王慧 靳菲菲 李錦秀

1 焦作市人民醫(yī)院消化二區(qū)，河南省焦作市 454000；2 焦作市人民醫(yī)院消毒供應(yīng)中心，河南省焦作市 454000

肝硬化是一種臨床常見(jiàn)的慢性肝病，由慢性乙型肝炎所致的肝硬化患者占所有肝硬化患者的50%以上[1]。乙型肝炎病毒(HBV)能通過(guò)直接損傷、炎性反應(yīng)、免疫應(yīng)答等多途徑損傷患者的肝細(xì)胞，引起肝臟發(fā)生纖維化，是肝硬化發(fā)生的病理基礎(chǔ)[2]。恩替卡韋是新一代核苷類(lèi)抗HBV藥物，能高效抑制HBV復(fù)制，耐藥性低。近年來(lái)中西醫(yī)結(jié)合在慢性乙型肝炎患者的治療中顯示出二者具有良好的協(xié)同作用，治療安全性良好[3]。扶正化瘀片具有活血祛瘀、益精養(yǎng)肝之功效，對(duì)慢性乙型肝炎后患者的肝臟纖維化具有明顯抑制作用[4-6]。為探討恩替卡韋聯(lián)合扶正化瘀片治療慢性乙型肝炎后肝硬化患者的臨床效果，本研究選取100例患者進(jìn)行了治療觀(guān)察，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年3月至2020年3月我院收治的慢性乙型肝炎后肝硬化患者100例為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《慢性乙型肝炎防治指南(2015年版)》及《肝纖維化診斷及療效評(píng)估共識(shí)》中的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[7-8]；乙肝病毒表面抗原(HBsAg)、乙肝病毒e抗原(HBeAg)陽(yáng)性，HBV-DNA復(fù)制數(shù)>103copies/mL；年齡18～65歲；簽署治療研究知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：妊娠或哺乳期患者；心、肝、腎等臟器功能異常；精神病患者；對(duì)本研究治療藥物過(guò)敏或存在使用禁忌。采用隨機(jī)數(shù)字法將納入研究的患者分為對(duì)照組和聯(lián)合組，每組50例。對(duì)照組患者男31例、女19例；年齡36～64歲，平均(50.17±9.85)歲；慢性乙型肝炎病史5～17年，平均(8.47±3.11)年；肝功能Child-Pugh評(píng)分(9.40±1.72)分。聯(lián)合組患者男33例、女17例；年齡34～63歲，平均(28.60±8.01)歲；慢性乙型肝炎病史6～16年，平均(8.09±2.58)年；肝功能Child-Pugh評(píng)分(9.16±2.04)分。兩組患者的性別、年齡等一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審查批準(zhǔn)。

1.2 方法 兩組患者入組后均根據(jù)病情予以護(hù)肝、維持水電解質(zhì)平衡、降低門(mén)靜脈壓以及免疫調(diào)節(jié)等對(duì)癥支持治療。對(duì)照組患者在上述對(duì)癥支持治療基礎(chǔ)上給予恩替卡韋分散片(正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司)治療，0.5 mg/晚。聯(lián)合組患者在對(duì)照組患者治療的基礎(chǔ)上給予扶正化瘀片(上海黃海制藥有限責(zé)任公司)治療，1.6 g/次，3次/d。兩組患者均連續(xù)治療24周。

1.3 觀(guān)察指標(biāo)

1.3.1 肝纖維化指標(biāo) 治療前、治療24周后，分別采兩組患者空腹靜脈血3 mL，采用放射免疫法檢測(cè)透明質(zhì)酸酶(HA)、層粘連蛋白(LN)、Ⅲ型前膠原(PCⅢ)、Ⅳ型膠原(Ⅳ-C)水平。

1.3.2 臨床療效 治療24周后進(jìn)行評(píng)定。顯效：兩項(xiàng)(或以上)肝纖維化指標(biāo)較治療前改善50%以上；有效：兩項(xiàng)(或以上)肝纖維化指標(biāo)較治療前改善25%～50%；無(wú)效：兩項(xiàng)(或以上)肝纖維化指標(biāo)改善25%以下或惡化[7]。

1.3.3 HBsAg、HBeAg及HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率 治療24周后，利用電化學(xué)發(fā)光法和熒光PCR法檢測(cè)兩組患者的HBV標(biāo)志物HBsAg、HBeAg及HBV-DNA水平，分別以HBsAg<0.25 ng/mL、HBeAg<0.03 NCU/mL、HBV-DNA<103copies/mL為陰性，計(jì)算HBsAg、HBeAg及HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率。

1.3.4 不良反應(yīng) 比較兩組患者治療期間的藥物相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 使用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)。計(jì)量資料以x±s表示，組間比較進(jìn)行獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，治療前后比較進(jìn)行配對(duì)t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用%表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者治療前后的HA、LN、PCⅢ、Ⅳ-C水平比較 治療前，兩組患者的HA、LN、PCⅢ、Ⅳ-C水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療24周后，兩組患者的上述指標(biāo)水平均顯著下降，聯(lián)合組患者的水平顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者治療前后的HA、LN、PCⅢ、Ⅳ-C水平比較 (μg/mL，n，x±s)

續(xù)表1

2.2 兩組患者的臨床療效比較 治療24周，聯(lián)合組患者的臨床療效明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組患者的臨床療效比較 (n)

2.3 兩組患者治療后的HBsAg、HBeAg及HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率比較 治療24周后，兩組患者的HBsAg、HBeAg及HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表3。

表3 兩組患者治療后的HBsAg、HBeAg及HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率比較 [n(%)]

2.4 兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 治療期間，對(duì)照組患者出現(xiàn)消化道不適、頭暈等輕度藥物不良反應(yīng)4例(8.0%)、聯(lián)合組患者出現(xiàn)6例(12.0%)，兩組患者均未中斷治療。兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.444，P=0.505)。

3 討 論

慢性乙型肝炎患者體內(nèi)的HBV持續(xù)復(fù)制，損傷肝細(xì)胞，隨著病變嚴(yán)重程度的不斷加重，肝臟出現(xiàn)纖維化改變。目前，臨床上對(duì)于慢性乙型肝炎后肝硬化患者一般是在對(duì)癥支持治療的同時(shí)給予抗HBV藥物治療[8]。恩替卡韋分散片為鳥(niǎo)嘌呤核苷類(lèi)似物，能通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性抑制HBV多聚酶的活性而抑制HBV-DNA復(fù)制，是一種強(qiáng)效抗HBV藥物，使用其治療患者耐藥率低，不良反應(yīng)少。但研究[9-10]發(fā)現(xiàn)，盡管恩替卡韋抗HBV在一定程度上有助于減輕患者肝纖維化的嚴(yán)重程度，甚至對(duì)部分早期肝硬化具有逆轉(zhuǎn)功效，但其單獨(dú)使用延緩肝纖維化進(jìn)展的效果有限。

中醫(yī)認(rèn)為慢性乙型肝炎肝硬化屬“積聚”“肋痛”范疇，主要是因患者正氣虧虛、復(fù)感邪毒、內(nèi)外合因所致；乙型肝炎遷延不愈、肝失疏泄、肝氣郁結(jié)、肝絡(luò)阻塞，導(dǎo)致血瘀肝經(jīng)、膨脹和癥積；此外，肋下瘤積、瘀血不行會(huì)導(dǎo)致患者氣機(jī)受阻、新血不生，氣血虛損，因此應(yīng)以活血化瘀、疏肝益氣為主要治則。中西醫(yī)結(jié)合治療慢性乙型肝炎肝硬化患者的研究報(bào)道較多，所報(bào)道的促進(jìn)HBV轉(zhuǎn)陰、抑制肝臟炎癥、延緩肝纖維化進(jìn)展等療效各不相同[11-13]。

在本研究中，對(duì)照組患者接受常規(guī)對(duì)癥治療及恩替卡韋分散片治療，聯(lián)合組患者在對(duì)照組的基礎(chǔ)上給予扶正化瘀片輔助治療。結(jié)果顯示，治療24周后，聯(lián)合組患者的臨床療效優(yōu)于對(duì)照組，HA、LN、PCⅢ、Ⅳ-C水平顯著低于對(duì)照組，提示扶正化瘀片輔助恩替卡韋治療可提高慢性乙型肝炎肝硬化患者的臨床療效，抑制其肝纖維化。扶正化瘀片方中的丹參、桃仁活血化瘀；蟲(chóng)草菌粉補(bǔ)肺腎、益精氣；五味子益氣生津；松花粉行氣益氣；絞股藍(lán)養(yǎng)心健脾、益氣。諸藥合用發(fā)揮活血化瘀、益精養(yǎng)肝之功效，從而改善患者肝臟微循環(huán)，促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)降解，延緩肝纖維化的病理進(jìn)展?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究結(jié)果顯示，扶正化瘀片方中的五味子還具有保肝、促進(jìn)肝臟組織再生的作用[14]。治療過(guò)程中，兩組有部分患者出現(xiàn)消化道不適、頭暈等輕度藥物不良反應(yīng)，但沒(méi)有因嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生而中斷治療的情況出現(xiàn)，提示扶正化瘀片輔助恩替卡韋治療慢性乙型肝炎肝硬化患者安全性良好。