潘曉艷，單媛媛，盧聞，張杰

(1.西安交通大學醫(yī)學部藥學院，陜西 西安 710061；2.西安交通大學第一附屬醫(yī)院藥學部，陜西 西安 710061)

近20年來，隨著人類基因組計劃的實施，功能基因組和蛋白質組學的研究以及與疾病相關基因的解析，為新藥創(chuàng)新提供了新靶標，開拓了合理藥物設計的新階段。從最初的構效關系分析，經過數十年的探索，已經從基礎理論研究應用到新藥創(chuàng)制，取得了實質性成果。計算機輔助藥物設計(CADD)已經成為藥學、生物學、化學和醫(yī)學等科研教學人員必須掌握的技術之一。藥學專業(yè)知名高校和科研院所均已開設了計算機輔助藥物設計這門課程[1-3]，并作為相關專業(yè)本科生和研究生的必修課程。筆者于2012年開設了計算機輔助藥物設計研究生選修課程，在提高我院藥學研究生專業(yè)素養(yǎng)和科研水平方面進行了初步的探索。

1 計算機輔助藥物設計課程特點及現(xiàn)狀

隨著計算機技術以及藥物化學、分子生物學和計算化學的發(fā)展，CADD成為一個快速發(fā)展的新興領域，大大提高了新藥開發(fā)的效率，成為合理藥物設計不可或缺的環(huán)節(jié)[4]。CADD以化學生物學為主線，以藥物分子實體的發(fā)現(xiàn)為目標，涵蓋新藥發(fā)現(xiàn)鏈的主要環(huán)節(jié)，包括先導化合物的發(fā)現(xiàn)、優(yōu)化，以及藥物臨床前、臨床研究等領域[5]。CADD課程的特點是專業(yè)性較強，涉及的內容、方法及軟件更新較快，對基礎理論知識體系和實踐操作能力均有較高要求。該課程理論知識與實踐運用容易脫節(jié)，如何將理論知識生動、形象地呈現(xiàn)給學生，并將理論與實踐相結合是教學過程中需要解決的問題。

2 計算機輔助藥物設計教改思路

目前，CADD課程教學中暴露出來一些問題，如：①教學模式比較單一，教學過程中多采用老師演示、學生重復的單調教學手段，學生在學習的過程中大多是簡單重復，缺少自主探索思考的過程；②前沿知識了解不夠，缺少對新技術、新方法和新文獻的學習，導致獲取知識陳舊，與日后研究生科研學習和工作產生脫節(jié)。針對這些問題，本課程教學中引入基于虛擬仿真的案例教學方法。

案例教學是以案例為切入點，引導學生通過案例分析和互動討論來學習相關理論，能夠極大地調動學生的學習興趣。案例教學起源于美國哈佛大學，因其生動性、邏輯性和啟發(fā)性而被廣泛應用[6-7]。藥學是實踐性、應用性很強的學科，為了適應高素質創(chuàng)新型藥學研究生培養(yǎng)的要求，必須將實驗教學、理論教學與科學研究緊密結合，開展現(xiàn)代化的藥學研究生案例教學，有助于推動教與學的互動，從而真正實現(xiàn)教學相長。

虛擬仿真技術是通過計算機、網絡技術模擬現(xiàn)實，具有沉浸性、模擬性和交互性等優(yōu)勢[8]，把該技術融入研究生實驗教學中，可以彌補傳統(tǒng)教學的缺陷，延伸教學的深度和廣度，提高教學質量。通過構建一個可視化逼真的實驗環(huán)境，學生能夠進行高效的實驗，提高學生學習興趣和實踐能力，達到對晦澀難懂的抽象理論知識的理解，是高等醫(yī)藥院校培養(yǎng)21世紀應用人才的有效手段。

3 基于虛擬仿真案例教學的課程設計

CADD已經取得的實質性進展和重要發(fā)現(xiàn)包括：乳腺癌和卵巢癌治療藥物(枸櫞酸他莫昔芬)、抗高血壓藥物(卡托普利)、抗流感藥物(扎那米韋和奧司他韋)、艾滋病治療藥物(沙奎那韋)、慢性粒細胞白血病治療藥物(格列衛(wèi))等[9-11]。筆者通過調研和借鑒相似課程教學模式，結合多年教學科研工作經驗，制定了相應的案例教學內容：案例1-ACEI構效關系分析、案例2-ER拮抗劑分子對接、案例3-格列衛(wèi)作用機制及耐藥性分析。

教學中采用陳凱先院士的《計算機輔助藥物設計-原理、方法及應用》和魏冬青教授的《計算機輔助藥物設計》作為參考教材，主要介紹CADD基本概念和主要策略，基于受體和基于配體的藥物設計理念；提高案例教學實踐課比例。采取上機操作實訓的授課模式，主要借助國際主流CADD工作站—Sybyl-X 2.0，開展小分子構建、蛋白模建、分子對接、藥效團構建、分子動力學模擬、3D-QSAR和ADME/T預測。通過結合典型案例，由簡到繁，由易到難，使藥學研究生逐步掌握CADD實踐技能。

筆者所在藥學院建設了研究生虛擬仿真計算平臺，建立了完善的藥物先導物結構優(yōu)化與虛擬篩選平臺，涵蓋藥物設計的各個方面，包括：基于受體的分子對接和虛擬篩選、從頭藥物設計；基于配體的定量構效關系分析、藥效團建模和虛擬篩選、虛擬篩選；生物大分子同源模建；組合庫設計和優(yōu)化；化合物管理等，能夠滿足藥學研究生CADD教學及研究工作的需求。

4 基于虛擬仿真案例教學的課程內容

實驗方案設計緊扣藥物設計理論課教學需求，由易到難，逐步推進。第一個案例“血管緊張素轉化酶抑制劑構效關系分析”，通過分析藥物-靶點晶體數據，采用分子模擬虛擬仿真的方法從微觀層面深入觀察藥物-靶點相互作用的細節(jié)。使學生初步掌握相關軟件和數據庫，可從任意角度和尺寸觀察藥物-靶點的相互作用，學會分析氫鍵、疏水性等基本相互作用，掌握相互作用力與構效關系分析之間的關聯(lián)，這在傳統(tǒng)教學模式中難以實現(xiàn)。課后思考題比較靈活，沒有固定答案，需要學生獨立思考，充分應用所學理論知識來完成。

第二個案例“雌激素受體調節(jié)劑分子對接”，通過比較作用于雌激素受體的三種藥物的相互作用模式，使學生深入了解作用于同一靶點的激動劑與抑制劑的差別，學生掌握了PubChem數據庫的檢索方法，獨立完成分子對接操作并分析結果。在分子模擬和分子對接的此基礎上，完成藥物設計練習。

第三個案例“格列衛(wèi)的作用機制及耐藥性分析”是綜合一體化實驗，根據實際條件，為選做實驗。該實驗涵蓋了靶向藥物的作用機制與耐藥性產生機制分析等，學生可了解藥物開發(fā)前沿：腫瘤靶向藥物的設計、合成與作用機制，以及藥物開發(fā)前期階段的基本過程和方法，這些在傳統(tǒng)藥物設計實驗很少涉及。

以上實驗設計充分體現(xiàn)了藥物研發(fā)過程的學科交叉融合的特征，通過“虛實結合”的教學模式，有利于學生全面學習并系統(tǒng)掌握現(xiàn)代藥物設計的策略。

5 計算機輔助藥物設計的考核方式

采用多元化的考核評價方式，總成績由三部分組成：平時成績(20%)，包括課前預習、課堂提問等環(huán)節(jié)；期末上機考核(40%)，針對重點內容，結合新藥設計相關數據，要求學員在4個學時內通過上機操作完成考核內容。考核方式從學習知識、掌握知識的實際出發(fā)，將考核重點從重理論向重實踐轉變。

6 基于虛擬仿真案例教學的教學效果

通過問卷調查對基于虛擬仿真的案例教學效果進行分析。調查對象為2019級藥學專業(yè)研究生隨機抽樣。調查問卷是基于實際教學情況設計的，問卷選取了“關于虛擬仿真案例教學改革的態(tài)度”、“關于虛擬仿真案例教學的效果”及“關于虛擬仿真案例教學的進一步建議”3個一級指標，每一個一級指標下面設計若干個二級指標，全卷共19個二級指標，可了解學生對CADD教學改革的態(tài)度、意見，以及本課程教學改革的效果。調查結果(見表1～3)與分析如下。

表1 關于虛擬仿真案例教學改革的態(tài)度

100%的學生支持本課程的實驗教學改革，說明基于虛擬仿真的案例教學改革是必需的，學生對此完全支持。對課堂形式、教學模式、課程考評制度、老師指導方式的變化，學生也給予了積極的回應和充分的肯定。但是，在學習適應性方面，部分學生存在一定問題；85.7%的學生能夠很好適應，14.3%的學生對此適應一般。關于課堂氛圍，92.8%的同學是滿意的，7.1%的學生認為一般?；诖?，說明課程的改革得到了同學們的支持，大部分學生對此持肯定態(tài)度，也有部分學生不能夠很好地適應這一變化，在后續(xù)的教學設計中，應兼顧這部分同學的需求，對課程的改革進一步細化，使其更具普適性。

表2主要是關于教學改革效果的調查，有71.5%認為本課程教學效果優(yōu)于其他課程。92.9%的同學認為教學改革有助于提高學生的實驗技能(幫助非常大占57.2%，有一定的幫助占35.7%)。對于教學改革改善的內容，學生認為改善最大的是學習深度(57.1%)，其次是學習興趣(50%)，再者是學科前沿(35.7%)，由此可以看出教學改革帶來的效果是非常顯著的，極大提高了學生的積極性，使學生對專業(yè)知識有更深入的理解。學習興趣方面，64.3%的同學認為該課程挺有趣，35.7%的同學越來越有興趣，說明教學改革極大提高了學生的學習興趣和主觀能動性。關于課程的重要性，71.5%的同學認識到是藥學相關研究的基礎，對后續(xù)研究課題的開展是十分有必要的，21.4%的同學對課程內容感興趣，并逐漸認識到該課程的重要性。教學效果方面，35.7%的同學能夠理解各項操作原理，42.9%的同學掌握了各項操作，但對原理不能夠完全掌握，說明該課程改革還需進一步深化。對此筆者認為增加案例和上機課時，將有助于改善這一效果。教學內容方面，57.1%的同學認為構效關系研究非常有用，71.5%的同學認為分子對接對后續(xù)研究十分重要，構效關系及分子對接是CADD的重中之重，案例教學讓學生認識到CADD的重要性。整體來說，進行基于虛擬仿真的案例教學后，可極大提升學生學習的積極性，提高學生的學習興趣，認識到課程的重要性，并對相關實驗有更深入的了解和認識。

表2 關于虛擬仿真案例教學的效果

表3 關于虛擬仿真案例教學的進一步建議

關于下一步改進的建議，64.3%的學生認為課程改革重點在教學內容上，由理論向應用傾斜，35.7%的學生建議教學手段由傳統(tǒng)向現(xiàn)代手段側重，28.6%的學生認為教學方法向以學為主側重，說明大部分學生希望該課程更加傾向于實踐，并引入越來越多的現(xiàn)代教學手段。在重點內容方面，分子對接和蛋白解析是學生普遍認為難度較大的兩個部分，要加強這兩部分的原理及實驗教學。關于期望擴展的教學內容方面，57.2%的學生認為是虛擬篩選，該技術可用于先導化合物的發(fā)現(xiàn)，對于新藥發(fā)現(xiàn)具有重要意義；35.7%的學生認為是其他類型的分子對接，可擴展到蛋白和蛋白的分子對接，以及小分子和DNA的對接等。在本課程中，學生認為最應該收獲的是學習一門技術(64.3%)，對今后的研究和工作有所幫助，這說明學生更加看重實踐性。對應的，影響課程學習效果的因素中，42.8%的學生認為實踐機會少，28.6%的同學認為手上學習資料較少，相同人數的學生同時認為課后學習時間較少。針對上述問題，筆者認為應該增加操作的視頻學習材料或文獻資料；同時開展課后案例作業(yè)，以小組為單位，收集相應的資料、設計解決方案、開展實驗操作以及結果討論。進而增加學生的學習實踐時間，強化相應操作原理的學習和案例操作。

7 結論

近年來，CADD作為新藥創(chuàng)制的重要手段，是藥學專業(yè)研究生重要的專業(yè)課，本文初步探索了虛擬仿真及案例教學在藥物設計課程中的應用。虛擬仿真和案例教學通過計算機相關技術將藥物研究與開發(fā)涉及的相關知識有機整合，有利于培養(yǎng)學生分析問題、解決問題的能力，案例教學有助于加強CADD相關理論知識在實踐中的運用。實踐證明，在藥物設計學的實驗教學中，應用此教學法，開闊學生的知識面，使學生對相關學科前沿有深入的了解，鼓勵學生的探索求知精神，激發(fā)學生的興趣和創(chuàng)新思維，增強學生的實踐能力，對于綜合型新藥研究與開發(fā)人才的培養(yǎng)具有重要意義。

致謝:感謝西安交通大學研究生教育改革項目(課程類)的資助。