?；哿?， 黃龐寧， 潘健略， 劉素麗， 袁天慧， 吳輝

（1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)，廣東廣州 510006；2.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，廣東廣州 510405；3.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，廣東廣州 510006）

冠心病心力衰竭（coronary heart disease complicated with heart failure，CHD-HF）指的是冠心病后出現(xiàn)的心力衰竭，主要包括冠心病慢性心肌缺血或急性心肌梗死導(dǎo)致的慢性心力衰竭。由于冠狀動脈介入治療的普及，近年來心肌梗死患者的存活率大大提高，心肌梗死后心室重構(gòu)引起的慢性心力衰竭的發(fā)病率也因而呈上升趨勢[1]。冠心病心力衰竭的治療不僅要堅(jiān)持冠心病的二級預(yù)防治療，也需兼顧慢性心力衰竭的神經(jīng)內(nèi)分泌拮抗治療。盡管如此，其預(yù)后的改善效果仍有限。中醫(yī)藥因其在改善患者心功能、延緩心室重構(gòu)、改善生活質(zhì)量等方面確有療效，已被廣泛運(yùn)用于冠心病心力衰竭患者的治療中。丹紅注射液作為目前較成熟、療效較明確的中藥制劑，在改善心力衰竭以及冠心病癥狀方面的作用已被較多的臨床研究證實(shí)[2-3]，近幾年有關(guān)丹紅注射液治療冠心病心力衰竭的研究逐漸增加。為評價(jià)丹紅注射液治療冠心病心力衰竭的臨床療效，本研究對目前已發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)納入的研究符合以下要求：（1）均為臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCT）；（2）納入文獻(xiàn)中的研究對象均符合 《中國慢性心力衰竭診斷治療指南2018》[1]的冠心病心力衰竭診斷標(biāo)準(zhǔn)，心力衰竭的評測參照國際心臟病學(xué)會的Framingham標(biāo)準(zhǔn)及美國紐約心臟病學(xué)會（NYHA）標(biāo)準(zhǔn)，患者的心功能為Ⅱ～Ⅳ級。（3）干預(yù)措施：對照組采用常規(guī)的標(biāo)準(zhǔn)治療，根據(jù)病情需要選擇常規(guī)的用藥[包括使用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）、抗高血壓藥物、抗心衰藥物、β受體阻滯劑、呋塞米、螺內(nèi)酯、地高辛等]，丹紅組在對照組的治療措施基礎(chǔ)上加用丹紅注射液（由陜西步長制藥有限公司生產(chǎn)；批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字Z20026866）。（4）結(jié)局指標(biāo)：評價(jià)指標(biāo)包括臨床有效率（臨床癥狀改善或心功能改善，采用NYHA 標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行心功能分級）、左心室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）、6-min 步行試驗(yàn)和腦鈉肽（brain natriuretic peptide，BNP）。

排除以下文獻(xiàn)：（1）動物實(shí)驗(yàn)研究、綜述、重復(fù)報(bào)道文獻(xiàn)、未公開發(fā)表的文獻(xiàn)；（2）研究報(bào)道中數(shù)據(jù)缺失或數(shù)據(jù)存在明顯缺陷的文獻(xiàn)；（3）文獻(xiàn)中的丹紅組在對照組干預(yù)措施的基礎(chǔ)上，還加用了除丹紅注射液外的其他藥物，或?qū)φ战M的治療藥物包含其他相同功效的中藥制劑。

1.2 檢索策略計(jì)算機(jī)檢索PubMed、中國知網(wǎng)（CNKI）、萬方（Wanfang）數(shù)據(jù)庫及中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBM），檢索時(shí)限為各庫建庫時(shí)間至2019年11月；手工檢索納入研究的參考文獻(xiàn)及會議論文，以此補(bǔ)充相關(guān)文獻(xiàn)。檢索采取主題詞與自由詞相結(jié)合的方式進(jìn)行，根據(jù)具體數(shù)據(jù)庫調(diào)整檢索策略。中文檢索式為：（“丹紅注射液”或“丹紅”或“丹參紅花注射液”）與（“心肌缺血”或“缺血性心肌病”或“冠心病”或“冠狀動脈粥樣硬化性心臟病”）與（“心力衰竭”或“心衰”或“心功能不全”）。英文檢索式為：（DanhongInjection）AND（ischemia，myocardial）OR（myocardial ischemia）OR（coronary disease）OR（heart disease，ischemic） AND （cardiac failure） OR （heart decompensation）OR（heart failure）OR（myocardial failure）OR（left-sided heart failure）。

1.3 文獻(xiàn)篩選由兩位研究者獨(dú)立閱讀所有下載的文獻(xiàn)摘要進(jìn)行初篩，進(jìn)一步閱讀全文，排除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)。閱讀文獻(xiàn)進(jìn)行數(shù)據(jù)提取，包括文獻(xiàn)基本信息、研究對象的基本情況、干預(yù)措施、結(jié)局療效等。在文獻(xiàn)篩選與數(shù)據(jù)提取過程中遇到分歧時(shí)，由第三位研究員介入或咨詢相關(guān)專業(yè)人士協(xié)商解決。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)根據(jù)Cochrane Handbook 5.1.0 RCT 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估工具評價(jià)納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)。偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估內(nèi)容包括：是否采用隨機(jī)方法；是否采用分配隱藏；是否對參與人員和實(shí)施人員的施盲；是否對測量結(jié)果施盲；數(shù)據(jù)的完整性；是否存在選擇性報(bào)告；是否存在其他偏倚。每項(xiàng)結(jié)果分為低風(fēng)險(xiǎn)、不清楚和高風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)按Jadad 量表對納入文獻(xiàn)進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評價(jià)，總分為5 分。根據(jù)Jadad 評分標(biāo)準(zhǔn)，≤2 分評為低質(zhì)量，> 2 分評為高質(zhì)量。由2 位評價(jià)者獨(dú)立進(jìn)行質(zhì)量評價(jià)，遇分歧時(shí)由第三方介入討論解決。

1.5 數(shù)據(jù)分析方法采用RevMan 5.4 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)處理，計(jì)數(shù)資料采用相對危險(xiǎn)度（RR）及其95% 可信區(qū)間（CI）表示，計(jì)量資料采用標(biāo)準(zhǔn)均數(shù)差（MD）及其95%CI表示。各納入文獻(xiàn)間的統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性分析采用χ2檢驗(yàn)，若P≥0.05 且I2≤50%，表明各文獻(xiàn)間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型；若P＜0.05 且I2＞50%，表明各文獻(xiàn)間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性。進(jìn)一步分析異質(zhì)性來源，若異質(zhì)性來源為統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，否則采用固定效應(yīng)模型。繪制倒漏斗圖以分析發(fā)表偏倚。因本分析涉及4個(gè)結(jié)局指標(biāo)，確定檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α=0.05/4=0.012 5，各結(jié)局指標(biāo)以P＜0.012 5為組間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)的檢索與篩選根據(jù)文獻(xiàn)檢索策略共檢索出221篇文獻(xiàn)，并進(jìn)一步根據(jù)研究類型、納入標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)等進(jìn)行篩選，最終納入19 篇文獻(xiàn)[4-22]。具體流程見圖1。

圖1 丹紅注射液治療冠心病心力衰竭的文獻(xiàn)檢索與篩選流程Figure 1 Literature retrieval and screening process for the trials of Danhong Injection for the treatment of coronary heart disease complicated with heart failure

2.2 納入研究的基本特征納入的19項(xiàng)研究共包含病例數(shù)2 027例，其中丹紅組1 047例，對照組980例。對照組根據(jù)病情需要選擇常規(guī)的用藥，丹紅組在對照組的基礎(chǔ)上加用丹紅注射液；丹紅組丹紅注射液的劑量及用藥持續(xù)時(shí)間見表1。檢測指標(biāo)包括臨床療效、左心室射血分?jǐn)?shù)、6-min 步行試驗(yàn)、腦鈉肽（BNP）等；共有 14 篇 RCT 根據(jù) 2002年《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》采用NYHA心功能分級標(biāo)準(zhǔn)作為療效判定標(biāo)準(zhǔn)。納入的19 項(xiàng)研究的基線資料特征見表1。

表1 納入的丹紅注射液治療冠心病心力衰竭研究的基本特征Table 1 Baseline data of the included studies of Danhong Injection for the treatment of coronary heart disease complicated with heart failure （）

表1 納入的丹紅注射液治療冠心病心力衰竭研究的基本特征Table 1 Baseline data of the included studies of Danhong Injection for the treatment of coronary heart disease complicated with heart failure （）

①：臨床療效；②：左心室射血分?jǐn)?shù)；③：腦鈉肽（BNP）；④：6-min 步行試驗(yàn)

納入研究蔣建梅2018都振慶2018陳雪斌2008巨雅平2008李文2018馮曉秋2018汪浩2013陳春錦2013閆彥昌2014燕林寶2009王鋼2012胡蓉2014劉亞榮2018趙寶軍2018楊憶微2016陳劍峰2017孫琳2017龐潔志2016金靜2017樣本量（例）丹紅組60 48 42 46 25 45 46 50 50 46 43 64 42 50 55 50 40 163 82對照組40 48 42 32 25 44 32 50 50 32 43 64 42 50 55 50 40 159 82平均年齡（歲）丹紅組52.8±3.5 62.81 46～77 68.3±13.0 64.65±4.62 56.14±13.09 54～92 41～77 73～86 68.3±13.0 67.4 58.6±10.7 60.3±2.4 63.45±6.69 51.3±2.7 61±11 41～77 63.3±3.2 70.39±2.07對照組53.1±3.3 43～75 67.2±10.6 64.71±4.53結(jié)局指標(biāo)①②①②③①②④①①②①②④48～90 45～76①①67.2±10.6 65.8 56.9±12.1 61.4±2.9 64.56±6.73 52.7±2.6 62±12 42～75①②③①①③④①①②④①②②70.11±2.21 NYHA心功能分級Ⅱ～Ⅵ未提及Ⅱ～ⅥⅢ～Ⅵ未提及Ⅱ～ⅥⅢ～ⅥⅡ～ⅥⅢ～ⅥⅢ～ⅥⅢ～ⅥⅡ～ⅢⅡ～ⅥⅡ～Ⅵ未提及Ⅲ～Ⅵ未提及未提及未提及丹紅注射液劑量及用藥時(shí)間60 mL/d，14 d 30 mL/d，28 d 60 mL/d，14 d 20 mL/d，10 d 30 mL/d，28 d 40 mL/d，28 d 20 mL/d，10 d 30 mL/d，14 d 30 mL/d，14 d 20 mL/d，10 d 30 mL/d，28 d 20 mL/d，11 d 30 mL/d，10 d 20 mL/d，14 d 30 mL/d，60 d 30 mL/d，10 d 30 mL/d，28 d 20 mL/d，28 d 30 mL/d，30 d③③②②

2.3 納入研究質(zhì)量評價(jià)采用Cochrane 系統(tǒng)評價(jià)手冊偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估工具及Jadad 量表對納入研究的方法學(xué)質(zhì)量進(jìn)行評估。所納入的19 項(xiàng)研究中，除蔣建梅[4]、都振慶[5]、胡蓉[15]的研究外，其余研究均提及“隨機(jī)”，其中3 項(xiàng)研究采用了標(biāo)準(zhǔn)的隨機(jī)化方法；所有研究均未提及盲法結(jié)果的評估及是否存在其他偏倚來源，有2 篇文章提及失訪或退出。依據(jù)Jadad評分≤2分為低質(zhì)量、>2分為高質(zhì)量的標(biāo)準(zhǔn)，可知納入的文獻(xiàn)質(zhì)量不高。文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)情況見表2、圖2。

圖2 納入的丹紅注射液治療冠心病心力衰竭研究的總體質(zhì)量評價(jià)Figure 2 Overall quality assessment of all of the included studies of Danhong Injection for the treatment of coronary heart disease complicated with heart failure

表2 納入的丹紅注射液治療冠心病心力衰竭研究質(zhì)量及Jadad評分Table 2 Jadad scores and the quality of the included studies of Danhong Injection for the treatment of coronary heart disease complicated with heart failure

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 臨床有效率 14 篇文獻(xiàn)報(bào)道了以NYHA 心功能分級標(biāo)準(zhǔn)評價(jià)療效，各文獻(xiàn)間具有同質(zhì)性（P=0.61，I2=0%），采用固定效應(yīng)模型。Meta 分析結(jié)果顯示，丹紅組療效優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=1.16，95%CI[1.11，1.21]，Z=6.45，P＜0.000 01），提示加用丹紅注射液可改善患者NYHA心功能分級療效指標(biāo)。結(jié)果見圖3。

圖3 丹紅注射液治療冠心病心力衰竭研究的臨床有效率的Meta分析森林圖Figure 3 Meta-analysis forest plot of the clinical effective rate in the studies of Danhong Injection for the treatment of coronary heart disease complicated with heart failure

2.4.2 左心室射血分?jǐn)?shù) 11 篇文獻(xiàn)報(bào)道了左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF），各文獻(xiàn)間異質(zhì)性較大（P＜0.000 01，I2=93%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型。各試驗(yàn)中丹紅注射液的劑量、療程以及彩超技師水平差異可能是造成異質(zhì)性大的主要原因。Meta 分析結(jié)果顯示，兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（MD = 5.49，95% CI[3.23，7.75]，Z= 4.76，P＜0.000 01），提示加用丹紅注射液可增加左心室射血分?jǐn)?shù)。結(jié)果見圖4。

圖4 丹紅注射液治療冠心病心力衰竭研究的左心室射血分?jǐn)?shù)的Meta分析森林圖Figure 4 Meta-analysis forest plot of the left ventricular ejection fraction in the studies of Danhong Injection for the treatment of coronary heart disease complicated with heart failure

2.4.3 6-min 步行試驗(yàn) 4 篇文獻(xiàn)報(bào)道了 6-min 步行試驗(yàn)，各文獻(xiàn)間異質(zhì)性較大（P= 0.05，I2=62%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta 分析結(jié)果顯示，兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（MD = 66.99，95% CI[54.10，79.87]，Z= 10.19，P＜0.000 01），提示加用丹紅注射液可提高患者6-min步行距離。結(jié)果見圖5。

圖5 丹紅注射液治療冠心病心力衰竭研究的6-min 步行試驗(yàn)的Meta分析森林圖Figure 5 Meta-analysis forest plot of the 6-minute walking test in the studies of Danhong Injection for the treatment of coronary heart disease complicated with heart failure

2.4.4 腦鈉肽（BNP） 5 篇文獻(xiàn) 報(bào)道了腦鈉肽（BNP），各文獻(xiàn)間異質(zhì)性較大（P= 0.01，I2=69%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta 分析結(jié)果顯示，兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（MD =-253.75，95% CI[-310.29，-197.21]，Z= 8.80，P＜0.000 01），提示加用丹紅注射液可降低患者腦鈉肽水平。結(jié)果見圖6。

圖6 丹紅注射液治療冠心病心力衰竭研究的腦鈉肽的Meta分析森林圖Figure 6 Meta-analysis forest plot of brain natriuretic peptide（BNP） in the studies of Danhong Injection for the treatment of coronary heart disease complicated with heart failure

圖7 丹紅注射液治療冠心病心力衰竭研究的發(fā)表偏倚漏斗圖Figure 7 Funnel plot for the publication bias in the studies of Danhong Injection for the treatment of coronary heart disease complicated with heart failure

2.5 發(fā)表偏倚分析以NYHA 心功能分級療效指標(biāo)為結(jié)局的14 項(xiàng)RCT 進(jìn)行倒漏斗圖分析，結(jié)果顯示，倒漏斗圖整體稍呈對稱分布，但對稱性仍欠佳，提示存在發(fā)表性偏倚的可能。

3 討論

本研究通過對丹紅注射液輔助治療冠心病心力衰竭的相關(guān)隨機(jī)對照試驗(yàn)文獻(xiàn)進(jìn)行Meta 分析。分析結(jié)果提示，在常規(guī)西藥治療的基礎(chǔ)上加用丹紅注射液，可進(jìn)一步改善患者NYHA 心功能分級、增加左心室射血分?jǐn)?shù)、提高6-min 步行距離、降低腦鈉肽水平。

丹紅注射液是中醫(yī)藥驗(yàn)方經(jīng)過現(xiàn)代技術(shù)提取加工而成的中藥制劑，制劑藥材的主要成分為紅花及丹參，具有活血化瘀、通絡(luò)止痛的作用。相關(guān)基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)研究亦表明，丹紅注射液具有抗血小板聚集、抗炎癥反應(yīng)、保護(hù)血管內(nèi)皮、促進(jìn)血管再生、減少心肌纖維化等藥理活性[23-27]。該藥自2005年研發(fā)成功至今，已被廣泛運(yùn)用于心肌梗死、腦梗死、腦供血不足、糖尿病早期腎病、糖尿病周圍神經(jīng)病變[28-33]等多個(gè)病種的治療，臨床療效顯著且安全性高。近年來，丹紅注射液也逐漸被運(yùn)用于冠心病心力衰竭的治療[27]，本Meta 分析亦進(jìn)一步證明其臨床有效性。但本Meta 分析亦存在以下不足： 納入的文獻(xiàn)質(zhì)量不高，統(tǒng)計(jì)方法不嚴(yán)謹(jǐn)，大部分未嚴(yán)格遵循隨機(jī)化原則，個(gè)別文獻(xiàn)數(shù)據(jù)明顯錯(cuò)誤；納入研究的文獻(xiàn)樣本量較小，難以有效分析發(fā)表偏倚；納入的研究丹紅注射液用藥時(shí)間較短，難以觀察及預(yù)測對慢性心力衰竭的遠(yuǎn)期療效；對于藥物的不良反應(yīng)關(guān)注較少，大部分納入的研究均未提到對肝腎功能的影響及不良反應(yīng)的發(fā)生情況。

基于以上分析，可知本研究結(jié)果支持臨床使用丹紅注射液聯(lián)合常規(guī)西藥綜合管理冠心病心力衰竭患者，認(rèn)為加用丹紅注射液可進(jìn)一步改善該類患者血流動力學(xué)狀態(tài)、提高運(yùn)動耐量，從而提高患者生活質(zhì)量及臨床獲益效能。但鑒于本Meta分析的局限性，該結(jié)論僅做臨床參考及提示，關(guān)于丹紅注射液治療冠心病心力衰竭的確切療效及安全性，還需要更多大樣本、多中心的隨機(jī)雙盲試驗(yàn)加以驗(yàn)證。