周潤露 趙雅靜* 莫金鑫 張?zhí)锾?張彩艷

1 云南省阜外心血管病醫(yī)院高血壓病區(qū)，云南省昆明市 650032；2 昆明醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院心內(nèi)科，云南省昆明市 650032

【提要】 心血管疾病在全世界人群中均有著較高的發(fā)病率和死亡率，炎癥和氧化應(yīng)激與心血管疾病發(fā)病密切相關(guān)，炎癥生物標志物在臨床及相關(guān)的研究中備受關(guān)注。近年來越來越多的研究結(jié)果表明，中性粒細胞/淋巴細胞比值(NLR)可作為心血管疾病、內(nèi)分泌疾病、腫瘤、慢性腎臟疾病等的可靠標志。本文就NLR的人群差異、NLR與心血管疾病的關(guān)系以及NLR作為心血管疾病風險預測因子的研究概況等進行了綜述。

中性粒細胞是先天免疫系統(tǒng)中重要的吞噬細胞，與巨噬細胞、上皮細胞、補體系統(tǒng)、模式識別受體共同構(gòu)成先天免疫系統(tǒng)。模式識別受體中的Toll受體可感知雙鏈DNA、細菌外殼蛋白、細菌熱激蛋白及其他毒素等病原體的“危險信號”，引起細胞信號的變化，改變心臟及血管功能。在心血管系統(tǒng)中有著關(guān)鍵作用的活性氧和活性氮是機體先天免疫的基本組成部分。淋巴細胞是適應(yīng)性免疫系統(tǒng)中重要的特異性免疫應(yīng)答細胞，包括T細胞和B細胞，它們與B細胞產(chǎn)生的抗體在某些固有免疫細胞(如內(nèi)皮細胞、樹突狀細胞、吞噬細胞等)和分子參與下，完成細胞免疫及體液免疫應(yīng)答。先天免疫系統(tǒng)能與適應(yīng)性免疫系統(tǒng)相互作用，如部分固有免疫細胞參與適應(yīng)性免疫過程，一氧化氮、活性氧等可調(diào)節(jié)T細胞功能和存活，一氧化氮、超氧化物、細胞因子、TLR的配體可調(diào)節(jié)血管黏附分子和趨化因子的表達，促進T細胞進入靶組織等[1]。中性粒細胞/淋巴細胞比值(Neutrophil to Lymphocyte ratio，NLR)可反映機體先天免疫與適應(yīng)性免疫間的平衡，其作為一種簡單可信、易于檢測、低成本的炎性生物標記物，與部分心血管疾病的發(fā)展、嚴重程度及預后等相關(guān)。

1 NLR水平的人群差異

Azab等[2]通過分析一個較大的隊列人群(9 427人，平均年齡47歲)發(fā)現(xiàn)，人群的NLR平均值為2.15；與非西班牙裔白人[2.24，95%CI(2.19～2.28)]相比，非西班牙裔黑人[1.76,95%CI(1.71～1.81)]和西班牙裔[2.08,95%CI(2.04～2.12)]的平均NLR值較低。研究還發(fā)現(xiàn)，糖尿病、心血管疾病患者和吸煙者的NLR明顯高于非糖尿病、心血管疾病患者和吸煙者；隨著BMI的增加，人群的NLR呈顯著增加趨勢，調(diào)整混雜因素后這種關(guān)聯(lián)仍然存在。此外，人群NLR與年齡顯著相關(guān)，但與性別、教育程度、飲酒習慣無明顯相關(guān)性。Forget等[3]的研究(n=413，21～66歲，中位年齡38歲)結(jié)果顯示，健康非老年成年人群的NLR正常值范圍為0.78～3.53。Huguet等[4]根據(jù)來自阿根廷的71 873名受試者(年齡16～103歲，平均年齡50.4歲，女性占66.1%)的數(shù)據(jù)建立了人群NLR參考值，結(jié)果發(fā)現(xiàn)人群NLR的平均值為2.21，中位數(shù)為1.91，NLR值與年齡、性別有關(guān)。Lee等[5]報道，亞洲人群的NLR值普遍低于其他種族；其中來自韓國的健康人群隊列(n=12 160)分析結(jié)果顯示，人群的平均NLR為1.65，男女分別為1.63和1.66；受雌孕激素的影響，在年齡<50歲的人群中女性的NLR高于男性，而在年齡>51歲的人群中則剛好相反。我國一項針對24 029名健康受試者NLR值范圍的研究結(jié)果顯示，在18～65歲人群中，NLR的正常值范圍男性為0.90～2.94，女性為0.85～3.06；而在年齡>65歲人群中，男性正常值范圍為0.95～3.57，女性為0.83～3.30[6]。

2 NLR與心血管疾病

2.1 NLR與心力衰竭 心力衰竭(HF)是機體心臟結(jié)構(gòu)或功能性疾病導致心室充盈和(或)射血功能受損，致使心排血量不能滿足機體組織代謝需要而出現(xiàn)一系列器官組織灌注不足表現(xiàn)的一種臨床綜合征。研究顯示，炎癥細胞因子可引起心臟循環(huán)功能障礙，包括對心臟的正性肌力影響的早期效應(yīng)以及造成心臟收縮舒張功能下降的后期效應(yīng)[7]。一項薈萃分析結(jié)果顯示[8]，NLR可作為一種新的炎癥生物標志物，作為HF患者全因死亡率的預測指標。NLR每增加1%，HF患者全因死亡的風險增加28%；患者機體中活化的中性粒細胞可釋放多種水解蛋白酶促進心肌壞死；由于淋巴細胞的凋亡，患者淋巴細胞減少。Cho等[9]根據(jù)急性心力衰竭患者病情的加重因子，將患者分為感染或缺血組和非感染或非缺血組進行研究發(fā)現(xiàn)，因感染或局部缺血而病情加劇的患者，其NLR的臨界值為7.0，住院和出院后3年的死亡風險均增加；而不是因感染或局部缺血而病情惡化的患者，其NLR的臨界值為5.0。Boralkar等[10]報道，根據(jù)患者入院時的NLR和入院后NLR的變化，可預測GWTG-HF風險評分增加的急性射血分數(shù)保留性心衰患者的臨床結(jié)局。Khalil等[11]報道，NLR對預測接受經(jīng)導管主動脈瓣置換術(shù)治療患者的預后具有潛在的價值，患者的NLR與其術(shù)后的心力衰竭再入院率獨立相關(guān)，NLR臨界值為4.0時預測患者術(shù)后因心力衰竭再住院的靈敏度為60%，特異度為57%。

2.2 NRL與動脈粥樣硬化 動脈粥樣硬化是一種動脈壁慢性炎癥性疾病[12]。研究表明，動脈粥樣硬化炎癥可動員中性粒細胞到循環(huán)中，中性粒細胞可促進單核細胞募集和巨噬細胞活化，并與活化的血小板相互作用促進炎癥反應(yīng)，進一步促進動脈粥樣硬化發(fā)展。在動脈粥樣硬化晚期，中性粒細胞可直接作用于基質(zhì)降解因子，促進其釋放，導致其纖維帽變薄，使斑塊易于破裂[13]。動脈粥樣硬化患者的淋巴細胞減少，機體在應(yīng)激反應(yīng)中，皮質(zhì)類固醇水平升高，抑制細胞毒性T細胞生成，同時導致淋巴細胞凋亡增加[14]。一些研究結(jié)果[15-16]顯示，NLR可作為預測冠狀動脈粥樣硬化、急性冠脈綜合征的指標。Fan等[17]報道，NLR可作為進行首次行經(jīng)皮冠狀動脈介入治療的非ST段抬高型心肌梗死患者是否發(fā)生主要不良心血管事件(MACE)的獨立預測因子，根據(jù)單核細胞與淋巴細胞比，結(jié)合NLR分析可提高預測MACE患者預后的價值。Meng等[18]報道，根據(jù)中性粒細胞計數(shù)和NLR可初步判斷動物的頸動脈內(nèi)膜和中膜厚度。

2.3 NLR與心律失常 機體心臟搏動的頻率、節(jié)律、起源部位、傳導速度或搏動次序的異常被稱為心律失常。房顫是其中一種最常見的心律失常類型。Berkovitch等[19]報道，動脈粥樣硬化患者的NLR與其新發(fā)房顫的發(fā)生呈正相關(guān)，NLR每增加1單位，患者新發(fā)房顫事件的發(fā)生風險增加14%，死亡風險增加20%；在年齡>50歲的患者中，高NLR患者累計發(fā)生房顫的頻率明顯高于低NLR患者。Cosansu等[20]根據(jù)服用華法林抗凝達標程度，將房顫患者分為治療窗內(nèi)時間(TTR)≥65%組和TTR<65%組進行研究發(fā)現(xiàn)，TTR<65%組患者的NLR值高于TTR≥65%組患者，NLR值與房顫患者非瓣膜病性房顫卒中危險(CHA2DS2-VASc)評分和出血風險的評估(HAS-BLED)評分呈顯著正相關(guān)；NLR診斷界值為2.17時，根據(jù)NLR預測TTR≥65%患者發(fā)生房顫的靈敏度為81%、特異度為71%。Canpolat等[21]報道，患者術(shù)前NLR可作為預測其行冷凍球囊導管消融術(shù)治療后房顫復發(fā)的指標，NLR診斷界值為3.15時，根據(jù)NLR預測患者房顫復發(fā)的靈敏度為84%、特異度為75%；術(shù)前NLR>3.15的房顫患者行消融術(shù)后房顫復發(fā)的風險是NLR>3.15患者的2.5倍。一項Meta分析結(jié)果顯示[22]，患者術(shù)前NLR可作為預測其心臟手術(shù)后房顫發(fā)生的指標，術(shù)前NLR異常升高患者術(shù)后發(fā)生房顫的概率比術(shù)前NLR未異常升高者增高42%。

2.4 NLR與感染性心內(nèi)膜炎 感染性心內(nèi)膜炎是指微生物感染心內(nèi)膜表面，可伴有贅生物的形成?；颊咝膬?nèi)膜在異常的血流動力學影響下受損，血小板聚集、血小板微血栓形成、纖維蛋白沉著可在心內(nèi)膜形成結(jié)節(jié)樣無菌性贅生物；細菌感染人體進入循環(huán)后，會引起短暫的菌血癥，細菌在經(jīng)過患者受損的心內(nèi)膜時在其表面贅生物處定居，進一步促進血小板的聚集和纖維蛋白的沉著。Bozbay等[23]根據(jù)感染性心內(nèi)膜炎患者入院時NLR值將患者分為高NLR組(NLR>5.46)和低NLR組(NLR≤5.46)進行研究發(fā)現(xiàn)，高NLR組患者的院內(nèi)心力衰竭、急性腎衰竭、室性心律失常、敗血癥休克、院內(nèi)死亡等不良事件發(fā)生率均高于低NLR組患者。Meshaal等[24]報道，感染性心內(nèi)膜炎患者的NLR與其敗血癥及動脈栓塞等并發(fā)癥的發(fā)生率呈正相關(guān)，NLR診斷界值為5.035時，根據(jù)NLR預測患者發(fā)生膿毒血癥的靈敏度為71.8%，特異度為68.5%；NLR診斷界值為8.085時，根據(jù)NLR預測患者發(fā)生院內(nèi)死亡的靈敏度為60%，特異度為84.8%。

2.5 NLR與高血壓 近年來，越來越多的學者認為高血壓是一個炎癥過程，先天性免疫及適應(yīng)性免疫參與其中[25]。Srinivasagopalane等[26]對高血壓與非高血壓患者、不同分級的高血壓患者及不同病程的高血壓患者進行研究發(fā)現(xiàn)，高血壓患者的NLR值顯著高于非高血壓患者，不同分級高血壓患者間的NLR值無統(tǒng)計學差異，不同高血壓病程患者的NLR值存在顯著差異，認為高血壓發(fā)病早期即已有炎癥參與。Jhuang等[27]報道，在老年男性的NLR與高血壓發(fā)病之間存在顯著的相關(guān)關(guān)系。Sun等[28]對341例年齡>80歲高血壓患者進行90 d的隨訪發(fā)現(xiàn)，患者入院治療前的NLR值與其入院后90 d內(nèi)的全因死亡率呈正相關(guān)，可根據(jù)NLR值預測80歲以上高血壓患者的全因死亡情況，NLR診斷界值為2.97時，預測的靈敏度為92.6%，特異度為52.5%。Yu等[29]根據(jù)超聲心動圖結(jié)果將高血壓患者分為左心室肥厚(LVH)組和非LVH組進行研究發(fā)現(xiàn)，LVH組患者的NLR高于非LVH組，根據(jù)NLR預測高血壓患者是否發(fā)生左心室肥厚，NLR診斷界值為2.185時，預測的靈敏度和特異度分別為68.9%、50%。Wang等[30]報道，與非高血壓患者相比，高血壓患者的肱踝脈搏波速度(baPWV)及NLR均較高，高血壓患者的NLR與其baPWV呈正相關(guān)。

3 小 結(jié)

目前已有一些研究對我國部分地區(qū)人群的NLR值進行了調(diào)查，但不同民族、不同區(qū)域人群的NLR值是否存在差異尚無定論。NLR可作為一項簡單、經(jīng)濟的炎癥生物指標用于預測部分心血管疾病的發(fā)病及預后風險，其與臨床常見心血管疾病的相關(guān)性還需大規(guī)模多中心研究進一步證實。此外，NLR值是否與一些相對較少見的心血管疾病如心肌炎、心肌橋、冠脈慢血流、X綜合征等具有相關(guān)性也值得進行研究，從而更全面地了解NLR在心血管疾病中的意義。