任建峰,馮 平,張其勝,靖大道

任建峰,馮平,張其勝,同濟大學附屬上海第四人民醫(yī)院消化科 上海市200434

靖大道,上海交通大學附屬第一人民醫(yī)院消化科 上海市 200080

0 引言

結直腸癌(colorectal cancer,CRC)是世界范圍內女性第二大和男性第三大常見的癌癥,它也是全球第四大致命癌癥[1].據報道,2018年共有180萬人被診斷為結直腸癌,其中約88.1萬人死亡[2].基于結腸息肉-腺瘤-癌序列這一概念,結直腸腺瘤(colorectal adenoma,CRA)被認為是CRC的前驅病變.因此,強烈建議內鏡下切除以預防CRC的發(fā)生[3].一些研究表明腸息肉切除可以降低CRC的發(fā)生率,從而提高患者的生存期[4,5].然而,仍有相當比例的結直腸息肉在切除術后1年左右復發(fā),是腸息肉患者術后的主要擔憂[6].因此,需要明確與息肉復發(fā)相關的危險因素,以改善腸息肉患者的預后,降低CRC的發(fā)生率.

目前有研究[7,8]顯示幽門螺旋桿菌(Helicobacter pylori,H.pylori)感染與結腸息肉的發(fā)生關系密切,可能與H.pylori增加胃泌素的釋放、改變胃腸道微環(huán)境等相關.但關于H.pylori感染與結腸息肉的復發(fā)以及H.pylori根除治療后與結腸息肉復發(fā)的相關性研究相對較少.本研究通過分析H.pylori感染情況對CRA復發(fā)的影響,以期為臨床上CRA術后復發(fā)的預防、甚至CRC的預防提供實驗依據.

1 材料和方法

1.1 材料 收集2018-01/2020-12至上海市第四人民醫(yī)院行腸鏡檢查,并經病理證實為CRA的患者.所有入選患者必須同時滿足以下3項:(1)年齡在16-75歲,具有完全民事行為能力者;(2)腸鏡及病理組織學檢查確診為CRA,并同意行腸息肉摘除術及13碳-尿素呼氣試驗(13C-UBT)檢查的患者;(3)同意進行定期腸鏡復查及13C-UBT檢查,并簽訂知情同意書者.排除標準:(1)心、肺、肝、腎、腦等明顯器官功能障礙者;(2)有腸道惡性腫瘤病史者;(3)炎癥性腸病患者;(4)有家族遺傳性息肉病、P-J綜合征及家族遺傳性結直腸腫瘤病史者;(5)有嚴重免疫功能缺陷及出血性疾病者;(6)近期有服用質子泵抑制劑(proton pump inhibitor,PPI)、抗生素、抗凝劑、抗血小板制劑者.在實施排除標準后,共有733例患者入選.所有患者均簽署書面知情同意書,并經院倫理委員會批準同意.

1.2 方法 所有入組的患者均由經驗豐富的消化內鏡醫(yī)生行腸鏡下結腸息肉摘除術,并進行13C尿素呼氣試驗(13C-UBT).根據13C-UBT結果,將患者分為H.pylori陰性組(A組)和H.pylori陽性組(B組).B組患者又隨機分成兩組:H.pylori根除組(C組),應用經典的四聯(lián)療法(PPI+鉍劑+2種抗生素)根除H.pylori,療程2 wk;H.pylori未根除組(D組),未行H.pylori治療或H.pylori根除失敗者.在息肉切除術后12 mo,所有患者進行腸鏡復查.根據腸鏡復查結果,比較腸息肉復發(fā)患者和未復發(fā)患者的一般情況,包括年齡、性別、吸煙(每天至少吸煙1支,連續(xù)吸煙1年以上;長期吸煙者戒煙短于半年者)、飲酒(飲酒折合酒精量:男性≥140 g/wk;女性≥70 g/wk)、便秘(每周排便次數(shù)少于3次,伴排便困難、糞便干結或需要通便藥協(xié)助通便)、糖尿病、高血壓、BMI、息肉數(shù)量、息肉大小、手術方法[包括高頻電切除、內鏡下黏膜切除術(endoscopic mucosal resection,EMR)、內鏡下粘膜剝離術(endoscopic mucosal dissection,ESD)]、組織學類型、H.pylori感染等.并進一步分析在B組患者中,根除H.pylori與息肉復發(fā)的關系.

統(tǒng)計學處理采用SPSS 22.0軟件進行統(tǒng)計學分析,計數(shù)資料以例數(shù)及率(%)表示,組間比較采用χ2檢驗;計量數(shù)據以mean±SD表示,比較兩組均數(shù)差異采用Student’st-test檢驗;息肉復發(fā)危險因素采用Logistic回歸分析,以P＜0.05為有統(tǒng)計學意義.

2 結果

2.1 CRA患者的一般資料比較 共有733例CRA患者納入本研究,其中A組(H.pylori陰性組)342例(平均年齡62.57±6.24歲,男:女=1.11:1),B組(H.pylori陽性組)391例(平均年齡62.65±6.53歲,男:女=1.31:1).根據H.pylori根除情況,B組中有190例納入C組(H.pylori根除組,平均年齡63.28±6.41歲,男:女=1.26:1),201例納入D組(H.pylori未根除組,平均年齡62.06±6.61歲,男:女=1.36:1).比較各組患者的年齡、性別、BMI、生活習慣(吸煙、飲酒、便秘)等,以及息肉的基本情況(息肉大小、數(shù)量、手術方法、病理類型)等,兩組患者無統(tǒng)計學差異,P均＞0.05(表1).

表1 各組患者的一般資料比較

2.2H.pylori感染對CRA術后復發(fā)的影響 CRA術后12 mo復查腸鏡,H.pylori陰性的A組和H.pylori陽性的B組中分別有54例和90例患者腺瘤復發(fā),其復發(fā)率分別為15.79%和23.02%.統(tǒng)計分析顯示A組患者息肉復發(fā)率顯著低于B組,P＜0.05,提示H.pylori感染與CRA術后復發(fā)有一定關系.

為進一步明確CRA術后復發(fā)的相關危險因素,分別將A組、B組中復發(fā)病例和未復發(fā)病例的相關資料進行單因素分析,結果顯示患者性別、息肉個數(shù)≥3枚、息肉大小≥20 mm、BMI≥25 kg/m2、H.pylori感染存在統(tǒng)計學差異,P＜0.05.而在年齡、吸煙、飲酒、便秘、高血壓、糖尿病、息肉的病理類型、手術方法等無統(tǒng)計學差異,P＞0.05(表2).將在息肉復發(fā)的單因素分析中有統(tǒng)計學意義的因素納入Logistic分析,結果發(fā)現(xiàn)患者的性別、息肉個數(shù)、息肉大小、BMI、H.pylori感染為息肉復發(fā)的獨立危險因素,其中H.pylori感染與息肉復發(fā)的相關性OR=1.556,95%CI為1.055-2.294,P＜0.05(表3).

表2 CRA復發(fā)相關危險因素單因素分析

表3 CRA復發(fā)相關危險因素二元Logistic回歸分析

2.3 根除H.pylori對CRA術后復發(fā)的影響 為進一步觀察根除H.pylori對CRA術后復發(fā)的影響,將H.pylori陽性組B組分為H.pylori根除的C組和H.pylori未根除的D組,術后1年復查腸鏡,C組和D組中分別有33例和57例患者腺瘤復發(fā),其復發(fā)率分別為17.37%和28.36%.統(tǒng)計分析顯示D組患者息肉復發(fā)率顯著高于C組,P＜0.05,而A組與C組比較(15.79%vs17.37%,P＞0.05),息肉復發(fā)率無明顯差異.進一步證實根除H.pylori與CRA術后復發(fā)密切關系.

進一步對H.pylori陽性患者CRA的相關危險因素進行分析.發(fā)現(xiàn)男性、腸息肉個數(shù)≥3枚、腸息肉大小≥20 mm、BMI≥25 kg/m2、H.pylori根除存在統(tǒng)計學差異,P＜0.05.而其他因素無統(tǒng)計學差異(表4).將在單因素分析中有統(tǒng)計學意義的因素納入Logistic分析,結果發(fā)現(xiàn)患者的性別、息肉個數(shù)、息肉大小、BMI為息肉復發(fā)的獨立危險因素,而根除H.pylori與息肉復發(fā)呈負相關,OR=0.509,95%CI為0.307-0.842,P＜0.05(表5).

表4 H.pylori陽性患者CRA復發(fā)相關危險因素分析

表5 H.pylori陽性患者中CRA復發(fā)相關危險因素二元Logistic回歸分析

3 討論

目前世界衛(wèi)生組織將結腸息肉分為四種類型:腺瘤性、炎性、增生性和錯構性息肉[9],在2016年中國結直腸癌預防共識意見[10]中指出:結直腸癌的主要癌前疾病為結直腸腺瘤,占全部結直腸癌癌前疾病的85%-90%(甚至更高),內鏡下摘除腺瘤可預防75%的結直腸癌,但結直腸息肉摘除術后的再復發(fā)率高,是預防結直腸癌的關鍵問題.在結腸息肉的發(fā)生上,有許多研究[11,12]認為與年齡、性別、吸煙、飲酒、便秘、高血壓、糖尿病、肥胖以及一些不良等生活飲食習慣等相關.但在息肉的復發(fā)上,目前研究[13,14]主要認為與肥胖、高脂血癥、性別、年齡、息肉大小、數(shù)量、病理類型等相關,而與吸煙、飲酒、高血壓、糖尿病等因素相關性較小.一項Meta分析[15]表明,BMI每增長5 kg/m2可使結直腸腺瘤風險提高約20%,且結果與研究納入的受試者種族差異、地域分布、研究設計、性別等均無明確的相關性.Sonnenberg等[16]分析了156000名患者H.pylori感染與結腸腫瘤之間的關系,這是目前最大的病例對照研究,患者在同一天接受胃腸鏡檢查及病理檢查,結果顯示H.pylori感染的患者結腸腺瘤發(fā)生率更高,且這種風險與腺瘤大小、數(shù)量等相關.H.pylori感染與腺瘤性腸息肉的發(fā)生關系密切,但關于H.pylori感染及根除H.pylori與腸息肉復發(fā)的關系研究相對較少.本研究結果顯示H.pylori陽性組結直腸腺瘤術后1年的復發(fā)率(23.02%)顯著高于H.pylori陰性組(15.79%).而且H.pylori陽性患者在根除H.pylori后,其腺瘤的術后1年復發(fā)率也顯著降低,接近于初始的H.pylori陰性組(17.37%vs15.79%).對各組復發(fā)病例的多因素及二元回歸分析也顯示H.pylori感染是息肉復發(fā)的獨立危險因素.這進一步表明H.pylori感染可增加結直腸腺瘤性息肉的術后復發(fā),根除H.pylori則有可能減低腸腺瘤的術后復發(fā).

H.pylori是一種普遍存在的人類病原體,感染全球約50%的人口和高達80%的發(fā)展中國家[17].被世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究機構列為胃癌的I類致癌物[18],并參與胃外靶器官的腫瘤發(fā)生,如肺癌、肝細胞癌等[19].也有許多研究發(fā)現(xiàn)H.pylori與結直腸腺瘤的發(fā)生相關,但關于H.pylori感染增加結直腸腺瘤發(fā)病風險的機制尚不明確,其可能的機制包括:(1)H.pylori誘導的高胃泌素血癥,胃泌素可通過促進腫瘤細胞增殖、調節(jié)抗凋亡基因、誘導抑癌基因突變等多種機制參與結直腸腫瘤的發(fā)生發(fā)展,并在動物模型中增加結直腸癌的發(fā)病率[20,21].除了自身的作用,胃泌素還誘導環(huán)氧合酶2(cyclooxygenase-2,COX-2)的表達,而COX-2及其產物與多種惡性腫瘤的發(fā)生相關;(2)幽門螺桿菌感染可上調基質金屬蛋白酶的表達[22],這可能不僅參與結直腸腺瘤息肉癌的發(fā)生,也參與結直腸腫瘤的侵襲和轉移級聯(lián)的啟動[23];(3)幽門螺旋桿菌和結腸黏膜之間存在一系列潛在的致瘤作用,包括炎癥反應的誘導和延續(xù)、腸道菌群的改變、毒素和/或激素介質的釋放,這些可能有助于腫瘤的形成[24];(4)與基因突變相關:相關研究[25,26]表明:H.pylori感染可能導致某些基因突變,引起結腸黏膜異常增生,導致結直腸息肉發(fā)生.

結直腸腺瘤的發(fā)生、發(fā)展有許多因素參與.本研究同時對腸息肉患者的年齡、性別、吸煙史、飲酒史、高血壓、糖尿病、息肉的大小、數(shù)量、病理類型、息肉的切除方式等相關因素進行了單因素分析,研究結果表明,性別、肥胖、息肉的大小和數(shù)量是影響結直腸腺瘤性息肉復發(fā)的主要因素,而H.pylori感染是影響結直腸腺瘤術后復發(fā)的獨立危險因素,根除H.pylori治療后能降低腺瘤性結腸息肉的復發(fā).結直腸癌有較長的癌前階段,在腺瘤發(fā)展成為腫瘤之前均有機會進行干預.根據本研究結果,建議腸息肉病人常規(guī)篩查呼氣試驗,若陽性建議根除H.pylori以減少息肉的復發(fā).同時建議H.pylori陽性的患者行腸鏡檢查,對提高結直腸腺瘤甚至結直腸癌的早期診斷率具有一定意義.

4 結論

本研究也存在一定不足,首先隨訪時間相對較短,無法觀察到所有復發(fā)病例,對于肥胖患者,未進一步行血糖、血脂、腹圍等檢測.本研究僅僅是一個統(tǒng)計學上的關系,對于H.pylori引起腺瘤性腸息肉復發(fā)的分子機制不明確.下一步將對這些患者做進一步的跟蹤隨訪,進一步闡明H.pylori感染與腸息肉發(fā)生以及復發(fā)的關系.

文章亮點

實驗背景

結直腸癌(colorectal cancer,CRC)是全世界最常見惡性腫瘤之一,而結直腸腺瘤(colorectal adenoma,CRA)是CRC的前驅病變,多數(shù)CRC由CRA發(fā)展而來,故降低CRA的發(fā)生及復發(fā)是預防CRC的關鍵.幽門螺旋桿菌(Helicobacter pylori,H.pylori)感染是CRA發(fā)生的危險因素,是一個相對容易控制的危險因素.但其與CRA切除術后復發(fā)相關的研究相對較少.

實驗動機

內鏡下切除CRA是預防CRC的重要手段,但有相當比例的CRA在切除術后1年左右復發(fā),是患者術后的主要擔憂.因此,需要明確與息肉復發(fā)相關的危險因素,以改善腸息肉患者的預后,降低CRA的發(fā)生.

實驗目標

通過分析幽門螺旋桿菌感染與CRA復發(fā)的關系,明確幽門螺旋桿菌感染會增加CRA復發(fā)的危險性,而根除幽門螺旋桿菌感染可以降低CRA的復發(fā),從而為臨床上提供一種新的預防CRA復發(fā)的方法.同時建議幽門螺旋桿菌感染的患者行腸鏡檢查,對提高CRA甚至CRC的早期診斷率具有一定意義.

實驗方法

本研究通過對CRA復發(fā)的危險因素,包括年齡、性別、吸煙、飲酒、便秘、糖尿病、高血壓、BMI、息肉數(shù)量、息肉大小、手術方法、組織學類型、H.pylori感染等進行單因素分析,對有統(tǒng)計學差異的單因素進一步行Logistic分析,明確H.pylori感染對CRA術后復發(fā)的影響.

實驗結果

通過本研究分析發(fā)現(xiàn),幽門螺旋桿菌感染是CRA術后復發(fā)的一個獨立危險因素,而根除幽門螺旋桿菌感染可降低CRA術后的復發(fā),為臨床上降低CRA甚至CRC的發(fā)生發(fā)展提供一種新的思路.

實驗結論

通過本研究發(fā)現(xiàn),幽門螺旋桿菌感染是CRA術后復發(fā)的危險因素,而根除幽門螺旋桿菌感染可降低CRA術后的復發(fā).

展望前景

本研究隨訪時間相對較短,且僅僅是一個統(tǒng)計學上的關系,對于H.pylori引起腺瘤性腸息肉復發(fā)的分子機制不明確.下一步將對這些患者做進一步的跟蹤隨訪,分析在更長的時間段內H.pylori與腺瘤性腸息肉復發(fā)的關系.