楊良，張立國，陶銀煜，陳小宇，吳智遠(yuǎn)

腦卒中已被確定是中國死亡和殘疾的主要原因[1]，每年全世界約有8 010萬人患腦卒中[2]。按照病理學(xué)改變腦卒中又分為出血性卒中和缺血性卒中，其中缺血性卒中占84.4%[2]。頸動(dòng)脈粥樣硬化性狹窄導(dǎo)致腦灌注不足，是引起缺血性腦卒中的重要原因之一。頸動(dòng)脈內(nèi)膜剝脫(carotid endarterectomy，CEA)術(shù)于1954年首先被Eastcott等[3]報(bào)道，目前在國外開展極為普遍，已成為治療頸動(dòng)脈狹窄的經(jīng)典術(shù)式。經(jīng)過北美癥狀性頸動(dòng)脈內(nèi)膜剝脫試驗(yàn)(North American Symptomatic Carotid Endarterectomy Trial，NASCET)、歐洲頸動(dòng)脈手術(shù)試驗(yàn)(European Carotid Surgery Trial，ECST)、無癥狀頸動(dòng)脈粥樣硬化研究(asymptomatic carotid atherosclerosis study，ACAS)等大型臨床隨機(jī)對(duì)照研究，已充分證明了CEA術(shù)的有效性和安全性。這些研究的結(jié)果均表明，要使患者術(shù)后患側(cè)腦卒中率維持在較低水平，有癥狀頸動(dòng)脈狹窄患者圍術(shù)期腦卒中、心?；蛩劳龅陌l(fā)生率須低于6%，無癥狀患者則應(yīng)低于3%。有關(guān)CEA的研究發(fā)現(xiàn)，年齡≥65歲、吸煙史、癥狀性頸動(dòng)脈狹窄、對(duì)側(cè)頸動(dòng)脈狹窄、合并腎功能衰竭、高同型半胱氨酸血癥(hyperhomocysteinemia，HHcy)等是術(shù)后發(fā)生不良事件的危險(xiǎn)因素[4-6]。高敏C反應(yīng)蛋白(high sensitivity C-reactive protein, Hs-CRP)是一種炎性標(biāo)記物；以往的研究表明Hs-CRP與缺血性腦卒中風(fēng)險(xiǎn)及CEA術(shù)后早期的頸動(dòng)脈再狹窄均有關(guān)[7-8]。為此，本研究對(duì)常州市第二人民醫(yī)院2015年1月—2020年9月行CEA術(shù)治療的184例頸動(dòng)脈狹窄患者的臨床資料進(jìn)行回顧分析，旨在探討術(shù)前血清Hs-CRP水平對(duì)頸動(dòng)脈狹窄CEA治療早期預(yù)后的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本組患者中男117例，女67例；年齡49～74歲，平均年齡65.8歲；均經(jīng)影像學(xué)(CTA、DSA或頸部血管超聲)檢查證實(shí)為中重度(>50%)頸動(dòng)脈狹窄。根據(jù)患者術(shù)后早期(<30 d)是否發(fā)生不良事件，將其分為預(yù)后不良組與預(yù)后良好組。排除術(shù)前血清Hs-CRP水平等資料不完整以及合并急性炎癥的患者。

1.2 方法

1.2.1 術(shù)前準(zhǔn)備 勸導(dǎo)患者戒煙，處理基礎(chǔ)疾病，了解心肺功能狀況，保持足夠的血容量；給予他汀類藥物和(或)抗血小板藥物(阿司匹林100 mg/d或氯吡格雷75 mg/d)治療。

1.2.2 手術(shù)方法 所有患者均使用氣管內(nèi)插管全身麻醉，并于術(shù)前行橈動(dòng)脈穿刺置管進(jìn)行連續(xù)有創(chuàng)血壓監(jiān)測(cè)。采用標(biāo)準(zhǔn)式CEA術(shù)方法。沿胸鎖乳突肌前緣作皮膚直切口，上端達(dá)下頜角后1 cm且稍向乳突方向延伸，下端達(dá)甲狀軟骨下緣；仔細(xì)解剖，確定頸總動(dòng)脈分叉，在頸動(dòng)脈竇區(qū)注射1%利多卡因1 mL，防止觸動(dòng)頸動(dòng)脈竇引起反射性心動(dòng)過緩和低血壓。解剖分離暴露頸總動(dòng)脈、頸內(nèi)動(dòng)脈、頸外動(dòng)脈，分離動(dòng)脈完畢后，靜脈內(nèi)給予5 000 U肝素，并保持血壓在稍高水平；而后用動(dòng)脈瘤夾和控制帶分別阻斷頸外動(dòng)脈和頸總動(dòng)脈?？v向切開頸總、頸內(nèi)動(dòng)脈，用神經(jīng)剝離子或顯微剪仔細(xì)剝脫內(nèi)膜斑塊，肝素鹽水反復(fù)沖洗血管腔，動(dòng)脈壁切口用6-0線做連續(xù)縫合，若頸內(nèi)動(dòng)脈直徑<5 mm，則使用聚四氟乙烯人工補(bǔ)片縫合血管。開放阻斷，維持血壓在正常水平。術(shù)后常規(guī)放置4 mm硅膠引流管，1～2 d后視引流情況予以拔除。見圖1。

A：動(dòng)脈瘤夾和控制帶阻斷頸外動(dòng)脈、頸總動(dòng)脈； B：切開血管，剝脫內(nèi)膜斑塊； C：剝脫斑塊后圖1 CEA術(shù)中操作過程

1.3 分析指標(biāo) 收集記錄患者的性別、年齡、基礎(chǔ)疾病(高血壓、糖尿病、冠心病)以及危險(xiǎn)因素(術(shù)前Hs-CRP、HHcy、高脂血癥、吸煙史、腦梗死史、心肌梗死史、對(duì)側(cè)頸動(dòng)脈狹窄、使用補(bǔ)片)等與不良事件相關(guān)的指標(biāo)。HHcy：血HHcy水平高于正常；高Hs-CRP:血清Hs-CRP水平> 5 mg/L。

1.4 預(yù)后評(píng)估 通過門診隨訪或電話詢問的方式了解患者的不良事件或結(jié)局。早期預(yù)后不良：術(shù)后早期(<30 d)出現(xiàn)不良事件，包括腦卒中、心血管事件及死亡等。心血管事件的定義：出現(xiàn)心肌梗死、心絞痛、心律失常等心血管疾病方面的事件。

2 結(jié) 果

2.1 手術(shù)效果及早期預(yù)后 本組184例患者中，76例患者(41.3%)的手術(shù)由神經(jīng)外科醫(yī)師完成，108例患者(58.7%)由血管外科醫(yī)師完成，33例患者進(jìn)行了2次CEA(兩次手術(shù)時(shí)間間隔>3個(gè)月)；手術(shù)成功率為100%。術(shù)后早期(<30 d)隨訪率為100%，共12例患者發(fā)生早期不良事件，發(fā)生率為6.5%；其中發(fā)生腦卒中事件8例(出血性卒中3例、短暫性腦缺血發(fā)作5例)，均發(fā)生在手術(shù)側(cè)；發(fā)生心血管事件4例(不穩(wěn)定性心絞痛3例、心肌梗死1例)。術(shù)前高Hs-CRP的患者共36例(19.6%)，其中6例患者為早期預(yù)后不良(短暫性腦缺血發(fā)作4例、不穩(wěn)定性心絞痛2例)。

2.2 相關(guān)指標(biāo)與早期預(yù)后的關(guān)系 見表1。將Hs-CRP、年齡、性別、手術(shù)科室、手術(shù)部位、吸煙史、癥狀性頸動(dòng)脈狹窄、高血壓、糖尿病、高脂血癥、HHcy、心肌梗死史、腦梗死病史、使用補(bǔ)片、對(duì)側(cè)頸動(dòng)脈狹窄等相關(guān)指標(biāo)與早期預(yù)后，分別進(jìn)行單因素分析。結(jié)果顯示，術(shù)前高Hs-CRP及對(duì)側(cè)頸動(dòng)脈狹窄患者術(shù)后早期預(yù)后不良的比率，分別明顯高于Hs-CRP正常水平及對(duì)側(cè)頸動(dòng)脈不狹窄的患者(均P<0.05)；而其余指標(biāo)與術(shù)后早期預(yù)后均無明顯關(guān)系(均P>0.05)。

2.3 術(shù)后早期不良事件的危險(xiǎn)因素 將高Hs-CRP和對(duì)側(cè)頸動(dòng)脈狹窄兩個(gè)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)，以及按照發(fā)病特點(diǎn)和相關(guān)研究結(jié)果將男性、年齡≥65歲[4]、HHcy[6]作為校正因素，進(jìn)行多因素Logistic回歸分析。結(jié)果顯示，術(shù)前高Hs-CRP是頸動(dòng)脈狹窄CEA術(shù)后發(fā)生早期不良事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(OR值4.733，95%CI1.428～15.686；P<0.05)。見表2。

表1 相關(guān)指標(biāo)與頸動(dòng)脈狹窄CEA術(shù)后早期預(yù)后的關(guān)系(例，%)

表2 影響頸動(dòng)脈狹窄CEA術(shù)后早期不良事件的多因素Logistic回歸分析

3 討 論

頸動(dòng)脈狹窄是全身動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)展的結(jié)果，在20歲時(shí)頸動(dòng)脈中就開始形成動(dòng)脈粥樣硬化斑塊，通常始于頸總動(dòng)脈的后壁，隨著年齡的增長斑塊也隨之增大，而后侵犯頸內(nèi)動(dòng)脈的血管壁。早期的頸動(dòng)脈狹窄一般采用抗血小板或者降脂治療，同時(shí)控制基礎(chǔ)疾病。當(dāng)病變進(jìn)一步發(fā)展，頸動(dòng)脈狹窄程度較嚴(yán)重時(shí)需要進(jìn)行手術(shù)干預(yù)。因?yàn)榧词故菬o癥狀的頸動(dòng)脈狹窄(70%～80%)患者，在第1、2、3年內(nèi)每年腦卒中的發(fā)病率也分別有3.2%、3.2%、4.8%[9]。目前公認(rèn)的手術(shù)干預(yù)指征是：無癥狀性頸動(dòng)脈狹窄程度>70%，癥狀性頸動(dòng)脈狹窄程度>50%；手術(shù)方式主要有CEA和頸動(dòng)脈支架置入術(shù)。無癥狀頸動(dòng)脈粥樣硬化研究ACAS結(jié)果顯示，所有腦卒中或圍手術(shù)期腦卒中或死亡的凈5年風(fēng)險(xiǎn)，CEA組患者為6.4%，藥物治療組患者為11.8%[10]。其他幾項(xiàng)多中心的大型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)也證明了CEA的安全性和有效性。目前隨著中國衛(wèi)生部門逐漸加強(qiáng)腦卒中的篩查和預(yù)防，CEA已經(jīng)在越來越多的地區(qū)和醫(yī)療中心開展，總治療例數(shù)也有明顯增加的趨勢(shì)；不少國內(nèi)研究也證明了CEA的有效性，但主要以單中心、回顧性研究為主[11-12]。

CRP是一種主要由肝細(xì)胞產(chǎn)生的急性期蛋白，其血清水平可通過標(biāo)準(zhǔn)及Hs-CRP檢測(cè)來確定。Hs-CRP可以準(zhǔn)確反映低度炎癥狀態(tài)，可以預(yù)測(cè)心腦血管疾病風(fēng)險(xiǎn)；因?yàn)槠溲逅椒从沉藙?dòng)脈粥樣硬化和病變進(jìn)展的程度。相關(guān)的薈萃分析表明，隨著血清CRP水平的升高，心腦血管疾病風(fēng)險(xiǎn)明顯增加[7,13]。研究表明Hs-CRP可以用來幫助識(shí)別易損的頸動(dòng)脈粥樣斑塊[14]，并且與頸總動(dòng)脈內(nèi)膜-中層厚度之間存在聯(lián)系[15]，也與CEA術(shù)后早期的頸動(dòng)脈再狹窄有關(guān)[8]。

本研究顯示，CEA術(shù)前血清Hs-CRP水平增高患者術(shù)后30 d內(nèi)發(fā)生不良事件的風(fēng)險(xiǎn)高，是影響患者早期預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(OR=4.733，95%CI=1.428～15.686，P=0.011)；另外，對(duì)側(cè)頸動(dòng)脈狹窄是影響早期預(yù)后的危險(xiǎn)因素，但不是獨(dú)立危險(xiǎn)因素(OR=4.663，95%CI=0.992～21.911，P=0.051)。陳作觀等的對(duì)側(cè)頸動(dòng)脈狹窄等因素對(duì)術(shù)后早期預(yù)后、中晚期預(yù)后的影響研究顯示，對(duì)側(cè)頸動(dòng)脈狹窄并非術(shù)后早期不良事件發(fā)生的危險(xiǎn)因素[4]。而本研究發(fā)現(xiàn)對(duì)側(cè)頸動(dòng)脈狹窄是術(shù)后早期不良事件發(fā)生的危險(xiǎn)因素，而不是獨(dú)立危險(xiǎn)因素。與其結(jié)果不同的可能原因?yàn)楸狙芯恐性缙陬A(yù)后不良患者發(fā)生的不良事件構(gòu)成比與之不同，腦卒中事件多于心血管事件；因?yàn)閷?duì)側(cè)頸動(dòng)脈狹窄使腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)增加[9]。

隨訪發(fā)現(xiàn)，Hs-CRP水平高且早期預(yù)后不良的患者術(shù)后發(fā)生的早期不良事件為短暫性腦缺血發(fā)作及心血管不良事件，而沒有發(fā)生出血性卒中事件。有研究證實(shí)，血清Hs-CRP水平增高為缺血性卒中的危險(xiǎn)因素[7,16]；Akhter等的研究也表明，血清CRP水平增高使缺血性卒中風(fēng)險(xiǎn)增加[17]。值得注意的是，缺血性卒中患者的血清Hs-CRP水平顯著增高，但出血性卒中患者卻增高不明顯[7]。可能的原因?yàn)槿毖宰渲惺怯蓜?dòng)脈粥樣硬化引起的，而炎癥與動(dòng)脈粥樣硬化[18]有直接關(guān)系。Hs-CRP水平與血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙有關(guān)，可反映動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展[19]。出血性卒中是由小血管破裂引起的[20]，而Hs-CRP水平升高似乎對(duì)小血管破裂的影響不大。在短暫性腦缺血發(fā)作患者中，血清Hs-CRP水平高與隨訪期間再次的缺血事件風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)[21]。而且，Hs-CRP水平與患者發(fā)生缺血性卒中后的神經(jīng)功能缺損程度也有關(guān)聯(lián)[22]。這些研究發(fā)現(xiàn)提示，篩查Hs-CRP血清水平有助于識(shí)別未來缺血性腦血管事件高風(fēng)險(xiǎn)的患者。本研究結(jié)果則表明了Hs-CRP與CEA術(shù)后早期缺血性卒中事件的發(fā)生密切相關(guān)。

由于動(dòng)脈粥樣硬化的系統(tǒng)性，大部分頸動(dòng)脈狹窄的患者往往有心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)。大多數(shù)研究認(rèn)為，CEA術(shù)后發(fā)生的不良心血管事件是決定患者預(yù)后的重要因素。Hs-CRP同樣與心血管事件風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)，已經(jīng)被用作心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)分層的指標(biāo)。一項(xiàng)基于中國中年人群的研究表明，Hs-CRP與患心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)[23]。另外一項(xiàng)長達(dá)6年隨訪時(shí)間的研究顯示，相比于單次Hs-CRP增高的患者心血管風(fēng)險(xiǎn)增加，Hs-CRP持續(xù)增高患者的心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)更高[24]。本研究36例Hs-CRP增高的患者中，2例患者術(shù)后早期也出現(xiàn)了心血管事件。

本研究發(fā)現(xiàn)，Hs-CRP水平增高是導(dǎo)致CEA術(shù)后早期發(fā)生不良事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；這提示臨床對(duì)于Hs-CRP水平增高的患者需提前關(guān)注，并術(shù)后定期門診隨訪。血清CRP水平隨急性感染、炎性疾病和創(chuàng)傷而升高，并隨年齡增長而增加[25]。Li等的薈萃分析顯示，Hs-CRP不僅可以預(yù)測(cè)心血管事件風(fēng)險(xiǎn)，還能預(yù)測(cè)癌癥死亡風(fēng)險(xiǎn)和普通人群的全因死亡率[13]。在隨訪中發(fā)現(xiàn)有患者在術(shù)后中遠(yuǎn)期死于癌癥，由于資料不完整以及干擾因素較多，故本研究沒有分析Hs-CRP對(duì)術(shù)后中遠(yuǎn)期預(yù)后的影響。另外，本研究早期預(yù)后不良組患者的樣本例數(shù)較少(12例)，與預(yù)后良好組患者的例數(shù)(172例)不太相稱；并且早期預(yù)后不良患者中發(fā)生腦卒中事件者多于心血管事件；因此Hs-CRP水平增高對(duì)術(shù)后早期預(yù)后的影響還需要進(jìn)一步的研究證實(shí)。