全國多中心前瞻性肝癌極早期預(yù)警篩查項目(PreCar)專家組

原發(fā)性肝細胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)是全世界常見的惡性腫瘤之一，也是慢性肝病患者最常見的死亡原因，是我國癌癥死因的第二位[1-2]。我國是肝癌大國，全世界一半左右的肝癌發(fā)生在中國[3]，肝癌的5年總生存率目前僅為14.1%[4]，每年的肝癌發(fā)病率和病死率非常接近[5]。肝癌長期生存率低的主要原因，首先在于肝癌高危人群篩查沒有普及，早期診斷率低，導(dǎo)致70% ～ 80% 的患者在診斷時已經(jīng)是中晚期，如果能夠早期發(fā)現(xiàn)和早期診斷，可以施行肝切除術(shù)和肝移植等根治性手段，可明顯改善肝癌患者預(yù)后；其次，肝癌切除術(shù)后5 年復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率高達40% ～ 70%[5]。

現(xiàn)有的診療策略和措施對降低肝癌的5 年總病死率非常有限，因此探索新的肝癌篩查、診療策略極其迫切。全國多中心前瞻性肝癌極早期預(yù)警篩查(Prospective suRveillance for very Early hepatoCellular cARcinoma，PreCar)項目專家組查閱國內(nèi)外大量文獻，結(jié)合臨床實踐以及肝癌肝病相關(guān)的規(guī)范、指南和專家共識，對肝癌早期篩查的策略和流程進行了充分調(diào)研討論，并形成了共識意見，旨在進一步改進風險人群早期肝癌發(fā)病預(yù)警、篩查和診斷方法，增強檢查針對性并提高患者依從性，從而提高肝癌早期診斷率，實現(xiàn)早治獲益。本共識中“肝癌”指“HCC”。

一、目標人群

據(jù)Globocan 2020 數(shù)據(jù)統(tǒng)計[6]，中國2020 年原發(fā)性肝癌發(fā)病率居惡性腫瘤第5 位，新增41 萬例，其中男性30.3萬例，年齡標化發(fā)病率(ASIR)分別為男性27.6/10 萬、女性9.0/10 萬；近5 年全球肝癌平均年發(fā)病例數(shù)為99.5 萬例，其中中國42.3 萬例，占全球42.5%。盡管近年我國肝癌發(fā)病率和病死率呈下降趨勢，但由于人口基數(shù)大、老齡化等因素，肝癌負擔仍較為嚴重，肝癌人群篩查有其必要性和緊迫性。

全球肝癌發(fā)病平均年齡存在地區(qū)差異，亞洲和非洲國家發(fā)病年齡多為30 ～ 60 歲，肝癌BRIGDE 研究結(jié)果表明中國、日本、韓國，歐洲和北美洲肝癌的平均發(fā)病年齡分別為52、69、59、65 歲和62 歲[7]。根據(jù)國家癌癥中心2019 年發(fā)布的數(shù)據(jù)，2015 年全國肝癌發(fā)病率隨年齡增長而逐漸增加，30 歲以下年齡組發(fā)病率保持較低水平，30 歲及以后開始快速升高，80～84 歲年齡組發(fā)病率達到高峰，男性發(fā)病率(38.98/10 萬)明顯高于女性(14.26/10 萬)[3]。

中國一項納入2016 至2018 年間14 891 例肝癌的研究結(jié)果顯示[8]，≤39歲、>40～≤49歲、>50～≤59歲、>60～≤69歲和≥ 70 歲患者占比依次為2.89%、14.59%、29.47%、35.26%和17.79%；男女患病比例分別為76.01%和23.99%；40 歲開始，特別是男性，肝癌發(fā)病率明顯升高。

肝癌有明確的病因和危險因素，如乙型肝炎病毒(HBV)感染、丙型肝炎病毒(HCV)感染、酒精(乙醇)、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、致癌物暴露和糖尿病等。各種原因?qū)е碌母斡不歉伟┌l(fā)生過程中最重要的環(huán)節(jié)，85%～95%的肝癌具有肝硬化背景[9]。慢性HBV 相關(guān)肝硬化患者肝癌年發(fā)生率為3%～6%，是我國肝癌的首要病因[10]。隨著基礎(chǔ)和臨床研究的進步，HBV 和HCV 被有效抑制或根除，NAFLD 相關(guān)肝癌的發(fā)病率呈上升趨勢，在歐美正在成為肝癌的重要病因[11-12]，這導(dǎo)致了肝癌風險人群的變遷；據(jù)統(tǒng)計，我國普通人群NAFLD 患病率為15%(6.3%～27.0%)[13]。

我國《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2019 年版)》[14]把年齡>40 歲的男性定義為肝癌風險更大的群體，推薦腹部超聲聯(lián)合甲胎蛋白(AFP)間隔6 個月檢查1 次?！吨袊R床腫瘤學(xué)會原發(fā)性肝癌診療指南(2019)》推薦對于男性35 歲以上、女性45 歲以上的肝癌高危人群，應(yīng)定期進行篩查。日本實施乙型肝炎、丙型肝炎篩查計劃，在確診的肝癌患者中巴塞羅那分期(BCLC)A 期肝癌占60%～65%[15]，顯著高于全球早期肝癌診斷率的10%～30%[16]，這說明分層監(jiān)測有利于提高肝癌的早期診斷率。根據(jù)我國肝癌流行病學(xué)、規(guī)范和指南，我們推薦篩查的目標人群為慢性肝病或有肝癌家族遺傳史者，尤其是40～75 歲的男性。

二、篩查方法

(一)肝癌風險評估 臨床上已有多個多參數(shù)模型用于評估人群發(fā)生肝癌的風險，包括肝硬化背景下肝癌發(fā)生風險的多倫多風險指數(shù)(Toronto HCC risk index，THRI)[17]；未接受抗病毒治療的HBV 感染者發(fā)生肝癌的REACH-B 風險模型[18]、AGED 模型[19]；接受HBV 抗病毒治療后肝癌風險預(yù)測的PAGE-B 模型[20]、mPAGE-B 模型[21]及SAGE-B模型[22]；未經(jīng)治療的HCV 感染者發(fā)生肝癌風險模型[23-24]及抗HCV 治療后的肝癌風險模型[25]；適于多病因肝癌風險分析aMAP 模型[26]和適于一般人群的多個模型[27]等，可對風險人群進行分層富集，以提高人群篩查率以及早期肝癌的檢出陽性率，具體可參照《原發(fā)性肝癌的分層篩查與監(jiān)測指南(2020 版)》[28]。其他的用于評估慢性肝病患者早期轉(zhuǎn)癌風險的預(yù)測模型如IPM 風險指數(shù)模型和GALAD 評分系統(tǒng)[29]，在預(yù)測早期肝癌(BCLC 0/A)方面均有一定的效能[30-31]。

THRI 模型納入了年齡、性別、肝硬化病因(自身免疫性肝病、脂肪性肝炎，未治療的慢性丙型肝炎或慢性乙型肝炎)以及血小板計數(shù)等4 個參數(shù),總計366 分。低危組(<120 分)、中危組(120 ～ 240 分)和高危組(240 ～ 366 分)的5 年肝癌累積發(fā)病率分別為1.2%、4.4% 和15.4%，10 年肝癌累積發(fā)病率分別為3%、10% 和32%。THRI 模型在我國也得到較好的驗證，歸類于低、中和高危組的肝硬化患者，5 年肝癌累積發(fā)病率分別為0、13% 和34%[32]。THRI 模型證明在肝癌高危的肝硬化患者中，仍可進一步分出肝癌的極高危人群。THRI 模型雖然靈敏度較高，但特異性卻較低。

REACH-B 模型[18]參數(shù)包括性別、年齡、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、HBeAg 狀態(tài)和HBV DNA 水平，其中評分值0 ～ 5 分為低危、6 ～ 11 分為中危和12 ～ 17 分為高危。最低分組(0 分)人群10 年內(nèi)的肝癌發(fā)生率為零，最高分組(17 分)人群3、5、10 年內(nèi)肝癌發(fā)生率分別達23.6%、47.4% 和81.6%。AGED模型基于性別、年齡、HBeAg 狀態(tài)和HBV DNA 水平4個參數(shù)構(gòu)建，其高危組(≥ 10 分)20 年內(nèi)發(fā)生肝癌的風險是低危組(≤ 4 分)的20.3 倍。尤其重要的是，低危組發(fā)生肝癌的風險與無HBV 感染的普通人群已經(jīng)基本一致，這提示低危組的HBV 感染者，并無必要和高危組一樣接受相同的肝癌監(jiān)測方案。但該模型是基于一個觀察自然轉(zhuǎn)歸的隊列，未進行過抗病毒治療，這與我國當前的臨床實踐不符。PAGE-B 模型用于評估抗病毒治療后HBV 感染患者發(fā)生肝癌的危險度，包括年齡、性別和血小板計數(shù)3 個參數(shù)，但該模型的隊列是來自歐洲的慢性乙型肝炎患者，需要在中國人群中進一步驗證。

最近，基于全球11 個前瞻性隊列的17 374 例的慢性肝病長期隨訪隊列而構(gòu)建的aMAP 風險模型[26]，是中國學(xué)者提出的適用于各病種(乙型肝炎、丙型肝炎和脂肪肝等)、各種族(亞洲人、西方人等)的慢性肝病肝癌預(yù)測模型。aMAP 評分利用患者的年齡、性別、白蛋白、膽紅素水平和血小板這5 個常見的檢驗指標，將患者的肝癌發(fā)生風險綜合評分為0 ～ 100 分，并將其區(qū)分為低風險組(0 ～ 50 分)、中風險組(50 ～ 60 分)和高風險組(60 ～ 100 分)，對應(yīng)的3 或5 年的肝癌累積發(fā)生率分別為0/0.8%、1.5%/4.8%和8.1%/19.9%。其中，低風險組占總?cè)巳杭s45%，肝癌年發(fā)生風險小于 0.2%，認為可免于頻繁肝癌篩查，這樣可顯著減輕患者經(jīng)濟負擔，節(jié)省醫(yī)療資源。

推薦選用aMAP 等評分系統(tǒng)作為社區(qū)人群肝癌發(fā)生風險的評估模型(初篩)[33]，提高中國人肝癌知曉率、早診率，最終降低肝癌病死率。

(二)AFP/異常凝血酶原(DCP) AFP 是診斷肝癌的血清標志物之一。中國臨床腫瘤學(xué)會(CSCO)《原發(fā)性肝癌診療指南(2020)》指出“AFP 陽性是指AFP≥400 ng/mL，且排除慢性或活動性肝炎、肝硬化、睪丸或卵巢胚胎源性腫瘤以及妊娠等，高度懷疑肝癌”，但仍有約30% 的肝癌患者血清AFP 始終為陰性，且在一些慢性肝炎、肝硬化等肝癌的高危人群中AFP 也會升高[5，34]。腫瘤直徑<2 cm、>2 ～ <5 cm 和>5 cm 的肝癌中，AFP 陰性(<20 ng/mL)的比例為50% ～ 70%、30% ～ 50% 和20% ～ 30%[35]?？傮w上看，AFP 診斷肝癌的靈敏度為25% ～ 65%，特異性為80%～94%[35]。在小肝癌以及早期肝癌的檢測中，假陰性較高，作為肝癌的早期篩查指標也不十分理想[34]。因此，AASLD和EASL 已不再將AFP 作為肝癌篩查、診斷的必備指標[36-37]。甲胎蛋白異質(zhì)體AFP-L3 是肝癌細胞所特有，隨著癌變程度的增加相應(yīng)升高，因此常用AFP-L3 占AFP 的百分比(AFP-L3%)作為原發(fā)性肝癌的檢測指標，可比影像學(xué)提前4.0±4.9 個月發(fā)現(xiàn)直徑<2 cm 的小肝癌(靈敏度48%，特異性81%)[38]。

DCP 又稱PIVKA-II，是伴隨肝癌特異產(chǎn)生的異常凝血酶原。作為AFP 的補充，DCP 對于AFP 陰性的肝癌具有一定的診斷價值[34]，已作為肝癌腫瘤標志物進入臨床應(yīng)用階段。有研究報道，DCP ≥ 40 mAU/mL診斷早期肝癌的靈敏度和特異性分別為64% 和89%，準確度為86.3%[39]。在極早期(BCLC 0 期)和早期(BCLC A 期)肝癌中，DCP檢出肝癌的比例(55.6%，61.1%)都明顯高于AFP(22.2%，16.7%)，對于中晚期肝癌(BCLC B/C 期)的檢出比例，DCP 也高于AFP 但差距變小[34]。

AFP 與DCP 聯(lián)合檢測，可提高肝癌檢出的靈敏度和特異性[39]。日本將DCP 聯(lián)合AFP、AFP-L3 作為肝癌早期診斷和篩查的標志物[15，40]。《中國肝癌診療規(guī)范(2019)》推薦對血清AFP 陰性人群，可借助AFP-L3 和DCP 聯(lián)合檢測以提高早期肝癌的診斷率。因此推薦AFP 和DCP 聯(lián)合檢測作為醫(yī)院門診或體檢機構(gòu)肝癌篩查的血清學(xué)標志物，提高早期肝癌檢出率。

(三)腹部超聲(US)/磁共振成像(MRI) US 是肝癌篩查和診斷中應(yīng)用最廣泛的檢查。傳統(tǒng)超聲對臨床各期肝癌的診斷靈敏度約為84%，但對早期肝癌的靈敏度與特異性均較低，分別為63%(95%CI：48% ～ 75%)和45%(95%CI：30% ～ 62%)；對肝硬化患者早期癌變的檢出靈敏度僅為47%(95%CI：33% ～ 61%)[41]，聯(lián)合AFP 后可明顯提升在早期肝癌中檢出的靈敏度[41-42]。

肝癌的發(fā)生發(fā)展大多遵循從慢性肝炎、肝硬化、肝硬化再生結(jié)節(jié)(RN)、低級別不典型增生結(jié)節(jié)(LGDN)、高級別不典型增生結(jié)節(jié)(HGDN)、極早期肝癌、早期肝癌、進展期肝癌這一過程，這是一個多步驟從分子到臨床的演變過程[43]。研究結(jié)果顯示，LGDN 進展為肝癌的1、3、5 年累積發(fā)生率分別為2.6%、30.2% 和36.6%，HGDN 進展為肝癌的1、3、5 年累積發(fā)生率分別為46.2%、61.5% 和80.8%[44-45]。因此，LGDN 與HGDN 均被認為是肝癌的癌前病變，而MRI 對肝臟結(jié)節(jié)的鑒別診斷有較高的靈敏度和準確性[46-47]。采用肝細胞特異性對比劑Gd-EOB-DTPA 增強MRI 檢查≤ 2 cm 肝硬化結(jié)節(jié)，敏感度、特異性分別為96.6% 和92.7%；MRI 增強掃描對HGDN 具有高靈敏度(94.7%)和特異性(99.3%)，可較準確鑒別早期肝癌和HGDN[48]。對407 例肝硬化患者進行的前瞻性比較研究中，在檢出的43 例肝癌患者中，增強MRI 的早期肝癌檢出率(86%)明顯高于US 監(jiān)測(27.9%)(P<0.001)；而且，增強MRI 的假陽性明顯低于US(3.0%比5.6%，P=0.004)[49]。鑒于增強MRI 對肝癌及其癌前病變的診斷具有較高的敏感度，在一些國家已被列入肝癌的一線監(jiān)測和診斷方法[50-51]。

US易受操作者經(jīng)驗和患者肥胖的影響，對于早期肝癌的靈敏度低，但其操作簡便、靈活、無創(chuàng)和價格低，推薦作為初篩后的人群進行進一步分層富集的工具；MRI 用于分層后的高危/極高危人群的加強篩查和早期肝癌的影像學(xué)診斷。

(四)液體活組織檢查

1.cfDNA 全基因組測序：cfDNA 是細胞釋放入血的游離DNA 片段，大量研究證明癌癥患者的cfDNA 中會出現(xiàn)腫瘤相關(guān)的變異特征[52-55]，通過檢測血漿中cfDNA 癌癥極早期標志物，可極早期預(yù)警癌癥風險。利用cfDNA 全基因組測序(WGS)和5-羥甲基胞嘧啶(5-hmC)檢測技術(shù)構(gòu)建的多組學(xué)多維度HIFI 評分系統(tǒng)，區(qū)分肝癌和非肝癌的靈敏度可達95.42%，特異性達97.83%[34]。另一方面，HIFI 診斷模型在5-hmC 未診斷出的假陰性案例中同樣表現(xiàn)出色；對于AFP 或DCP 陰性患者，HIFI 檢出靈敏度也較高(90.9% ～ 96.9%)，大大降低臨床漏檢率；對于極早期(0 期)和早期(A 期)肝癌，HIFI 檢測的準確性(88.9%，94.4%)均高于AFP(22.2%，16.7%)和DCP(55.6%,61.1%)。現(xiàn)有研究數(shù)據(jù)表明HIFI 評分性能較穩(wěn)定，重復(fù)性高，不受篩查對象肝病史、臨床病理特征和地域影響，在篩查和診斷極早期/早期肝癌方面的表現(xiàn)優(yōu)于現(xiàn)有的AFP/DCP，可作為個體化篩查或診斷的補充。

2.cfDNA 甲基化/5-羥甲基化：DNA 表觀修飾與腫瘤發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，且這種改變被認為發(fā)生在遺傳學(xué)改變之前。外周血cfDNA 的甲基化檢測，是近年腫瘤另一種無創(chuàng)早期診斷方法。Xu 等[56]檢測了cfDNA 特定位點的甲基化水平，利用1 098 例肝癌患者和835 例健康人群的cfDNA 樣本，基于10 個甲基化基因構(gòu)建了一個早期肝癌診斷預(yù)測模型，靈敏度為83.3%，特異性為90.5%。另有研究篩選了3 個甲基化標記基因(HOXA1，TSPYL5，B3GALT6)和AFP、年齡構(gòu)建了一個早期肝癌檢測模型，靈敏度為70%，特異性為89%[57-58]。在HIFI 模型構(gòu)建過程中，通過對肝癌組和健康對照人群進行比較，發(fā)現(xiàn)了肝癌中獨特的5-hmC 修飾位點，并利用這些位點構(gòu)建分類器，可以很好區(qū)分肝癌與非肝癌人群，驗證集中的靈敏度83.16%，特異性90.50%；測試集為77.36%，90.66%，在極早期、早期肝癌的診斷方面也顯示出優(yōu)于血清標志物的較好性能[34]。應(yīng)用5hmC-Seal 技術(shù)，Cai 等[59]從2 554 例中國人的cfDNA樣本中獲得了全基因組的5hmC 模式，建立了早期肝癌的32 基因診斷模型，驗證集區(qū)分早期肝癌(0/A 期)和非肝癌的靈敏度為82.7%，特異性為76.4%。cfDNA 表觀遺傳學(xué)修飾檢測有一定的應(yīng)用潛力，但其靈敏度和特異性還需進一步提升，可以作為個體化診斷的補充。

3.cfDNA 基因突變：來源于腫瘤細胞的cfDNA 被稱為ctDNA。肝癌突變基因包括影響細胞周期(如TP53)、WNT 信號(CTNNB1 和AXIN1)或染色質(zhì)重塑(ARID1A和ARID2)等。TERT 啟動子區(qū)變異在低級別和高級別肝臟增生性結(jié)節(jié)中經(jīng)常出現(xiàn)，被認為是肝癌發(fā)生的早期分子事件，可作為潛在的輔助臨床診斷標志物。一項研究檢測了ctDNA 的TERT、CTNNB1 和TP53 基因的22 個熱點突變，發(fā)現(xiàn)這些熱點突變僅在3.9%、7.8% 和3.9% 的肝癌患者中存在[60]，當擴大檢測范圍而不僅限于突變熱點時，只有6個對照組患者檢出突變。肝癌驅(qū)動基因不明及異質(zhì)性高等特性決定了基于ctDNA 突變的方法來檢測早期肝癌，其靈敏度和特異性都面臨挑戰(zhàn)，但可考慮作為個體化診斷和復(fù)發(fā)監(jiān)測的手段。

4.微小RNA(miRNA)：miRNA 是由21 ～ 25 個核苷酸構(gòu)成的非編碼小分子RNA，通過與靶mRNA 的結(jié)合，調(diào)節(jié)靶蛋白的表達，參與調(diào)節(jié)腫瘤的發(fā)生和發(fā)展，具有組織特異性、腫瘤特異性、可由外泌體途徑分泌入血及穩(wěn)定性強等特點。血清miRNA 作為潛在診斷標志物已取得一定的進展。在一項有934 例受試者(健康人、慢性乙型肝炎、肝硬化和HBV 相關(guān)的肝癌患者)的研究中，利用血漿樣本大規(guī)模篩選了723 個miRNAs。從中選擇7 個特異miRNA構(gòu)建了肝癌的診斷模型，可以區(qū)分肝癌與健康人群(靈敏度83.3%，特異性93.9%)，肝癌與肝炎(靈敏度79.1%，特異性76.4%)，肝癌與肝硬化(靈敏度75.0%，特異性91.1%)[61]。其他類似研究也證明miRNA 在肝癌診斷中有一定的應(yīng)用價值，但技術(shù)的靈敏度和特異性需進一步改進，其應(yīng)用價值亦需大樣本、多中心臨床驗證[62-65]，可作為個體化診斷的補充。

5.外泌體：外泌體是直徑大約為30 ～ 150 nm 的包裝囊泡，由多種細胞分泌，攜帶大量蛋白質(zhì)(如細胞因子、生長因子)及功能性的mRNAs、miRNAs 等生物活性物質(zhì)，與多種疾病的發(fā)生和進程密切相關(guān)。一項研究對80 例組織學(xué)確診的肝癌患者和30 例正常對照者進行的血清外泌體miRNA 分析，發(fā)現(xiàn)了8 個在肝癌和健康人血清樣本之間有顯著差異的miRNA，可作為肝癌診斷的標志物；同時發(fā)現(xiàn)外泌體與腫瘤大小存在顯著相關(guān)性，攜帶與不攜帶miR-106a 的患者存在明顯的預(yù)后差異[66]。另一項研究通過對51例肝癌和38 例非肝癌隊列的miRNA 測序(miRNA-seq)，比較了肝癌和非肝癌的miRNA 譜差異，從中鑒定了兩對miRNAs(miR-584-5p/miR-106-3p 和miR-628-3p/miR-941)可以區(qū)分肝癌患者與非肝癌人群，檢測靈敏度為94.1%，特異性為68.4%[67]。證據(jù)表明，肝癌特異的外泌體小RNA和蛋白信號可能是肝硬化早期惡性轉(zhuǎn)化的有價值的生物標志物，但目前仍缺乏大樣本多中心驗證其臨床應(yīng)用價值。

推薦篩查方法：(1)優(yōu)先推薦aMAP 等利用易于獲取的臨床指標構(gòu)建的肝癌風險評分系統(tǒng)對慢性肝病人群進行分層，提高篩查參與率；(2)AFP 作為首選的血清學(xué)指標，聯(lián)合DCP 和AFP-L3 可明顯提升早期肝癌檢出靈敏度；推薦US 為首選的影像學(xué)方法，AFP 聯(lián)合US 可提高早期肝癌的檢出率。MRI 不適宜用于大規(guī)模人群篩查，可作為加強篩查或早期肝癌影像學(xué)診斷的工具；(3)現(xiàn)有液體活組織檢查方法在靈敏度、特異性或穩(wěn)定性方面還面臨挑戰(zhàn)，尚不能用作為單獨手段進行肝癌早篩或監(jiān)測，可作為個體化篩查或診斷的補充，對高危人群進一步濃縮，篩選出極高危的早期/極早期肝癌患者。

三、肝癌早篩的建議流程

專家組建議針對我國人群肝癌早篩采用類似“金字塔”式的精準化分層篩查策略[28]，逐層富集濃縮風險人群，見圖1。

注：US：腹部超聲；MRI：磁共振成像；AFP：甲胎蛋白；DCP：異常凝血酶原圖1 肝癌早篩“金字塔”模式

初篩：對肝癌篩查目標人群的肝癌發(fā)生風險進行分層，從中識別出中高風險人群，即初篩。初篩采用的方法可為影像學(xué)(US)、血清標志物(AFP/DCP)、肝癌風險評估模型(aMAP[26]等)以及cfDNA 全基因組測序等液體活組織檢查。對于社區(qū)人群推薦利用肝癌風險評估模型進行初篩，根據(jù)評分把目標人群分為高危組、中危組和低危組[26]；低危組肝癌發(fā)生風險與健康人群無差異，可免于每6 個月1 次的US 檢查，延長篩查間隔至每1 年1 次US+AFP 檢查，從而優(yōu)化資源配置提高篩查率；中危人群建議每6 個月1 次US+AFP 常規(guī)篩查以及進一步篩查；高危人群建議每3 ～ 6個月1 次US+AFP 常規(guī)篩查以及進一步篩查，或每6 個月1 次MRI 加強篩查。對于醫(yī)院人群可根據(jù)國家衛(wèi)健委《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2019 年版)》的規(guī)定[14]，每6 個月1 次US+AFP 常規(guī)篩查以及進一步篩查，或每6 個月1 次MRI加強篩查。對于有意愿充分評估肝癌發(fā)生風險的個體，可與患者充分溝通后，選擇cfDNA 全基因組測序等液體活組織檢查完成初篩，cfDNA 全基因組測序結(jié)果為低風險的篩查對象，后續(xù)推薦每6 ～ 12 個月1 次US+AFP 常規(guī)篩查以及進一步篩查，檢測結(jié)果為高風險的篩查對象則按極高危人群進行管理和監(jiān)測。

精篩：對于初篩的中高危人群，其肝癌或癌前病變的發(fā)生風險明顯升高，因此建議對這部分人群進一步篩查以富集出極高危人群，即精篩。精篩可采用US/MRI、AFP/DCP 或cfDNA 全基因組測序等液體活組織檢查方法。根據(jù)《原發(fā)性肝癌二級預(yù)防指南(2021 年版)》[68]，如果US發(fā)現(xiàn)≤ 2 cm 結(jié)節(jié)或不典型占位性病變，則肝癌發(fā)生風險等級升為極高危；如果AFP 陽性(≥ 20 ng/mL)，或伴有DCP ≥ 40 mAU/mL或AFP-L3 ≥ 15%，則肝癌發(fā)生風險也升為極高危；如果cfDNA 全基因組測序結(jié)果為高風險，則提示肝癌發(fā)生風險升級為極高危。

早診：根據(jù)《原發(fā)性肝癌二級預(yù)防共識(2021 年版)》[68]，極高危人群實施最嚴密的分層管理和監(jiān)測時間間隔，推薦每3 個月1 次US+AFP 常規(guī)篩查，6 個月1 次MRI 加強篩查。對US 檢出≤ 1 cm 結(jié)節(jié)的患者，需觀察結(jié)節(jié)大小的變化和影像學(xué)特征的改變，因此每3 個月需US 復(fù)查，如結(jié)節(jié)增長或結(jié)節(jié)在1 ～2 cm 且AFP >20 ng/mL應(yīng)啟動肝癌加強篩查流程，優(yōu)選采用肝膽特異性對比劑的增強MRI 以鑒別結(jié)節(jié)性質(zhì)。如果影像學(xué)檢查不能確定結(jié)節(jié)或病變性質(zhì)者，可考慮在影像引導(dǎo)下行診斷性肝穿刺活組織學(xué)檢查。

每一個篩查周期，需要對篩查對象進行風險評估，如果評估結(jié)果無變化，則維持原定監(jiān)測方法和周期；如果風險增加，需相應(yīng)提高分層等級并執(zhí)行新層級的監(jiān)測方案。最終通過初篩、精篩、早診逐級濃縮的金字塔模式，提高早期肝癌檢出效率。

執(zhí)筆者：

樊 蓉(南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院)

陳 磊(海軍軍醫(yī)大學(xué)附屬東方肝膽外科醫(yī)院、國家肝癌科學(xué)中心)

杜魯濤(山東大學(xué)第二醫(yī)院)

錢云松[中國科學(xué)院大學(xué)寧波華美醫(yī)院(寧波市第二醫(yī)院)]

汪 慧(海軍軍醫(yī)大學(xué)附屬東方肝膽外科醫(yī)院)

共識制訂專家組成員(按姓氏漢語拼音排序)：

柏斗勝(蘇北人民醫(yī)院)

白紅蓮(廣東省佛山市第一人民醫(yī)院)

陳 剛(福建省腫瘤醫(yī)院)

陳建國(啟東肝癌防治研究所、南通大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院)

陳金明[內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)赤峰臨床醫(yī)學(xué)院(赤峰市醫(yī)院)]

鄧國宏[陸軍軍醫(yī)大學(xué)附屬第一醫(yī)院(重慶西南醫(yī)院)]

鄧勤智[中國科學(xué)院大學(xué)寧波華美醫(yī)院(寧波市第二醫(yī)院)]

甘洪穎(武漢市中心醫(yī)院)

高普均(吉林大學(xué)第一醫(yī)院)

高沿航(吉林大學(xué)第一醫(yī)院)

高玉金(徐州市傳染病醫(yī)院)

何方平[中山大學(xué)附屬第八醫(yī)院(深圳福田)]

侯金林(南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院、南方醫(yī)科大學(xué)深圳醫(yī)院)

胡和平(海軍軍醫(yī)大學(xué)附屬東方肝膽外科醫(yī)院)

胡耀仁[中國科學(xué)院大學(xué)寧波華美醫(yī)院(寧波市第二醫(yī)院)]

黃楊卿[上海市(復(fù)旦大學(xué)附屬)公共衛(wèi)生臨床中心(復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院南院)]

黃祖雄(福建醫(yī)科大學(xué)孟超肝膽醫(yī)院)

蔣國慶(蘇北人民醫(yī)院)

李 暉(南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院)

梁敏鋒(廣東省佛山市第一人民醫(yī)院)

林 春(福建醫(yī)科大學(xué)孟超肝膽醫(yī)院)

林明華(福建醫(yī)科大學(xué)孟超肝膽醫(yī)院)

劉景豐(福建省腫瘤醫(yī)院)

劉小龍(福建醫(yī)科大學(xué)孟超肝膽醫(yī)院)

劉中華[內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)赤峰臨床醫(yī)學(xué)院(赤峰市醫(yī)院)]

潘 晨(福建醫(yī)科大學(xué)孟超肝膽醫(yī)院)

沈 峰(海軍軍醫(yī)大學(xué)附屬東方肝膽外科醫(yī)院)

孫 劍(南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院)

王傳新(山東大學(xué)第二醫(yī)院)

王春穎(徐州市傳染病醫(yī)院)

王紅陽(海軍軍醫(yī)大學(xué)附屬東方肝膽外科醫(yī)院、國家肝

癌科學(xué)中心)

王 磊(山東大學(xué)第二醫(yī)院)

吳小進(徐州市第一人民醫(yī)院)

夏 杰[陸軍軍醫(yī)大學(xué)附屬第一醫(yī)院(重慶西南醫(yī)院)]

夏 勇(海軍軍醫(yī)大學(xué)附屬東方肝膽外科醫(yī)院)

楊應(yīng)成(海軍軍醫(yī)大學(xué)附屬東方肝膽外科醫(yī)院)

楊 遠(海軍軍醫(yī)大學(xué)附屬東方肝膽外科醫(yī)院)

姚履楓(福建醫(yī)科大學(xué)孟超肝膽醫(yī)院)

葉一農(nóng)(廣東省佛山市第四人民醫(yī)院)

于艷龍[內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)赤峰臨床醫(yī)學(xué)院(赤峰市醫(yī)院)]

曾永毅(福建醫(yī)科大學(xué)孟超肝膽醫(yī)院)

張繼明(復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院)

張 順[中國科學(xué)院大學(xué)寧波華美醫(yī)院(寧波市第二醫(yī)院)]

鄭 丹(武漢市中心醫(yī)院)

周偉平(海軍軍醫(yī)大學(xué)附屬東方肝膽外科醫(yī)院)

利益沖突 專家組所有成員均聲明不存在利益沖突

志謝中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會及感染病學(xué)分會全體專家對本共識的支持與建議