽簽法分為兩組，各46例。以隨機(jī)抽簽法分為研究組（n＝46）、對(duì)照組（n＝46）。兩組性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)、KPS評(píng)分、臨床分期、病理類型比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有研究對(duì)象均簽署知情同意書。

表1 2組一般資料比較±s，n = 46）Tab. 1 Comparison of general information between the 2 groups±s，n = 46）

表1 2組一般資料比較±s，n = 46）Tab. 1 Comparison of general information between the 2 groups±s，n = 46）

一般資料 研究組 對(duì)照組 t/χ2 P性別（男/女） 28/18 31/15 0.425 0.514年齡/歲 42.97 ± 5.73 43.25 ± 6.04 0.228 0.820體質(zhì)量指數(shù)/（kg/m2） 18.83 ± 2.27 19.02 ± 2.11 0.416 0.679 KPS評(píng)分/分 65.72 ± 3.04 66.09 ± 2.85 0.602 0.549臨床分期 0.494 0.482Ⅲ期 32（69.57） 35（76.09）Ⅳ期 14（30.43） 11（23.91）病理類型 0.223 0.895鱗癌 23（50.00） 25（54.35）腺癌 18（39.13） 17（36.96）混合癌 5（10.87） 4（8.70）

1.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)

參照《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》[5]標(biāo)準(zhǔn)，屬脾腎虧虛、氣血不足證，符合以下主癥、2項(xiàng)以上次癥，兼具舌苔脈象即可辨證，主癥：疲勞、乏力、納呆、失眠；次癥：面色暗沉、體重減輕、便溏、頭暈、腰膝酸軟、耳鳴、舌淡紅、苔薄白或黃、脈沉細(xì)。

1.3 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)

CRF癥狀反復(fù)出現(xiàn)，持續(xù)時(shí)間大于2周，并伴有以下5個(gè)或5個(gè)以上癥狀者即可確診：全身無力或肢體沉重；無法集中注意力；失眠或嗜睡；活動(dòng)困難；存在悲傷、易激惹等情緒反應(yīng)；難以完成原先能勝任的日?；顒?dòng)；短期記憶減退；疲乏癥狀持續(xù)數(shù)小時(shí)難以緩解。

1.4 病例選擇標(biāo)準(zhǔn)

1.4.1 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）均符合上述中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）接受化療方案治療；（3）預(yù)計(jì)生存期在3個(gè)月及以上。

1.4.2 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）近4周內(nèi)有鎮(zhèn)靜藥物、膽堿能受體或肌松劑等可能引發(fā)乏力的藥物服用史者；（2）合并消化道梗阻、皮膚組織潰破或感染者；（3）肝腎等重要臟器器質(zhì)性病變者（；4） 精神行為異常者。

1.5 方法

1.5.1 治療方法 兩組均接受新輔助化療方案治療，即FOLFOX6方案，d1，靜脈滴注奧沙利鉑[齊魯制藥(海南)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20203218]85 mg/m2+葡萄糖（5%）500 mL，同時(shí)靜脈滴注亞葉酸鈣（江蘇奧賽康藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20060198）200 mg/m2，均于120 min內(nèi)靜脈滴注完畢，結(jié)束后立即予以5-氟尿嘧啶（遠(yuǎn)大醫(yī)藥黃石飛云制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20051138）200 mg/m2，后采用化療泵持續(xù)泵控5-氟尿嘧啶2 400 mg/m22 d。對(duì)照組予以常規(guī)支持治療，包括糾正胃腸功能紊亂、增強(qiáng)機(jī)體抵抗力、早期腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)支持、抗感染等。研究組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用健脾補(bǔ)腎養(yǎng)血湯，藥方組成：菟絲子10 g，雞血藤20 g，白芍10 g，百合15 g，黃芪25 g，白術(shù)10 g，靈芝15 g，郁金15 g，當(dāng)歸12 g，枸杞10 g，茯苓15 g，生曬參10 g，甘草6 g。水煎取汁400 mL，早晚各溫水服用1次，200 mL/次，1劑/d。7 d為1個(gè)周期，兩組均連續(xù)治療1個(gè)月。

1.5.2 檢測(cè)方法 空腹取9 mL肘靜脈血，1 000 × g離心15 min（離心半徑8 cm），分離取血清，置于-20℃冰箱保存待檢：（1）采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)測(cè)定IL-2、IFN-γ、IL-5、IL-4，嚴(yán)格參照美國(guó)貝克曼原裝試劑盒說明書操作；（2）采用化學(xué)發(fā)光法試劑盒檢測(cè)ACTH、Cor水平，嚴(yán)格參照美國(guó)貝克曼原裝試劑盒說明書操作；（3）采用日立7600生化儀測(cè)定TP、Alb、Hb水平，嚴(yán)格參照日立公司提供的儀器及其配套試劑盒說明書操作。

1.6 觀察指標(biāo)

（1）比較兩組中醫(yī)證候療效。判斷標(biāo)準(zhǔn)：中醫(yī)證候基本消失，證候積分下降95%及以上為痊愈；中醫(yī)證候顯著減輕，70%≤證候積分下降＜90%為顯效；中醫(yī)證候有所控制，30%≤證候積分下降＜70%為有效；未達(dá)到痊愈、顯效、有效標(biāo)準(zhǔn)為無效?？傆行?痊愈率+顯效率+有效率。（2）比較兩組治療前后癌因性疲乏量表（piper fatiguescale，PFS）積分[6]、中醫(yī)證候積分，其中PFS積分包括5個(gè)開放性問題及22個(gè)條目，每個(gè)條目按照疲乏嚴(yán)重程度分為0～10分，疲乏綜合積分即為每個(gè)條目分值總和的平均值，得分與疲乏程度呈正相關(guān)；中醫(yī)證候積分依據(jù)癥狀嚴(yán)重程度分為無、輕度、中度、重度，主癥計(jì)0、2、4、6分，次癥計(jì)0、1、2、3分，舌脈根據(jù)有無計(jì)0、1分。（3）比較兩組治療前后血清Th1/Th2細(xì)胞因子，包括血清IL-2、IFN-γ、IL-5、IL-4水平。（4）比較兩組治療前后血清應(yīng)激激素，包括血清ACTH、Cor水平。（5）比較兩組治療前后營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)指標(biāo)水平，包括TP、Alb、Hb水平。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

用SPSS 22.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差±s）表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用例與百分?jǐn)?shù)[n（%）]表示，采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果與分析

2.1 中醫(yī)證候療效

研究組總有效率78.26%高于對(duì)照組41.30%（P＜0.05），見表2。

表2 2組中醫(yī)證候療效比較[n（%）]Tab. 2 Comparison of the curative effect of TCM syndromes between the 2 groups [n(%)]

2.2 癌因性疲乏積分、中醫(yī)證候積分

2組治療前癌因性疲乏積分、中醫(yī)證候積分相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；2組治療1個(gè)月后癌因性疲乏積分、中醫(yī)證候積分較治療前降低，且研究組低于對(duì)照組（P＜0.05）；研究組治療前、治療1個(gè)月后癌因性疲乏積分、中醫(yī)證候積分差值大于對(duì)照組（P＜0.05），見表3。

表3 2組癌因性疲乏積分、中醫(yī)證候積分比較±s，分，n = 46）Tab. 3 Comparison of cancer-related fatigue scores and TCM syndrome scores between the 2 groups±s，scores，n = 46）

表3 2組癌因性疲乏積分、中醫(yī)證候積分比較±s，分，n = 46）Tab. 3 Comparison of cancer-related fatigue scores and TCM syndrome scores between the 2 groups±s，scores，n = 46）

項(xiàng)目 組別 治療前 治療1個(gè)月后d ± sd t配對(duì) P癌因性疲 研究組 7.14 ± 1.58 3.17 ± 0.65 -3.97 ± 0.72 15.7600.000乏積分 對(duì)照組 7.52 ± 1.76 4.35 ± 0.84 -3.17 ± 0.64 11.0250.000 t 1.090 7.535 5.632 P 0.279 0.000 0.000中醫(yī)證候 研究組 23.92 ± 2.86 6.53 ± 1.42 -17.39 ± 2.0636.9370.000積分 對(duì)照組 24.31 ± 3.05 9.27 ± 1.69 -15.04 ± 1.8529.2540.000 t 0.633 8.419 6.092 P 0.529 0.000 0.000

2.3 血清Th1/Th2細(xì)胞因子

2組治療前血清IL-2、IFN-γ、IL-5、IL-4水平相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；兩組治療1個(gè)月后血清IL-2、IFN-γ水平較治療前增高，且研究組高于對(duì)照組，IL-5、IL-4水平較治療前降低，且研究組低于對(duì)照組（P＜0.05）；研究組治療前、治療1個(gè)月后血清IL-2、IFN-γ、IL-5、IL-4水平差值大于對(duì)照組（P＜0.05），見表4。

表4 2組血清Th1/Th2細(xì)胞因子比較±s，n = 46）Tab. 4 Comparison of serum Th1/Th2 cytokines between the 2 groups±s，n = 46）

表4 2組血清Th1/Th2細(xì)胞因子比較±s，n = 46）Tab. 4 Comparison of serum Th1/Th2 cytokines between the 2 groups±s，n = 46）

項(xiàng)目 組別 治療前 治療1個(gè)月后d ± sd t配對(duì) P IL-2/研究組 25.04 ± 5.37 72.68 ± 10.87 47.64 ± 8.26 26.650 0.000（ng/L） 對(duì)照組 24.38 ± 5.12 54.27 ± 8.26 29.89 ± 7.04 20.860 0.000 t 0.603 9.146 11.092 P 0.548 0.000 0.000 IFN-γ/研究組 31.56 ± 9.48 59.83 ± 16.02 28.27 ± 13.09 10.347 0.000（ng/L） 對(duì)照組 30.29 ± 10.7146.28 ± 13.47 15.99 ± 11.28 6.302 0.000 t 0.602 4.391 4.820 P 0.549 0.000 0.000 IL-5/研究組 56.12 ± 12.17 42.10 ± 8.21 -14.02 ± 4.14 6.477 0.000（ng/L） 對(duì)照組 57.08 ± 11.43 50.78 ± 10.15 -6.30 ± 2.47 2.795 0.006 t 0.390 4.510 10.861 P 0.698 0.000 0.000 IL-4/研究組 45.31 ± 7.69 30.09 ± 6.14 -15.22 ± 5.06 10.490 0.000（ng/L） 對(duì)照組 46.02 ± 8.48 36.27 ± 7.03 -9.75 ± 3.28 6.0030.000 t 0.421 4.491 6.152 P 0.675 0.000 0.000

2.4 血清應(yīng)激激素

2組治療前血清ACTH、Cor水平相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；2組治療1個(gè)月后血清ACTH水平較治療前降低，且研究組低于對(duì)照組，Cor水平較治療前增高，且研究組高于對(duì)照組（P＜0.05）；研究組治療前、治療1個(gè)月后血清ACTH、Cor水平差值大于對(duì)照組（P＜0.05），見表5。

表5 2組血清應(yīng)激激素比較±s，n = 46）Tab. 5 Comparison of serum stress hormones between the 2 groups±s，n = 46）

表5 2組血清應(yīng)激激素比較±s，n = 46）Tab. 5 Comparison of serum stress hormones between the 2 groups±s，n = 46）

項(xiàng)目 組別 治療前 治療1個(gè)月后d ± sd t配對(duì) P ACTH/研究組 100.94 ±29.58 56.17 ±19.65 -44.77 ±12.96 8.551 0.000（ng/L） 對(duì)照組 102.26 ±31.70 68.35 ±22.84 -33.91 ±10.24 6.402 0.000 t 0.207 2.742 4.459 P 0.837 0.007 0.000 Cor/研究組 103.92 ±12.86162.03 ±19.42 58.11 ±14.57 16.9210.000（nmol/L） 對(duì)照組 105.31 ±13.57143.75 ±16.69 38.44 ±10.69 12.1200.000 t 0.504 4.842 7.383 P 0.615 0.000 0.000

2.5 營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)指標(biāo)水平

2組治療前TP、Alb、Hb水平相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；2組治療1個(gè)月后TP、Alb、Hb水平較治療前增高，且研究組高于對(duì)照組（P＜0.05）；研究組治療前與治療1個(gè)月后TP、Alb、Hb水平差值大于對(duì)照組（P＜0.05），見表6。

表6 2組營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)指標(biāo)水平比較±s，n = 46）Tab. 6 Comparison of nutritional status index levels between the 2 groups（ x ± s，n = 46）

表6 2組營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)指標(biāo)水平比較±s，n = 46）Tab. 6 Comparison of nutritional status index levels between the 2 groups（ x ± s，n = 46）

項(xiàng)目 組別 治療前 治療1個(gè)月后d ± sd t配對(duì) P TP/研究組 59.38±5.63 64.25±6.82 4.87±1.26 3.735 0.000（ng/L） 對(duì)照組 58.72±5.09 61.06±6.03 2.34±0.85 2.011 0.047 t 0.590 2.377 11.290 P 0.557 0.020 0.000 Alb/研究組 34.06±2.97 36.75±3.36 2.69±0.82 4.0680.000（ng/L） 對(duì)照組 33.41±2.72 35.09±3.14 1.68±0.57 2.743 0.007 t 1.095 2.448 6.859 P 0.277 0.016 0.000 Hb/研究組 120.72±10.49 129.26±11.84 8.54±2.39 3.6620.000（ng/L） 對(duì)照組 119.35±9.86 124.19±8.46 4.84±1.27 2.527 0.013 t 0.645 2.363 9.272 P 0.520 0.020 0.000

3 討論

西醫(yī)認(rèn)為，癌癥患者體內(nèi)免疫系統(tǒng)防御機(jī)制激活是CRF發(fā)生的重要環(huán)節(jié)[7]。中醫(yī)認(rèn)為，胃腸道癌癥CR病理機(jī)制在于正氣虧虛、癌毒內(nèi)生，日久瘀阻互結(jié)，致使脾運(yùn)不健、封藏失司，則水谷不化、氣血乏源、肌肉四肢失于榮養(yǎng)，乃有貧血、疲乏之表現(xiàn)，治療宜健脾補(bǔ)腎、益氣補(bǔ)血。本研究結(jié)果顯示，健脾補(bǔ)腎養(yǎng)血湯對(duì)緩解CRF癥狀、中醫(yī)證候具有一定積極效應(yīng)，且中醫(yī)證候總有效率可達(dá)78.26%，與陶子豪[8]研究相似，可能與健脾補(bǔ)腎養(yǎng)血湯富含靈芝、生曬參、白術(shù)、黃芪、枸杞子、當(dāng)歸、雞血藤、郁金、茯苓、百合、白芍等中藥成分，具有標(biāo)本兼治作用，共奏健脾滋腎、益氣補(bǔ)血之功，有助于減少放、化療所致的毒副作用，抑制抗腫瘤細(xì)胞增殖有關(guān)。

同時(shí)，本研究創(chuàng)新性分析健脾補(bǔ)腎養(yǎng)血湯對(duì)Th1/Th2細(xì)胞因子的影響，發(fā)現(xiàn)在常規(guī)支持治療基礎(chǔ)上聯(lián)合健脾補(bǔ)腎養(yǎng)血湯能有效糾正胃腸道癌癥CRF患者Th1/Th2細(xì)胞因子失衡。Th1/Th2是重要免疫相關(guān)細(xì)胞因子，其比值失衡在免疫抑制、癌癥相關(guān)疲勞發(fā)生、發(fā)展與轉(zhuǎn)移中起著重要作用[9]。上述結(jié)果發(fā)生機(jī)制考慮可能在于健脾補(bǔ)腎養(yǎng)血湯中富含黃芪多糖等化學(xué)成分，有助于增加T淋巴細(xì)胞內(nèi)游離基，促進(jìn)淋巴細(xì)胞增殖與活化，增強(qiáng)中性粒細(xì)胞及巨噬細(xì)胞活性，強(qiáng)化自然殺傷細(xì)胞能力，有效維持患者機(jī)體免疫應(yīng)答平衡，進(jìn)而達(dá)到調(diào)節(jié)免疫的目的。

另外，本研究還發(fā)現(xiàn)，研究組治療1個(gè)月后血清ACTH水平低于對(duì)照組，Cor水平高于對(duì)照組。下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸是改善糖皮質(zhì)激素分泌的重要分泌靶腺軸，在下丘腦激素作用下，垂體可促進(jìn)ACTH分泌，誘導(dǎo)腎上腺皮質(zhì)釋放Cor，而Cor分泌量顯著下降，可負(fù)反饋刺激垂體分泌ACTH，從而參與癌癥患者CRF發(fā)生、發(fā)展[10]。因此，上述結(jié)果可證實(shí)，在常規(guī)支持治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合健脾補(bǔ)腎養(yǎng)血湯通過發(fā)揮枸杞子、黃芪等藥效作用，可有效增強(qiáng)腎上腺皮質(zhì)功能，進(jìn)而提高胃腸道癌癥CRF患者抗應(yīng)激能力。此外，有學(xué)者指出，營(yíng)養(yǎng)不良是公認(rèn)的CRF發(fā)生的相關(guān)因素之一。本研究提示，在常規(guī)支持治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合健脾補(bǔ)腎養(yǎng)血湯有助于改善營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)，這可能與腫瘤細(xì)胞增殖速度減緩、能量消耗減少有關(guān)[11]。

4 結(jié)論

綜上所述，健脾補(bǔ)腎養(yǎng)血湯對(duì)緩解胃腸道癌癥CRF患者營(yíng)養(yǎng)不良狀態(tài)、減輕CRF癥狀具有一定價(jià)值。但本研究樣本量較少，且屬于單中心研究，未探討健脾補(bǔ)腎養(yǎng)血湯對(duì)胃腸道癌癥CRF患者炎癥反應(yīng)的影響，今后有待擴(kuò)大樣本量、延長(zhǎng)隨訪時(shí)間，進(jìn)一步獲取更加可靠的結(jié)果。