盧敏輝 郭娟 張清 徐鵬慧 葉彬 孔祥艷 周惠瓊

【摘 要】目的：觀察靜脈滴注唑來膦酸治療風(fēng)濕病合并骨質(zhì)疏松患者的療效及安全性。方法：選取2018年10月至2019年12月連續(xù)2年靜脈滴注唑來膦酸治療的風(fēng)濕病合并骨質(zhì)疏松患者70例，觀察治療前及治療1年后骨代謝標(biāo)記物、骨密度的變化值，以及骨折風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具評(píng)估10年內(nèi)重要部位骨質(zhì)疏松性骨折和髖部骨折率的變化、疼痛視覺模擬評(píng)分法（VAS）評(píng)分，隨訪1年內(nèi)發(fā)生骨折情況，血清鈣、磷、C反應(yīng)蛋白（CRP）、紅細(xì)胞沉降率（ESR）變化情況。同時(shí)觀察使用唑來膦酸后7 d內(nèi)急性期不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果：經(jīng)唑來膦酸治療1年后，VAS評(píng)分有顯著下降（P = 0.033），3例（4.29%）患者治療期間發(fā)生骨折，血清鈣、磷、CRP、ESR與治療前比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。骨代謝指標(biāo)中，Ⅰ型膠原羧基端肽β特殊序列、Ⅰ型前膠原氨基端前肽、骨鈣素較1年前明顯下降（P < 0.05），而25羥維生素D、甲狀旁腺激素較1年前無明顯變化（P > 0.05）。腰椎值、股骨頸、髖部的骨密度變化值分別為（0.03±0.12）g·cm-2、（-0.01±0.05）g·cm-2、（-0.01±0.07）g·cm-2，其與基線相比的變化率分別為2.21%、-0.08%、-0.27%。常見的急性期不良反應(yīng)共31例，其中發(fā)熱10例，消化道癥狀8例，關(guān)節(jié)疼痛6例，肌肉疼痛4例，頭痛1例。結(jié)論：風(fēng)濕病合并骨質(zhì)疏松患者靜脈滴注唑來膦酸（每年1次）治療對(duì)骨密度有改善，能抑制骨轉(zhuǎn)換。大部分風(fēng)濕病患者靜脈滴注唑來膦酸后出現(xiàn)急性期不良反應(yīng)并不嚴(yán)重，且均為一過性。

【關(guān)鍵詞】 風(fēng)濕病;骨質(zhì)疏松;唑來膦酸;骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物;安全性

【ABSTRACT】Objective：To observe the efficacy and safety of intravenous zoledronic acid in the treatment of rheumatism complicated with osteoporosis.Methods：Seventy patients with rheumatism complicated with osteoporosis treated by intravenous infusion of zoledronic acid for two consecutive years from February 2018 to December 2019 were included.The changes of bone metabolic markers and bone mineral density before and after treatment were observed，and the changes of osteoporotic fracture and hip fracture rate in important parts within ten years were evaluated by fracture risk assessment tool.Visual analogue scale（VAS）of pain，fracture，serum calcium，phosphorus，C reactive protein（CRP）and erythrocyte sedimentation rate（ESR）within one year of follow-up were observed.At the same time，the occurrence of acute adverse reactions within seven days after using zoledronic acid was observed.Results：After one year of treatment with zoledronic acid，the VAS decreased significantly（P = 0.033）.Three patients（4.29%）had fractures during treatment and there was no significant difference in serum calcium，phosphorus，CRP and ESR compared with those before treatment（P > 0.05）.Among bone metabolism indexes，β-CTX，P1NP and osteocalcin decreased significantly compared with those a year ago（P < 0.05），while?25 hydroxyvitamin D and parathyroid hormone had no significant changes compared with those a year ago.The BMD changes of L1～L4，femoral neck and hip were（0.033±0.118）g·cm-2，（-0.001±0.053）g·cm-2，（-0.01±0.7）g·cm-2 respectively，and the change rates compared with baseline were 2.21%，-0.08% and -0.27% respectively.There were 31 common acute reactions，including 10 cases of fever，8 cases of gastrointestinal symptoms，6 cases of joint pain，4 cases of muscle pain and 1 case of headache.Conclusion：Intravenous zoledronic acid（once a year）can improve bone mineral density and inhibit bone turnover in patients with rheumatism complicated with osteoporosis.Most patients with rheumatism had transient acute phase reaction after intravenous infusion of zoledronic acid.

【Keywords】 rheumatism;osteoporosis;zoledronic acid;bone turnover markers;safety

風(fēng)濕病是一組累及骨與關(guān)節(jié)及其周圍軟組織（如肌肉、肌腱、滑膜、滑囊、韌帶和軟骨等）和其他相關(guān)組織的慢性疾病。近些年，關(guān)于風(fēng)濕病的發(fā)病機(jī)制及藥物治療方面的研究有很大進(jìn)展，但是大多數(shù)風(fēng)濕病原因仍然不確切，臨床治愈難度大。風(fēng)濕病患者比普通人群更易罹患骨質(zhì)疏松癥（osteoporosis，OP），例如早期即可出現(xiàn)OP[1-2]，比一般人群患OP概率更大，是普通人群的1.6～2倍[3-5]。同時(shí)，OP在強(qiáng)直性脊柱炎患者中比較常見。國(guó)內(nèi)學(xué)者認(rèn)為，強(qiáng)直性脊柱炎患病10年內(nèi)腰椎OP發(fā)生率約為26.83%，股骨頸OP發(fā)生率約為7.33%[6]，系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者OP發(fā)生率約為22%，青春期前發(fā)病的系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者罹患OP的概率更大[7]。以上研究提示，OP在風(fēng)濕病中的問題不容忽視。

雙膦酸鹽是抗OP治療最主要的一類藥物，為我國(guó)OP診治指南中優(yōu)先推薦，其中唑來膦酸5 mg靜脈滴注（每年1次）治療OP為患者提供了一種更簡(jiǎn)單有效的手段。雖然，唑來膦酸治療原發(fā)性O(shè)P有很多的相關(guān)報(bào)道，但該藥治療風(fēng)濕病合并OP的相關(guān)研究仍較少。本研究旨在觀察靜脈滴注唑來膦酸治療風(fēng)濕病合并OP患者骨密度（BMD）改善情況、骨轉(zhuǎn)換生化標(biāo)志物變化以及藥物不良反應(yīng)情況，為這類患者提供臨床用藥經(jīng)驗(yàn)。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取2018年10月至2019年12月在解放軍總醫(yī)院第四醫(yī)學(xué)中心風(fēng)濕科就診的住院風(fēng)濕病合并OP患者共70例，其中男15例，女55例，男女比例為1∶3.7;年齡32～88歲，平均（61.97±12.84）歲;病程1～362個(gè)月，平均（80.23±68.85）個(gè)月;治療期間發(fā)生骨折3例（4.29%），為腰椎壓縮性骨折。類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎15例，重度骨關(guān)節(jié)炎10例，系統(tǒng)性紅斑狼瘡7例，干燥綜合征6例，混合性結(jié)締組織病5例，強(qiáng)直性脊柱炎4例，其他風(fēng)濕病23例。本研究通過解放軍總醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 按照風(fēng)濕病相關(guān)的分類標(biāo)準(zhǔn)和診斷標(biāo)準(zhǔn)，如美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)（ACR）/歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟（EULAR）2010年修訂的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎分類標(biāo)準(zhǔn)[8]，系統(tǒng)性紅斑狼瘡診斷及治療指南等[9]。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn);②風(fēng)濕病至少達(dá)到臨床緩解期;③靜脈滴注唑來膦酸前無感染證據(jù)。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) ①嚴(yán)重肝臟疾病、腎功能不全（血清肌酐清除率<30 mL·min-1）、多發(fā)性骨髓瘤、其他惡性腫瘤疾病及嚴(yán)重心血管疾病患者;②高鈣血癥、甲狀旁腺功能亢進(jìn)、新發(fā)骨折、十二指腸潰瘍患者;③唑來膦酸過敏者;④妊娠或哺乳期婦女;⑤不接受本方案規(guī)定治療者。

2 方 法

2.1 治療方法 所有患者均靜脈滴注唑來膦酸注射液5 mg，藥品由Beijing Novartis Co.，Ltd提供。用藥前對(duì)患者進(jìn)行水化預(yù)處理，給予250 mL生理鹽水靜脈滴注。藥物靜脈滴注過程中維持恒定滴數(shù)，時(shí)間 > 15 min。為減少患者的藥物反應(yīng)，如果患者在原病程中有口服或靜脈滴注糖皮質(zhì)激素治療需在靜脈滴注唑來膦酸前使用，患者所有原來治療原發(fā)病的免疫抑制劑保持不變。所有患者每日給予補(bǔ)充800～1200 mg的鈣劑和400～1200 IU的維生素D或活性維生素D[10]。所有患者均在住院期間給予唑來膦酸靜脈滴注治療，并且在用藥后繼續(xù)留院觀察1周。

2.2 BMD測(cè)定 由美國(guó)HOLOGIC COMPANY提供的prodigy型骨密度儀，通過DEXA測(cè)定股骨頸、髖部、腰椎L1～L4的BMD，計(jì)算出T值。OP診斷標(biāo)準(zhǔn)，即BMD T值≤-2.5，或已發(fā)生脆性骨折。治療前及治療后1年分別測(cè)定BMD值。

2.3 骨折風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具（FRAX?） 世界衛(wèi)生組織（WHO）推薦的FRAX?依據(jù)臨床中的危險(xiǎn)因素及股骨頸BMD建立數(shù)據(jù)模型，用于評(píng)估患者未來10年髖部骨折及主要OP性骨折（椎體或髖部）的概率。針對(duì)中國(guó)人群的FRAX?可登錄以下網(wǎng)址獲得http：//www.sheffield.ac.uk/FRAX/tool.aspx？country=2，預(yù)測(cè)髖部骨折概率≥3%或任何部位主要OP性骨折概率≥20%時(shí)，建議給予治療[11]。

2.4 觀察指標(biāo) 治療前及治療1年后，采集空腹血清，檢測(cè)血清甲狀旁腺激素（PTH）、25羥維生素D[25-（OH）D]、Ⅰ型前膠原氨基端前肽（P1NP）、骨鈣素（OC）、Ⅰ型膠原羧基端肽β特殊序列（β-CTX）、鈣、磷、C反應(yīng)蛋白（CRP）、紅細(xì)胞沉降率（ESR）水平。采用視覺模擬評(píng)分法（VAS）對(duì)患者疼痛進(jìn)行評(píng)價(jià)，重度疼痛7～10分，中度疼痛4～6分，輕度疼痛1～3分，無痛0分。

2.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 23.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以表示，采用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗(yàn)。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 結(jié) 果

3.1 治療前后BMD變化比較 治療后，腰椎BMD值均有所增長(zhǎng)（P < 0.05），股骨頸及髖部BMD值稍有下降（P > 0.05）。見表1。

3.2 治療前后骨代謝標(biāo)志物變化比較 治療后，BGP、P1NP、β-CTX較治療前明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05），其余指標(biāo)與治療前比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。見表2。

3.3 治療前后疼痛VAS評(píng)分、炎癥指標(biāo)及血清鈣、磷比較 治療后，炎癥指標(biāo)及血清鈣、磷與治療前比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），疼痛VAS評(píng)分較治療前下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。見表3。

3.4 不良反應(yīng) 所有患者均順利完成治療，未出現(xiàn)急性輸液過敏反應(yīng)。使用唑來膦酸后出現(xiàn)急性期不良反應(yīng)共31例，其中發(fā)熱10例，消化道癥狀8例，關(guān)節(jié)疼痛6例，肌肉疼痛4例，頭痛1例，其他2例。

4 討 論

風(fēng)濕病易合并OP為多因素所致，除了原發(fā)性O(shè)P的相關(guān)因素外，風(fēng)濕病相關(guān)炎性細(xì)胞因子的作用也加重骨量流失，大多數(shù)風(fēng)濕病患者服用糖皮質(zhì)激素，也是促進(jìn)OP發(fā)生的重要原因之一;風(fēng)濕病患者多有關(guān)節(jié)病變，可能導(dǎo)致室外活動(dòng)減少，接觸陽(yáng)光減少，維生素D相對(duì)缺乏，更易患OP。目前認(rèn)為，鈣劑與維生素D的補(bǔ)充為預(yù)防和治療原發(fā)性O(shè)P和糖皮質(zhì)激素性O(shè)P的基礎(chǔ)措施[12]，雙膦酸鹽為OP的一線用藥，應(yīng)用雙膦酸鹽類藥物可使OP患者BMD明顯改善，并能有效預(yù)防多部位OP性骨折的發(fā)生[13]。XIE等[14]報(bào)道，唑來膦酸聯(lián)合改善病情抗風(fēng)濕藥可降低類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎繼發(fā)性O(shè)P患者的骨丟失和髖部骨折風(fēng)險(xiǎn)。BULTINK等[15]報(bào)道，在使用糖皮質(zhì)激素的系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者中，唑來膦酸可以增加其BMD，且優(yōu)于其他雙膦酸鹽，例如阿侖膦酸、帕米膦酸和伊班膦酸等。

本研究結(jié)果顯示，輸注唑來膦酸后1年，腰椎BMD增加2.21%，股骨頸BMD減少0.08%，髖部BMD減少0.27%。林華等[16]研究表明，唑來膦酸治療原發(fā)性O(shè)P患者1年，其腰椎BMD增加5.8%，股骨頸BMD增加2.9%;繼發(fā)性O(shè)P患者腰椎BMD增加3.4%、股骨頸BMD增加2.1%。本研究患者的BMD改善率低于國(guó)內(nèi)相關(guān)研究，考慮與本研究患者均為風(fēng)濕病，長(zhǎng)期服用糖皮質(zhì)激素、關(guān)節(jié)有病變、活動(dòng)量少、接觸日光頻率少等因素有關(guān)，不排除這些患者用藥后BMD改善的進(jìn)度較慢。梅堅(jiān)等[17]研究唑來膦酸對(duì)系統(tǒng)性紅斑狼瘡合并OP患者的影響，治療1年后，觀察組患者腰椎、股骨頸BMD均明顯高于對(duì)照組。龐琳娜[18]將300例類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎合并OP患者分為觀察組和對(duì)照組，每組150例。治療組采用常規(guī)藥物治療，對(duì)照組采用唑來膦酸治療。1年后，2組腰椎L1～L4、股骨頸BMD均高于治療前，且觀察組BMD高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。結(jié)合國(guó)內(nèi)多個(gè)臨床研究可以得出結(jié)論，唑來膦酸治療風(fēng)濕病合并OP患者可以改善其BMD。

骨代謝標(biāo)志物能夠動(dòng)態(tài)反映機(jī)體骨形成與骨吸收的代謝狀況，是較為敏感的指標(biāo)，可在藥物治療后1～6個(gè)月發(fā)生明顯變化。唑來膦酸作為骨吸收抑制劑，對(duì)破骨細(xì)胞具有強(qiáng)大的抑制作用，藥物作用較長(zhǎng)時(shí)間后，還可同時(shí)抑制成骨細(xì)胞的活性，使P1NP、OC、β-CTX水平顯著降低，即全面抑制骨代謝指標(biāo)[10]。目前認(rèn)為，P1NP是最具有特征性的骨形成標(biāo)志物，β-CTX是最具有特征性的骨吸收標(biāo)志物，抑制骨吸收藥物治療后3～6個(gè)月檢查相關(guān)指標(biāo)可有下降趨勢(shì)。本研究中，P1NP、β-CTX、BGP均下降明顯。DELMAS等[19]分析了靜脈滴注唑來膦酸5 mg，每年1次，通過3年的治療，發(fā)現(xiàn)唑來膦酸組P1NP、β-CTX及OC的中位數(shù)均下降明顯，而對(duì)照組的骨代謝標(biāo)志物無明顯變化;在這3年中，任一時(shí)間觀察唑來膦酸組骨代謝標(biāo)志物水平均明顯低于對(duì)照組。本研究患者在靜脈滴注唑來膦酸治療1年后，β-CTX、BGP及P1NP水平分別降低49.76%、44.98%及46.92%，與既往研究結(jié)果一致，說明唑來膦酸可以降低患者的骨轉(zhuǎn)換速度。

本研究分析70例風(fēng)濕病合并OP患者靜脈滴注唑來膦酸1年后的療效，其中患者疼痛VAS評(píng)分明顯下降（P < 0.05）;但治療前后CRP、ESR比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），可能與本研究納入的病種較多，單純的ESR、CRP較難反映患者的總體疾病情況。

本研究中患者住院期間均使用唑來膦酸，大多數(shù)不良反應(yīng)在72 h內(nèi)發(fā)生，最常見的不良反應(yīng)是發(fā)熱，予口服非甾體抗炎藥或解熱鎮(zhèn)痛藥治療后癥狀緩解。其他常見急性期不良反應(yīng)分別為肌痛、關(guān)節(jié)痛和頭痛，類似于常見的流感樣癥狀，給予非甾體抗炎藥治療后癥狀緩解;1例干燥綜合征患者出現(xiàn)粒細(xì)胞缺乏癥，給予重組人粒細(xì)胞刺激因子治療后粒細(xì)胞恢復(fù)正常。所有患者出現(xiàn)不良反應(yīng)后繼續(xù)住院觀察，均在1周內(nèi)得到緩解。

本研究的缺點(diǎn)是病例數(shù)較少，而且只觀察了1年，故未描述風(fēng)濕病常用藥物對(duì)骨質(zhì)疏松的影響，所有患者均使用維生素D及鈣劑，絕大多數(shù)患者使用免疫抑制劑，近一半患者使用小劑量糖皮質(zhì)激素，少數(shù)患者使用生物制劑控制病情。根據(jù)患者病情活動(dòng)及血鈣等情況調(diào)整治療方案。糖皮質(zhì)激素目前仍是治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、干燥綜合征、皮肌炎、混合性結(jié)締組織病等風(fēng)濕病的主要藥物之一。激素引起OP的病理生理機(jī)制非常復(fù)雜，主要特征是持續(xù)骨量下降，可致椎體、肋骨和髖骨等部位發(fā)生OP或骨折。生物制劑（包括抗腫瘤壞死因子-α、抗白細(xì)胞介素-6、抗白細(xì)胞介素-1、T細(xì)胞和B細(xì)胞調(diào)節(jié)劑等）在控制全身炎癥時(shí)，可通過多途徑調(diào)控骨細(xì)胞、免疫細(xì)胞的增殖、分化，這些抗細(xì)胞因子可以很好地改善骨質(zhì)流失[20]。免疫抑制劑對(duì)OP的影響存在爭(zhēng)議，其能有效減少糖皮質(zhì)激素治療的劑量和時(shí)間。KANG等[21]運(yùn)用非甾體抗炎藥及改善病情抗風(fēng)濕藥（甲氨蝶呤或柳氮磺吡啶）治療強(qiáng)直性脊柱炎患者40例，結(jié)果顯示，腰椎BMD有所升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）;但是，環(huán)孢素和他克莫司等鈣調(diào)酶抑制劑可能導(dǎo)致維生素D抵抗而影響維生素D的正常生理代謝。環(huán)磷酰胺可誘導(dǎo)細(xì)胞DNA的變性與壞死以及蛋白合成抑制，導(dǎo)致骨細(xì)胞形成減少出現(xiàn)OP。

唑來膦酸治療風(fēng)濕病合并OP患者具有緩解疼痛、增加BMD、降低骨轉(zhuǎn)換的效果，而且不良反應(yīng)少，是一種安全有效、患者依從性較高的藥物。既往國(guó)內(nèi)類似研究主要集中在觀察單一風(fēng)濕病合并OP患者BMD變化情況。本研究?jī)H觀察到1年內(nèi)唑來膦酸治療后BMD及骨代謝標(biāo)志物變化，而且樣本量較少，進(jìn)一步的療效及安全性觀察有待進(jìn)行大樣本前瞻性研究，例如用藥3年及5年后風(fēng)濕病患者BMD、骨代謝標(biāo)志物及骨折動(dòng)態(tài)變化情況。

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收稿日期：2021-04-30;修回日期：2021-05-31