李麗蓉 石麗梅 羅理尹

廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院放療病區(qū)，南寧市 530021

【提要】 受手術(shù)、化療和放射治療等綜合因素的影響，腫瘤患者容易出現(xiàn)衰弱，而衰弱與腫瘤患者的結(jié)局密切相關(guān)。本文就衰弱的定義、評估工具及衰弱評估在腫瘤患者中的應(yīng)用概況進(jìn)行了綜述，以期為臨床早期識別腫瘤患者衰弱及進(jìn)行有效管理提供參考。

衰弱是一種多維的癥狀，是遺傳、環(huán)境、衰老、炎癥和神經(jīng)內(nèi)分泌因素之間相互作用的結(jié)果，是評估患者健康結(jié)局的一個重要預(yù)測指標(biāo)[1-2]。腫瘤是一種慢性疾病，其發(fā)病率呈上升趨勢，腫瘤患者由于受到手術(shù)、放療、化療、免疫治療等綜合治療長期性、復(fù)雜性的影響，身心受損，生理儲備下降，極易導(dǎo)致衰弱。文獻(xiàn)[3]報道，惡性腫瘤患者衰弱的發(fā)生率高達(dá)6%～86%(中位數(shù)為42%)，衰弱會進(jìn)一步降低腫瘤患者的治療耐受性，增加其術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生、疾病進(jìn)展及死亡的風(fēng)險，嚴(yán)重影響患者的治療依從性及生活質(zhì)量，但臨床上對腫瘤患者往往僅聚焦于腫瘤的治療，常常忽略衰弱對患者的影響。近年來，惡性腫瘤患者的衰弱受到了國外學(xué)者的高度關(guān)注，但我國對于腫瘤衰弱的研究尚處于起步階段。本文就衰弱的定義、評估工具及衰弱評估在腫瘤患者中的應(yīng)用概況進(jìn)行了綜述，以期為早期識別腫瘤患者衰弱及進(jìn)行有效管理提供參考。

1 衰弱的定義

衰弱尚無統(tǒng)一的概念，現(xiàn)多用衰弱表型理論、健康缺陷累積理論及整合衰弱模式來定義衰弱。Fried等[4]率先提出衰弱綜合征的5個指標(biāo)：(1)自我感覺疲乏；(2)不明原因體重下降；(3)握力下降；(4)行走速度減慢；(5)軀體活動量減少。符合上述3項及以上者定義為衰弱，符合1～2項者定義為衰弱前期。Rockwood等[5]將衰弱概念進(jìn)一步發(fā)展，將其定義為軀體醫(yī)療、社會和身體缺陷的累積。2010年，Gobbens等[6]提出整合衰弱的模式，從軀體功能、心理健康及社會狀況3個維度來綜合定義衰弱，將衰弱定義為一種軀體多維、動態(tài)且連續(xù)的狀態(tài)，受個體和疾病等一系列因素的影響，生理、心理、社會等方面的功能受損，進(jìn)一步增加不良結(jié)局的風(fēng)險。由此可見，衰弱是一種復(fù)雜的、多維的、周期性的生理儲備減少狀態(tài)，會導(dǎo)致機(jī)體彈性、應(yīng)激能力和適應(yīng)能力下降，產(chǎn)生多種生理系統(tǒng)衰退，導(dǎo)致不良健康結(jié)局。

2 衰弱評估

2.1 單項目評估 (1)用步態(tài)速度(患者走5～8米距離所需的時間)識別衰弱，步速>1.1 m/s為正常，<0.8 m/s為衰弱[7]。(2)用起立-行走測試(患者無支撐從座椅上站起來，步行3 m，轉(zhuǎn)身回到座位所需的時間)來篩查衰弱，測試時間<10 s為正常，10～20 s為衰弱，>20 s為跌倒高風(fēng)險[8]。(3)肌肉減少癥(基于形態(tài)測量的肌肉萎縮，包括肌肉面積、體積和密度)[9-10]，可以評估患者的衰弱程度。單項評估可以快速簡便地量化腫瘤患者的衰弱程度，評估過程簡單、結(jié)果客觀，但受環(huán)境及個體影響，急癥及活動受限的患者無法完成測試，臨床應(yīng)用受到一定的限制；單項評估靈敏度較高，但特異度不高，容易出現(xiàn)假陽性。

2.2 Frail量表 Frail量表由國際營養(yǎng)與老齡學(xué)會研制并經(jīng)過驗證，是一種自評篩查工具，經(jīng)濟(jì)便利，可用于大樣本的衰弱篩查。量表由5個條目(疲勞感、阻力感、自由活動能力下降、體重減輕)組成，每個項目測評異常計1分、正常計0分，量表總分為5分；以量表總得分來判斷衰弱的程度，0分為健康及健壯，1～2分為衰弱前期，3～5分為衰弱[11]。目前，F(xiàn)rail量表主要應(yīng)用于初級保健或社區(qū)大樣本人群的衰弱篩查，具有累積缺陷模型與衰弱表型相結(jié)合的優(yōu)勢，能在幾分鐘內(nèi)完成，但尚未作為癌癥患者的篩查工具被廣泛研究。

2.3 衰弱指數(shù)和修正衰弱指數(shù) 衰弱指數(shù)由加拿大健康與老齡化研究所研制，認(rèn)為治療、社會和生理功能缺陷等所導(dǎo)致的非特定衰弱與患者年齡密切關(guān)聯(lián)。衰弱指數(shù)包括70項，通過對患者的體征、癥狀、疾病進(jìn)展、結(jié)局、健康問題及異常特征等進(jìn)行評估獲得衰弱分?jǐn)?shù)(FI)，以FI≥0.25為衰弱狀態(tài)，F(xiàn)I=0.09～0.24為衰弱前期，F(xiàn)I≤0.08為無衰弱[12]。FI對危險因素進(jìn)行了分級，體現(xiàn)了器官功能缺陷與臨床結(jié)果之間的相關(guān)性，能預(yù)測患者的預(yù)后，但評估過程較繁瑣、工作量大。Velanovich等[13]根據(jù)美國外科醫(yī)師協(xié)會國家外科質(zhì)量改進(jìn)計劃數(shù)據(jù)庫建立了包含11個條目的改良衰弱指數(shù)(Modified frailty index，mFI)，目前多用于預(yù)測各種手術(shù)患者的預(yù)后。

2.4 老年綜合評估(CGA) CGA是一種多維度、多學(xué)科的評估，涉及患者心理、生理功能、合并癥、認(rèn)知、營養(yǎng)、社會支持、藥物治療情況及疲勞等方面因素，是篩查腫瘤患者衰弱的可靠工具，被作為衰弱診斷的金標(biāo)準(zhǔn)[14]。CGA包括9個維度，評估過程復(fù)雜，需數(shù)小時才能完成；測量CGA維度的工具不確定，定義衰弱的臨界值也無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)[12]。根據(jù)CGA存在問題修改形成的癌癥特異性老年病評估(CSGA)，選取了CGA中9個維度中的6個，結(jié)合自我管理和臨床輔助評估，用來評估腫瘤患者衰弱具有可靠、有效、簡潔的特征[15-16]。

2.5 VES-13量表 VES-13量表是美國綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)指南官方使用的篩查工具，是一種自評量表，使用廣泛，用于篩查具有較高的特異度和診斷價值[17]。量表簡單、易操作、耗時短，目前被廣泛應(yīng)用于老年腫瘤患者的衰弱篩查中，可通過電話訪談測試進(jìn)行使用，是腫瘤患者可靠的衰弱評估工具。量表由13個條目組成，包括1個年齡條目、1個健康狀況自評(一般/差)條目、6個日常活動能力評估條目(彎腰、蹲伏或跪下；攜帶或搬運重物；雙臂伸及肩膀以上；書寫或抓取小物件；步行約500米；做繁重家務(wù))和5個身體功能評估條目(購買個人物品；管理錢財；平地行走；做輕家務(wù)；洗澡)。量表總分為 0～10 分，總分≥3為衰弱，分?jǐn)?shù)越高表示患者的功能下降或死亡風(fēng)險越高，用其篩查腫瘤患者衰弱的靈敏度為73%，特異度為86%[18]。

2.6 衰弱表型 衰弱表型是腫瘤領(lǐng)域中使用最廣泛的衰弱測量工具之一，涉及營養(yǎng)和能量代謝等多個方面，當(dāng)患者體重減輕和能量水平下降時，衰弱表型會有發(fā)展的趨勢。衰弱表型有5項標(biāo)準(zhǔn)，即體重、握力、能量、步速及活動，結(jié)合患者的臨床表現(xiàn)即可進(jìn)行綜合評估，滿足5項標(biāo)準(zhǔn)中的任意3項及以上者為衰弱，滿足1～2項為衰弱前期[19-20]。衰弱表型的測量條目簡單、客觀，但測量及評價需要專人完成，其中握力、步速及體能消耗3個變量指標(biāo)需要采用特別的評價手段，耗時較長，在臨床中應(yīng)用時人力耗費較大。

目前，腫瘤患者衰弱評估尚無特異性評估工具，CGA和VES-13具有較高的參考意義，若結(jié)合其他相關(guān)評估工具及衰弱相關(guān)的臨床表現(xiàn)對患者進(jìn)行系統(tǒng)評估，同時開展對篩查工具的臨床驗證研究，可更快地制定出統(tǒng)一、科學(xué)的評估標(biāo)準(zhǔn)。

3 衰弱評估在腫瘤患者中的應(yīng)用

3.1 衰弱評估與腫瘤患者的術(shù)后生存率 衰弱的腫瘤患者術(shù)后生存狀況較差。Clough-Gorr等[21]報道，接受乳腺癌切除術(shù)的衰弱患者5年及10年的總生存(overall survival，OS)和疾病特異性生存率較非衰弱患者低。Lu等[22]使用術(shù)前實驗室指標(biāo)(白蛋白<3.4 g/dL，血細(xì)胞比容<35%，肌酐>2 mg/dL)對接受胃癌切除術(shù)患者進(jìn)行衰弱評估發(fā)現(xiàn)，衰弱患者的OS、疾病特異性存活率、治愈率均低于非衰弱患者[HR=1.613，95%CI(1.052～2.473)，P=0.028；HR=1.606，95%CI(1.027～2.512)，P=0.038；HR=1.532,95%CI(1.030～2.252)，P=0.035]。以NSQIP mFI來評估胰腺癌、頭頸部腫瘤和膀胱癌手術(shù)患者，可以發(fā)現(xiàn)衰弱患者30 d死亡率明顯高于非衰弱患者(6.3%vs.2.7%,P<0.001；11.9%vs.0.2%,P<0.001；3.5%vs.1.8%,P=0.01)[23-25]。由此可見，衰弱可作為腫瘤患者術(shù)后生存率的重要預(yù)測因子，對腫瘤患者術(shù)前的衰弱狀況進(jìn)行評估，可早期對其進(jìn)行干預(yù)，從而改善患者的預(yù)后。

3.2 衰弱評估與腫瘤患者的術(shù)后并發(fā)癥 腫瘤患者術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生與衰弱有關(guān)。Tan等[26]對83例大腸癌手術(shù)切除患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，患者術(shù)后的主要并發(fā)癥與衰弱表型相關(guān)[Clavien-Dindo Ⅱ級，OR=4.083，95%CI(1.433～11.638 )，P=0.006]。Lu等[22]對胃癌切除術(shù)患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，衰弱患者全身并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險顯著高于非衰弱患者[OR=6.063，95%CI(1.758～20.911 )，P=0.004]。Abt等[27]對來自NSQIP數(shù)據(jù)庫中的1 193例頭頸癌手術(shù)患者進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，mFI與患者的主要并發(fā)癥相關(guān)[Clavien-Dindo Ⅳ級，OR=1.65,95%CI(1.15～2.37)，P=0.007]。Lascano等[28]報道，泌尿系統(tǒng)惡性腫瘤合并衰弱(mFI>0.20)的手術(shù)患者，主要并發(fā)癥(Clavien-Dindo Ⅳ級)發(fā)生的風(fēng)險明顯高于非衰弱患者[OR=3.70，95%CI(2.87～7.79)，P<0.000 5]。王強(qiáng)等[29]對415例老年腹腔鏡結(jié)直腸癌手術(shù)患者進(jìn)行的mFI衰弱評估結(jié)果顯示，衰弱組患者的住院天數(shù)、術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率及術(shù)后30 d死亡率均顯著高于非衰弱組，mFI是患者術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生的獨立危險因素[OR=1.516，95%CI(1.393～1.649)，P<0.001]。此外，原發(fā)性肝腫瘤、結(jié)腸直腸癌肝轉(zhuǎn)移、食管癌、胰腺癌和婦科癌癥手術(shù)患者并發(fā)癥發(fā)生率的增加也與衰弱有關(guān)[25, 30-35]。因此，術(shù)前衰弱評估對預(yù)測腫瘤患者術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生十分重要，但衰弱評估對術(shù)后并發(fā)癥的影響會因臨床環(huán)境、人群特征及評估工具的不同而存在一定的差異，建立科學(xué)的衰弱評定系統(tǒng)具有重要的應(yīng)用價值。

3.3 衰弱評估與腫瘤患者化療的毒性反應(yīng) 腫瘤患者的化療毒性風(fēng)險及治療耐受性均與衰弱有關(guān)。Hurria等[36]的一項多中心大樣本前瞻性研究結(jié)果顯示，惡性腫瘤患者化療的3～5級毒性與老年綜合評估中的變量顯著相關(guān)。Hamaker等[37]報道，衰弱與老年轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的化療毒性及生存率相關(guān)，19%無衰弱癥狀的患者發(fā)生化療毒性， 56%有2種衰弱癥狀的患者發(fā)生化療毒性， 80%有3種及以上衰弱癥狀的患者發(fā)生了化療毒性。Falandry等[38]通過研究老年衰弱因素對乳腺癌化療患者的影響發(fā)現(xiàn)，老年衰弱的協(xié)變量與其嚴(yán)重的血液學(xué)毒性有關(guān)。Biesma等[39]對181例晚期非小細(xì)胞肺癌化療患者治療前、治療期間和治療后的CGA及簡易老年評估數(shù)據(jù)進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，CGA與患者化療的神經(jīng)毒性有關(guān)。目前，國外已有較多關(guān)于衰弱評估對腫瘤患者化療風(fēng)險預(yù)測的研究報道，但基本上均為回顧性研究，且樣本量較小，因此預(yù)測的準(zhǔn)確性尚有待開展多中心前瞻性研究來進(jìn)一步驗證。

3.4 衰弱評估與腫瘤患者的化學(xué)治療 目前，腫瘤治療方案的確定多基于醫(yī)生的臨床經(jīng)驗判斷，而衰弱及衰弱前期在腫瘤患者中普遍存在，并與治療相關(guān)的死亡率和復(fù)發(fā)率有關(guān)，因此對腫瘤患者進(jìn)行常規(guī)的衰弱評估將有助于臨床醫(yī)生為患者選擇適當(dāng)?shù)闹委煼桨竅3]。Corre等[40]在一項隨機(jī)多中心的前瞻性研究中，隨機(jī)將患者分為對照組和CGA治療組，對照組患者根據(jù)PS評分和年齡因素制訂化療策略，CGA治療組患者根據(jù)患者CGA評估結(jié)果制訂化療策略進(jìn)行治療。結(jié)果顯示，CGA組患者的化療相關(guān)毒性及治療中斷率均顯著低于對照組(85.6%vs.93.4%，P=0.015；4.8%vs.11.8%，P=0.007)。國際骨髓瘤工作組開發(fā)出一種特定的CGA，可根據(jù)健康水平將患者分為適合、中等或衰弱三類體質(zhì)，對適合體質(zhì)患者推薦采用一線治療方案(如符合條件，則進(jìn)行骨髓移植或來那度胺治療)；對中等體質(zhì)患者建議減少一線藥物的劑量；對衰弱體質(zhì)患者推薦使用類固醇進(jìn)行支持性/姑息性治療[41]。李江濤等[42]報道，采用CGA分組指導(dǎo)選擇化療方案及劑量對70歲以上彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤患者進(jìn)行化療，能取得良好的臨床效果。國外根據(jù)衰弱評估結(jié)果指導(dǎo)腫瘤患者的化學(xué)治療起步較早，相關(guān)研究較多，而國內(nèi)對腫瘤衰弱的研究還處于起步階段，如何更好地利用衰弱評估結(jié)果來指導(dǎo)腫瘤患者的化學(xué)治療尚有待進(jìn)一步深入研究。

3.5 衰弱評估與腫瘤患者的放療結(jié)局 近年來，越來越多的學(xué)者關(guān)注了衰弱評估對腫瘤患者放射治療結(jié)局的影響。Spyropoulou等[43]在最近的一項研究中發(fā)現(xiàn)，衰弱評估在預(yù)測患者放療毒性中可發(fā)揮一定的作用。Keenan等[44]對63例腫瘤患者的放療結(jié)局進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，29%的衰弱患者會出現(xiàn)3級或更高的放射毒性。目前，衰弱評估在放療患者中應(yīng)用的研究尚處于初級階段，其在放射治療決策中的作用以及對癌癥進(jìn)展控制和放射毒性的影響還有待進(jìn)一步的研究驗證。

4 小 結(jié)

衰弱是腫瘤患者結(jié)局的重要預(yù)測因素之一，逐步受到關(guān)注，被確定為預(yù)測腫瘤患者術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生、化療耐受、疾病進(jìn)展和死亡的影響因素。但目前衰弱的定義尚不明確，衰弱評估對腫瘤患者治療及護(hù)理的價值也有待進(jìn)一步深入研究。