陳國芬，彭國璇，任廷果，鄧 進(jìn)

1.貴州醫(yī)科大學(xué)，貴陽 550004；2.貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院急診科，貴陽 550004

創(chuàng)傷性凝血病(trauma induced coagulopathy,TIC)指嚴(yán)重創(chuàng)傷打破了機體凝血及纖溶系統(tǒng)的平衡，形成以出血量增加、出血及血栓形成風(fēng)險增高為特點的凝血障礙性疾病[1]，其影響因素多、發(fā)生機制復(fù)雜，各因素之間可相互協(xié)同促進(jìn)，易合并“酸中毒、低體溫”構(gòu)成致命三聯(lián)征[2]，進(jìn)一步促使病情惡化。數(shù)據(jù)表明，合并創(chuàng)傷性凝血病患者的死亡風(fēng)險較高，是創(chuàng)傷死亡患者4～6倍，死亡比例占30%～40%[3-4]。早期識別其危險因素，并采取積極的綜合處理措施是成功救治TIC的關(guān)鍵，因此本文綜述了近年來TIC影響因素及診療進(jìn)展，以期提高臨床醫(yī)師對TIC的早期識別能力，盡早對相關(guān)危險因素進(jìn)行干預(yù)，降低患者病死率[5]，改善其預(yù)后。

1 TIC的影響因素

凝血功能障礙是使嚴(yán)重創(chuàng)傷患者病情進(jìn)一步加重的主要因素之一。近幾年相關(guān)研究表明組織損傷、低體溫、酸中毒、休克、血液稀釋和消耗、炎癥反應(yīng)等危險因素與其發(fā)病過程密切相關(guān)[6-7]，是TIC發(fā)生的影響因素。研究表明[8]，創(chuàng)傷時熱量丟失，產(chǎn)熱減少和輸液可導(dǎo)致體溫過低，當(dāng)多發(fā)傷患者機體體溫在35℃時，凝血因子的活性均下降，當(dāng)體溫為32℃時，F(xiàn)Ⅺ、FⅫ的活性分別下降至17%、32%。另外，當(dāng)患者發(fā)生酸中毒，pH<7.4時，血小板的功能和結(jié)構(gòu)會發(fā)生改變、凝血因子活性降低、凝血酶產(chǎn)生受損、纖維蛋白原降解增加等，從而導(dǎo)致凝血功能異常，引起創(chuàng)傷性凝血病。休克引起機體交感神經(jīng)系統(tǒng)興奮，釋放兒茶酚胺導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷而引起凝血功能障礙，因此對于合并顱腦損傷的患者，收縮壓需達(dá)到110mmHg，其他部位損傷的患者，收縮壓需達(dá)到90mmHg。顱腦損傷及格拉斯哥昏迷指數(shù)(GCS)≤6分、創(chuàng)傷嚴(yán)重程度評分(ISS)是TIC發(fā)生的獨立危險因素[9]，因此，臨床工作者可以通過其相關(guān)危險因素對患者實施針對性的預(yù)后治療，降低TIC的發(fā)生率，從而提高嚴(yán)重多發(fā)傷患者的生存率。

2 TIC的發(fā)病機制

發(fā)病過程涉及全身多個系統(tǒng)及凝血系統(tǒng)的多個方面。本綜述從影響該病發(fā)生相關(guān)因素總結(jié)了其發(fā)病機制，各因素之間相互作用使凝血因子、血小板及纖維蛋白原等數(shù)量及功能發(fā)生異常,打破機體凝血、纖溶、抗凝的平衡,最終表現(xiàn)為TIC[10]。

2.1組織損傷 嚴(yán)重創(chuàng)傷導(dǎo)致機體組織受損，從而引起血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，啟動凝血、纖溶過程，是發(fā)生凝血功能障礙的基礎(chǔ)[6-7]。嚴(yán)重的組織損傷可以通過細(xì)胞和體液機制消耗大量凝血因子及纖維蛋白溶解系統(tǒng)過度激活，從而造成凝血系統(tǒng)功能紊亂[11]。當(dāng)血管內(nèi)皮細(xì)胞受到損傷后內(nèi)皮下的膠原蛋白Ⅲ被暴露并釋放組織因子(tissue factor，TF)，結(jié)合von Willebrand因子、血小板及Ⅶ因子等啟動外源性凝血途徑。組織損傷也可以通過活化蛋白C而影響相關(guān)凝血因子的活性，導(dǎo)致APTT/PT延長，降低血凝塊的硬度，出血時間延長，同時合并酸中毒、血液稀釋、低體溫等危險因素，創(chuàng)傷早期形成以低凝高纖溶狀態(tài)為主要特點的凝血功能紊亂[12]。另外，血管內(nèi)皮損傷后可釋放大量組織型纖溶酶原激活物增強纖溶功能使纖溶亢進(jìn)[13]，當(dāng)纖溶亢進(jìn)時，纖溶酶原系統(tǒng)被激活，血漿中纖維蛋白原和纖維蛋白被水解，抗凝作用增強，具有活性的纖溶酶對凝血因子Ⅱ、Ⅴ、Ⅷ、Ⅹ、Ⅻ等也有一定的降解作用，最終導(dǎo)致凝血功能顯著下降，出血量增加，加重凝血功能障礙。相關(guān)報道顯示組織損傷程度越重、ISS越高,TIC發(fā)生率越高[14-15]，纖溶亢進(jìn)是創(chuàng)傷早期凝血功能紊亂的主要特點，好發(fā)于病情進(jìn)展迅速且沒有得到及時有效控制的創(chuàng)傷患者[16]。

2.2低體溫 嚴(yán)重創(chuàng)傷患者發(fā)生低體溫的影響因素較多，如當(dāng)多發(fā)傷患者發(fā)生低血容量性休克時，機體組織攝氧及氧利用能力降低，無氧酵解導(dǎo)致機體產(chǎn)熱能力減弱，出現(xiàn)低體溫[16]。低體溫時氧消耗量及基礎(chǔ)代謝率會出現(xiàn)顯著降低，凝血因子活性、凝血酶活性及反應(yīng)速率均受到抑制，纖溶亢進(jìn)，從而延長出血時間，加重凝血功能障礙[17-19]。低體溫還可引起血小板釋放肝素樣物質(zhì)，增強抗凝作用，引起凝血功能障礙[20]。此外,創(chuàng)傷患者出現(xiàn)低體溫引發(fā)交感神經(jīng)興奮，抑制凝血途徑,進(jìn)而增加凝血功能障礙的風(fēng)險[21]。

2.3酸中毒 嚴(yán)重創(chuàng)傷患者易并發(fā)酸中毒，機體大出血造成全身組織低灌注,機體氧運輸能力減弱，攝氧及氧利用量減少，細(xì)胞、組織無氧代謝增強，紅細(xì)胞代謝產(chǎn)物增加等最終導(dǎo)致乳酸堆積，過重的乳酸負(fù)荷破壞了人體酸堿緩沖系統(tǒng)，酸中毒抑制凝血酶活性，導(dǎo)致凝血酶生成減少，影響血凝塊的形成，機體發(fā)生代謝性酸中毒還可以引起血小板功能下降、抑制各種凝血因子活性、促進(jìn)纖維蛋白原的降解等最終導(dǎo)致酸中毒性凝血病，并且據(jù)報道，酸中毒越嚴(yán)重，凝血塊形成時間越長[22]。

2.4休克 創(chuàng)傷性休克(traumatic shock，TS)患者在入院時常伴發(fā)創(chuàng)傷性凝血病(trauma induced coagulopathy，TIC)[23]。創(chuàng)傷患者發(fā)生失血性休克合并組織低灌注時，激活血栓調(diào)節(jié)素-蛋白C通路啟動全身抗凝系統(tǒng),增強纖維蛋白溶解活性,引起凝血功能紊亂[24]。組織低灌注還可導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞受損，從而釋放血栓調(diào)節(jié)蛋白(thrombomodulin，TM)與凝血酶結(jié)合，抑制其活性，導(dǎo)致纖維蛋白生成減少，減弱凝血過程；血栓調(diào)節(jié)蛋白-凝血酶復(fù)合物同時還可以激活蛋白C途徑，抑制纖溶酶原激活物抑制劑的活性，導(dǎo)致纖溶亢進(jìn)的發(fā)生。

2.5凝血因子的消耗與稀釋 創(chuàng)傷患者大量失血后,組織間液向血管內(nèi)轉(zhuǎn)移，大量纖維蛋白沉積和血小板聚集于毛細(xì)血管、小動脈及小靜脈形成廣泛的微血栓,導(dǎo)致纖維蛋白及血小板消耗性減少，循環(huán)功能和其他內(nèi)臟功能障礙。創(chuàng)傷導(dǎo)致血管損傷出血，體內(nèi)大量凝血因子及血小板直接丟失導(dǎo)致消耗性凝血病[25]，創(chuàng)傷早期，機體處于低凝高纖溶狀態(tài)，出血風(fēng)險高，創(chuàng)傷48h以后由于纖溶抑制導(dǎo)致機體呈高凝狀態(tài)，嚴(yán)重者易發(fā)展為DIC[26]。嚴(yán)重創(chuàng)傷失血患者大量輸血、輸液會過度稀釋體內(nèi)凝血因子，同時補充的膠體液可干擾血小板的功能，最終導(dǎo)致凝血功能和纖溶系統(tǒng)狀態(tài)改變，影響纖維蛋白原的交聯(lián)而使患者發(fā)生凝血功能障礙及出血，臨床上稱為稀釋性凝血病[27-29]，輸液越多，稀釋性凝血病風(fēng)險越大，凝血因子稀釋越多，凝血功能障礙及出血程度越重。

2.6炎性反應(yīng) 凝血過程與炎癥反應(yīng)之間可相關(guān)聯(lián)，創(chuàng)傷或出血時可引起促炎和抗炎因子、趨化因子、損傷相關(guān)模式分子的迅速大量釋放以及補體途徑的激活[30]。促炎因子可使血液中單核細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的組織因子數(shù)量增加，補體上調(diào)血栓調(diào)節(jié)蛋白(thrombomodulin,TM)表達(dá)與凝血酶結(jié)合形成TM-凝血酶復(fù)合物，可抑制纖維蛋白原的活化，使纖維蛋白生成減少，抑制血栓的形成及強度，還可以使蛋白C和血小板活化增強[31]?；罨牡鞍證(activated protein C,APC)可抑制Va、Ⅷa因子的功能，激活抗凝系統(tǒng)導(dǎo)致凝血功能紊亂，被活化的血小板能釋放大量炎癥介質(zhì)誘發(fā)免疫反應(yīng)。凝血酶的激活過程可引起炎癥反應(yīng)，炎癥反應(yīng)可加重凝血功能障礙，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞損傷，內(nèi)皮細(xì)胞受損及內(nèi)皮細(xì)胞糖萼脫落釋放的類肝素物質(zhì)誘導(dǎo)了內(nèi)源性肝素化，引起血液低凝狀態(tài)，加重出血[32-33]。

3 TIC的診斷標(biāo)準(zhǔn)

目前TIC的診斷標(biāo)準(zhǔn)在國際上尚無統(tǒng)一定論，現(xiàn)臨床上主要采用常規(guī)凝血實驗(conventional coagulation tests,CCTs)及血栓彈力圖儀(thrombelastography,TEG)兩種常用的檢測手段診斷TIC。TEG測定可以動態(tài)監(jiān)測凝血過程[34],是反映血液凝固動態(tài)變化的指標(biāo)，在指導(dǎo)臨床用血方面具有積極作用[35-37]。通過TEG測定能夠更早期診斷急性創(chuàng)傷性凝血功能障礙，TEG于創(chuàng)傷6h即可診斷TIC，CCTs為12h，且兩者診斷TIC的結(jié)果一致。

據(jù)文獻(xiàn)報道[38]，如表1所示：各實驗室指標(biāo)中，總分≥5即診斷為TIC。如表2所示：采用TEG對TIC進(jìn)行診斷,總分≥2分即診斷TIC。以上兩種診斷標(biāo)準(zhǔn)在相關(guān)文獻(xiàn)中也用于DIC的診斷。相關(guān)專家共識TIC的診斷標(biāo)準(zhǔn)為[39]:實驗室標(biāo)準(zhǔn)(符合其中一項):(1)PT>18s；(2)APTT>60s；(3)TT>15s；(4)PTr>1.6；(5)需要血液制品或替代療法的活動性或潛在性出血；(6)有明確創(chuàng)傷史。也有相關(guān)文獻(xiàn)報道，TEG參數(shù)中血栓最大振幅(MA)和凝血指數(shù)(CI)比其他參數(shù)診斷價值高，MA<52.9mm或CI<-1.0可作為診斷TIC的閾值，而凝血反應(yīng)時間R值指導(dǎo)輸血的意義較大[40]。

表1 血小板、凝血功能指標(biāo)對TIC的診斷標(biāo)準(zhǔn)

表2 血栓彈力圖(TEG)對TIC的診斷標(biāo)準(zhǔn)

4 TIC的救治

嚴(yán)重創(chuàng)傷患者的救治可總結(jié)為院前急救、搶救室處理、?？浦行闹委?、創(chuàng)傷中心急性處理等四個階段。其中，及時止血、復(fù)蘇是預(yù)防凝血病發(fā)生、降低患者病死率、改善預(yù)后的關(guān)鍵措施。在美國PROPPR研究的亞組分析中顯示，盡早止血可以降低患者病死率和并發(fā)癥發(fā)生率，控制出血或糾正凝血病所需的時間每減少15min，就能有效降低患者病死率和多器官功能衰竭風(fēng)險[41]。

4.1早期復(fù)蘇和止血 TIC治療關(guān)鍵是及時止血、復(fù)蘇預(yù)防凝血病的發(fā)生，目前廣泛受臨床關(guān)注的是損害控制復(fù)蘇(damage control resuscitation，DCR)策略，DCR應(yīng)用于TIC患者能促進(jìn)休克恢復(fù),改善凝血功能,減少并發(fā)癥[42]。DCR為新型液體復(fù)蘇方案，強調(diào)止血性復(fù)蘇、低壓復(fù)蘇、限制性液體復(fù)蘇三大復(fù)蘇原則，被廣泛應(yīng)用于臨床急診救治中[43]。雖大量補液可快速恢復(fù)血壓、維持機體臟器血液灌注量，但因血壓升高速度過快可導(dǎo)致再灌注損傷[44]，同時大量補液可稀釋血液中凝血因子，導(dǎo)致繼發(fā)性的DIC[42]。在嚴(yán)重創(chuàng)傷患者的早期，盡快有效止血是關(guān)鍵，用最快的速度控制出血在阻斷“致命三聯(lián)征”方面有舉足輕重的意義，可在患者轉(zhuǎn)運過程中開始進(jìn)行止血復(fù)蘇。近年來由于損害控制外科策略的發(fā)展，避免失血性休克危及患者生命，要求在最短時間內(nèi)以最簡單的方法進(jìn)行有效止血，必要時可借助介入止血等,而在現(xiàn)場急救處理中，有效止血方法有手動止血、繃帶及無菌敷料加壓包扎止血、傷口填充、骨盆及四肢繃帶固定、止血帶止血等。DCR策略:在嚴(yán)重出血控制之前，對于無顱腦損傷患者，可將收縮壓維持在80～90mmHg，平均動脈壓(MAP)維持在50～60mmHg，合并嚴(yán)重顱腦損傷(GCS≤8分)的失血性休克患者，平均MAP≥80mmHg以保證腦灌注。

4.2組織氧合、液體管理和維持體溫 嚴(yán)重創(chuàng)傷合并失血性休克時應(yīng)進(jìn)行嚴(yán)格的液體管理,為避免酸中毒的發(fā)生，需保證終末器官的血流灌注,改善組織器官的微循環(huán)維持組織氧合,減輕器官功能損傷，確保機體血液灌注及氧利用量。為避免高氯性酸中毒及加重凝血功能紊亂，首選液體為晶體液，慎用高滲液體及膠體液。由TIC發(fā)生機制可知，低體溫對凝血病的發(fā)生影響及其重要，是“致命三聯(lián)征”之一，同樣可危及患者生命，及時復(fù)溫可有效預(yù)防創(chuàng)傷患者并發(fā)癥及降低患者病死率，臨床上復(fù)溫主要有快速復(fù)溫及緩慢復(fù)溫，快速復(fù)溫主要有持續(xù)性血液透析治療、溫鹽水灌洗、輸入液體加溫等，快速復(fù)溫效果好，但后期易并發(fā)水電解質(zhì)紊亂、心臟驟停等，緩慢復(fù)溫方法主要是復(fù)溫毯，并發(fā)癥較少，因此在快速復(fù)溫的同時要及時處理并發(fā)癥。

4.3凝血功能的管理 (1)相關(guān)報道顯示，創(chuàng)傷早期(傷后3h內(nèi))使用氨甲環(huán)酸 (tranexamic acid,TXA)治療可使創(chuàng)傷患者出血發(fā)生率降低15%,總病死率降低約10%,而且血栓形成風(fēng)險不會增加[42]。對出血量大及有大出血風(fēng)險的患者盡早使用氨甲環(huán)酸1g靜脈推注(至少10min)，持續(xù)8h再靜脈注射1g，可降低出血風(fēng)險，改善預(yù)后，同時應(yīng)在抗纖溶治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合纖維蛋白原替代治療并維持FIB水平在1.7g/L以上[42]。(2)據(jù)報道[45]，對于大出血或存在大出血風(fēng)險以及急危疑難重癥患者早期使用維生素B6聯(lián)用豐諾安新療法能快速恢復(fù)機體與肝內(nèi)酶代謝，促使凝血因子的產(chǎn)生和內(nèi)源性凝血途徑的快速恢復(fù)，達(dá)到逐步止血的療效，為創(chuàng)傷性凝血病患者爭取關(guān)鍵性治療的時間，及時挽救危重癥患者的生命。(3)重癥患者血鈣容易降低，且大量輸血進(jìn)一步促使血鈣丟失，故應(yīng)適當(dāng)補充鈣劑并監(jiān)測血漿鈣離子濃度，使其維持在正常水平范圍內(nèi)。(4)建議對出血量大的患者盡早補充血液制品溶液，根據(jù)凝血功能監(jiān)測結(jié)果調(diào)整血液輸注成分，以補充足夠的凝血因子。(5)重組活化人凝血因子Ⅶ：對創(chuàng)傷性凝血病患者注射凝血因子治療可以改善患者凝血功能,縮短住院時間，減少輸血量,總體治療效果好,值得在臨床上推廣應(yīng)用[46],但有可能增加患者并發(fā)血栓的風(fēng)險,所以在危急時刻,建議作為“最后手段”謹(jǐn)慎使用。(6)對服用抗血栓藥物患者合理運用拮抗藥物。(7)注意血液高凝狀態(tài)及血栓形成，預(yù)防并發(fā)癥的發(fā)生。

5 展望

目前TIC患者的診療仍存在一些問題，對相關(guān)影響因素的認(rèn)識不夠全面、診斷尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)、綜合救治能力不強等，導(dǎo)致多發(fā)傷患者致死率、致殘率遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于世界發(fā)達(dá)國家。而創(chuàng)傷后凝血功能障礙又使病情加重，增加了疾病救治的難度，使患者病死率進(jìn)一步增高。提高TIC患者救治成功率仍是目前創(chuàng)傷急救領(lǐng)域的研究重點、難點問題。對于TIC的危險因素,需要早期干預(yù)，盡早監(jiān)測相關(guān)指標(biāo)，對傷情及危險因素充分評估，規(guī)范診斷和治療過程，采取積極、合理的綜合治療措施,以提高臨床救治成功率。