曾安津 范天瓊

湖北省荊州市胸科醫(yī)院藥劑科，湖北荊州 434020

耐多藥肺結(jié)核（multi-drug resistant pulmonary tuberculosis，MDR-PTB）是至少對異煙肼或利福平等藥物有耐藥表現(xiàn)的肺結(jié)核病，具有傳染時間長、治療效果差、痰細(xì)菌培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰率低等特點[1]。目前臨床針對MDR-PTB多選擇不良反應(yīng)較少的二線藥物進(jìn)行治療，但療效欠佳，治療費用較為昂貴[2]，因此尋找治療MDR-PTB的有效藥物是目前研究難題。氯法齊明是既往常用于治療麻風(fēng)病的藥物，在耐多藥結(jié)核病臨床治療中可產(chǎn)生完全的敏感性效應(yīng)[3-4]。因此本研究分析含氯法齊明聯(lián)合方案治療MDR-PTB患者的臨床療效和安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇湖北省荊州市胸科醫(yī)院2016年2月至2018年6月住院或門診治療的120例MDR-PTB患者進(jìn)行前瞻性研究，根據(jù)隨機數(shù)字表法分為兩組，每組各60例，對照組男37例，女23例，平均年齡（44.9±6.5）歲，平均病程（18.2±3.6）個月，2種藥物耐藥41例，3種或以上藥物耐藥19例；觀察組男34例，女26例，平均年齡（46.1±8.2）歲，平均病程（18.7±3.3）個月，2種藥物耐藥39例，3種或以上藥物耐藥21例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究已經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn)。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①所有患者均符合MDR-PTB相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，痰涂片抗酸染色結(jié)果及痰結(jié)核菌培養(yǎng)結(jié)果均為陽性表現(xiàn)；②所有患者病程均＜3年，且年齡均＞18歲；③至少對異煙肼、利福平等藥物耐藥；④所有患者均簽署同意書表示自愿參加研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴隨有自身免疫系統(tǒng)疾病者；②伴隨有慢性阻塞性肺疾病、重癥肺炎、支氣管哮喘等其他肺部疾病者；③伴隨有重要臟器功能嚴(yán)重障礙者；④對本研究應(yīng)用藥物有嚴(yán)重過敏反應(yīng)或使用禁忌證者；⑤妊娠期、哺乳期婦女。

1.3 治療方法

對照組入院后予以五種抗結(jié)核藥物聯(lián)合方案治療，鹽酸左氧氟沙星（湖南迪諾制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字：H20057425，批號：10389471，規(guī)格：0.1 g/片）口服，0.2 g/次，每日2次；對氨基水楊酸異煙肼（重慶華邦制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字：H50022019，批號：12049352，規(guī)格：0.1 g/片）口服，0.3 g/次，每日3次；吡嗪酰胺（華北制藥河北華諾有限公司，國藥準(zhǔn)字：H13020807，批號：201702504，規(guī)格：0.25 g/片）口服，0.5 g/次，每日3次；乙胺丁醇（四川省長征藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字：H51020720，批號：201703112，規(guī)格：0.25 g/片）口服，0.75 g/ 次，每日1次。上述藥物均連續(xù)治療2年。阿米卡星（江蘇吳中醫(yī)藥集團有限公司，國藥準(zhǔn)字：H32021408，批號：201703171，規(guī)格：2 ml∶0.2 g）靜脈注射治療，0.4 g/次，每日1次，連續(xù)治療6個月。觀察組在對照組基礎(chǔ)上加用氯法齊明（立業(yè)制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字：H32023606，批號：19381232，規(guī)格：50 mg/片）口服，100 mg/次，每日1次，連續(xù)治療2年。

1.4 觀察指標(biāo)及評價標(biāo)準(zhǔn)

比較兩組患者療效及治療第6、12、18、24個月不同時間點痰菌陰轉(zhuǎn)、病灶吸收等情況。痰菌陰轉(zhuǎn)：連續(xù)3個月痰液圖片抗酸桿菌染色陰轉(zhuǎn)，且未出現(xiàn)復(fù)陽情況；病灶吸收[6]：顯吸：病灶吸收率1/2原病灶；吸收：病灶吸收率＜1/2原病灶；未變：病灶未出現(xiàn)明顯吸收表現(xiàn)；惡化：病灶體積逐漸擴大及出現(xiàn)播散現(xiàn)象。有效率=（顯吸例數(shù)+吸收例數(shù)）/總例數(shù)×100%。同時觀察兩組患者治療期間并發(fā)癥發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 22.0統(tǒng)計學(xué)軟件對數(shù)據(jù)資料予以分析，計量資料以（±s）表示，采用t檢驗，計數(shù)資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者不同時間點痰菌陰轉(zhuǎn)率比較

觀察組患者治療第6、12、18、24個月不同時間點涂陽陰轉(zhuǎn)率、培陽陰轉(zhuǎn)率均高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者不同時間點痰菌陰轉(zhuǎn)率比較[n（%）]

2.2 兩組患者不同時間點病灶吸收有效率比較

觀察組患者治療第6、12、18、24個月不同時間點病灶吸收有效率均高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者不同時間點病灶吸收有效率比較[n（%）]

2.3 兩組患者治療期間并發(fā)癥發(fā)生率比較

兩組患者治療期間并發(fā)癥總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表3。

表3 兩組患者治療期間并發(fā)癥發(fā)生率比較[n（%）]

3 討論

近些年隨著耐藥結(jié)核菌株的不斷增多，MDRPTB對異煙肼、利福平等常規(guī)藥物均產(chǎn)生耐藥現(xiàn)象。目前臨床多采用五種抗結(jié)核藥物聯(lián)合方案以提高療效[7]，其中鹽酸左氧氟沙星的抗菌活性作用較強，常用于MDR-PTB臨床治療[8]；對氨基水楊酸異煙肼是異煙肼（INH）和對氨基水楊酸（PAS）的合成物，INH可有效抑制結(jié)核分枝菌酸的合成過程，使得細(xì)胞壁出現(xiàn)破裂，PAS可明顯阻滯INH在機體內(nèi)的乙?；^程[9]；吡嗪酰胺殺滅結(jié)核桿菌的效果較為顯著，對其他致病菌無活性作用，主要滲透至含結(jié)核桿菌的巨噬細(xì)胞內(nèi)而起到抗菌的藥理作用[10]；乙胺丁醇僅抑制和殺滅處于生長繁殖期的分結(jié)核桿菌，其主要通過滲入結(jié)核桿菌內(nèi)對RNA合成過程予以干擾而發(fā)揮作用；阿米卡星是一種廣譜抗菌藥，不但對結(jié)核桿菌有較強的殺滅作用，而且對非結(jié)核桿菌也有較好的抗菌作用[11]。上述藥物聯(lián)合應(yīng)用雖然可獲得一定的作用，但長期應(yīng)用易出現(xiàn)耐藥現(xiàn)象，故尋找更為合理有效的藥物方案極為關(guān)鍵。

研究發(fā)現(xiàn)[12]，氯法齊明與利福平、異煙肼等抗結(jié)核藥物具有類似的化療活性作用，而且不會對其他抗結(jié)核藥物產(chǎn)生拮抗效應(yīng)。氯法齊明主要通過抑制DNA依賴的RNA聚合酶表達(dá)水平，同時有效阻滯RNA誘導(dǎo)細(xì)菌蛋白質(zhì)的生成過程，最終起到殺滅結(jié)核桿菌的藥理作用[13]。此外，氯法齊明對結(jié)核桿菌的能量代謝及核酸代謝均起到明顯的干擾作用，近些年逐漸應(yīng)用于MDR-PTB的臨床治療。臨床研究證實[14-15]，氯法齊明抗多重耐藥結(jié)核桿菌的效果更為明顯，推薦將其與二線抗結(jié)核藥聯(lián)合用于MDR-PTB患者的治療，可顯著性改善治療效果，減輕患者經(jīng)濟壓力。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者治療后不同時間點的涂陽陰轉(zhuǎn)率、培陽陰轉(zhuǎn)率及病灶吸收有效率均明顯高于對照組，提示加用氯法齊明可有效提高M(jìn)DR-PTB患者的痰菌陰轉(zhuǎn)率和病灶吸收率，與相關(guān)研究相符[10-11]。此外，研究還發(fā)現(xiàn)兩組患者治療期間并發(fā)癥總發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，分析原因在于患者口服后氯法齊明可迅速擴散至各臟器組織中，但血液循環(huán)系統(tǒng)中的藥物濃度相對較低，故治療期間的并發(fā)癥發(fā)生率較低。

綜上所述，含氯法齊明聯(lián)合方案治療MDRPTB患者可明顯提高涂陽陰轉(zhuǎn)率、培陽陰轉(zhuǎn)率及病灶吸收有效率，療效顯著，且不會增加并發(fā)癥發(fā)生率。但目前氯法齊明治療MDR-PTB患者的藥物治療劑量及療程尚未達(dá)成一致，還需以后臨床試驗確定最佳治療劑量及療程。