劉 心 汪五全 溫玉蓉

蘭州大學(xué)第二醫(yī)院介入放射科，甘肅 蘭州 730030

肝細胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是常見的惡性腫瘤，在中國，其發(fā)病率居第4位，腫瘤致死病因居第3位[1-2]，起病隱匿，早期多無明顯癥狀，臨床確診患者大多已進展至中晚期，失去了手術(shù)治療的最佳機會，再加之中國HCC患者多伴有慢性乙型肝炎和肝硬化的背景，預(yù)后極差[3]。目前，經(jīng)導(dǎo)管動脈化療栓塞（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）治療是不可行手術(shù)切除術(shù)的肝癌患者的常用治療方法[4]。研究表明，近年來，相對于傳統(tǒng)的TACE（conventional TACE，C-TACE），載藥微球經(jīng)動脈化療栓塞（drug-eluting beads transcatheter arterial chemoembolization，DEB-TACE）具有更高的安全性、接受度和效價比[5]?！对l(fā)性肝癌診療規(guī)范（2019年版）》[6]闡述了索拉非尼用于Child-Pugh分級為A級及能夠耐受索拉非尼不良反應(yīng)的Child-Pugh分級為B級的晚期肝癌的治療可使患者明顯獲益。本研究探討了DEB-TACE聯(lián)合索拉非尼對患者的臨床療效及安全性，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年10月至2019年10月于蘭州大學(xué)第二醫(yī)院收治的HCC患者的臨床資料。納入標準：（1）經(jīng)臨床或病理學(xué)檢查確診為HCC；（2）所有患者均接受了國產(chǎn)DEB-TACE至少1次；（3）臨床及隨訪資料完整。排除標準：（1）經(jīng)臨床或病理學(xué)檢查確診為膽管細胞型肝癌；（2）肝功能Child-Pugh分級為C級以上；（3）DEB-TACE過程中栓塞不完全（腫瘤血管彌漫或血管過于迂曲而無法超選擇性栓塞等）；（4）索拉非尼治療期間因不良反應(yīng)停藥超過4周以上，或停藥后未再繼續(xù)治療；（5）隨訪時間少于12月或隨訪間斷導(dǎo)致資料不完整。根據(jù)納入、排除標準，最終共納入47例HCC患者，其中，男性34例，女性13例；年齡34~72歲，中位年齡54歲；有乙型肝炎病史39例；肝硬化34例；腫瘤數(shù)量為單個41例，2~3個4例，3個以上或彌漫型2例；腫瘤最大直徑：≤5 cm 27例，＞5 cm 20例；Child-Pugh分級：A級26例，B級21例；巴塞羅那臨床肝癌（Barcelona clinical liver cancer，BCLC）分期為A期15例，B期29例，C期3例；術(shù)前AFP異常40例；DEB-TACE治療次數(shù)為1次38例，2次9例。根據(jù)治療方法的不同將患者分為觀察組（行DEB-TACE聯(lián)合索拉非尼治療，n＝26）和對照組（行單純DEB-TACE治療，n＝21）。

1.2 治療方法

收集全部患者術(shù)前的影像學(xué)資料，尤其是增強計算機斷層掃描（computer tomography，CT）資料，評估患者腫瘤的大致血供情況及有無其他側(cè)支血管供血。向患者告知手術(shù)全過程，告知患者練習(xí)屏氣，配合術(shù)中數(shù)字減影血管造影（digital subtraction angiography，DSA）。

對照組患者行單純DEB-TACE治療，具體方法：術(shù)中載藥微球栓塞：（1）行血管DSA。常規(guī)消毒鋪巾后，選擇右側(cè)股動脈或左側(cè)股動脈進行Seldinger穿刺，通過血管鞘進行全身肝素化治療后，結(jié)合術(shù)前CT檢查對目標血管進行DSA，分別對腹腔干動脈、腸系膜上動脈及雙側(cè)膈動脈進行選擇性插管造影，明確參與腫瘤供血的分支血管。（2）載藥微球的加載。常規(guī)使用國產(chǎn)的Calli Spheres載藥微球10 ml去除上清液后加載60 mg鹽酸表柔比星，反復(fù)振蕩后靜置，待90%以上的藥物加載后，靜置5 min，去除上清液，將已經(jīng)加載好的載藥微球與對比劑以1∶1的比例混合均勻后備用。（3）超選擇性栓塞。根據(jù)目標血管的迂曲程度分別選擇SP微導(dǎo)管、ASAHI微導(dǎo)管或天鵝頸微導(dǎo)管完成目標血管的超選擇。超選擇至目標血管時，盡可能深入血管遠端，防止損傷鄰近的正常肝組織。同時，避免微導(dǎo)管嵌頓于血管遠端，影響載藥微球進入腫瘤血管床。微導(dǎo)管到位后，緩慢注入備好的載藥微球?qū)Ρ葎┗旌弦海? ml/min，直至腫瘤供血血管達到栓塞終點（連續(xù)5個心動周期后造影劑被廓清時仍未見殘留）。遂換下一支供血血管進行栓塞，直至所有腫瘤血管全部栓塞。

術(shù)后，患者絕對臥床，術(shù)側(cè)下肢制動8 h，觀察栓塞相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生情況。常規(guī)給予還原型谷胱甘肽，1 g，靜脈滴注，每天1次，連用3 d。若患者輕度發(fā)熱，給予物理降溫。若患者胃腸道反應(yīng)明顯，給予昂丹司瓊對癥處理。

觀察組患者行DEB-TACE聯(lián)合索拉非尼治療。觀察組患者行DEB-TACE的方法與對照組患者完全相同。藥物治療方法：26例接受DEB-TACE加索拉非尼治療的患者，其中有18例患者于DEB-TACE治療前已經(jīng)在規(guī)律服用索拉非尼，口服，400 mg，2次/天；從DEB-TACE當(dāng)天開始，所有患者均改成400 mg，口服，1次/天。7 d后，恢復(fù)為2次/天；另外8例患者均在DEB-TACE手術(shù)7 d后，加用索拉非尼治療，400 mg，口服，2次/天。所有患者均耐受了不良反應(yīng)，并規(guī)律服用索拉非尼治療。

1.3 觀察指標及評價標準

（1）根據(jù)改良實體瘤療效評價標準（modified response evaluation criteria in solid tumor，mRECIST）[6]評價并比較兩組患者術(shù)后3、12個月的臨床療效，分為完全緩解（complete response，CR）、部分緩解（partial response， PR）、疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）和疾病進展（progressive disease，PD）。客觀緩解率（objective response rate，ORR）＝（CR＋PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%。疾病控制率（disease control rate，DCR）＝（CP＋PR＋SD）例數(shù)/ 總例數(shù)×100%。（2）比較兩組患者術(shù)前和術(shù)后1月的血清甲胎蛋白（alpha-fetoprotein，AFP）水平和肝功能。肝功能指標包括總膽紅素（total bilirubin，TBIL）、白蛋白（albumin，Alb）、谷氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（alanine aminotransferase，ALT）和天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（aspartate aminotransferase，AST）。（3）比較兩組患者索拉非尼相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生情況，包括手足綜合征、腹瀉、高血壓和皮疹。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 24.0軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學(xué)分析。計量資料以（±s）表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料以n（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效的比較

術(shù)后3個月，觀察組患者的ORR、DCR分別為57.7%（15/26）和88.5%（23/26），對照組患者的ORR和DCR分別為57.1%（12/21）和90.5%（19/21）。術(shù)后3個月，兩組患者的ORR、DCR比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。術(shù)后12個月，觀察組患者的ORR和DCR分別為53.8%（14/26）和80.8%（21/26），對照組患者的ORR和DCR分別為42.9%（9/21）和61.9%（13/21）。術(shù)后12個月，兩組患者的DCR比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2＝3.861，P＜0.05）；兩組患者的ORR比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。（表1）

表1 術(shù)后3、12個月兩組患者的臨床療效[n（%）]

2.2 血清AFP和肝功能的比較

兩組患者術(shù)前與術(shù)后1個月的各肝功能指標比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。術(shù)后1個月，觀察組和對照組患者的血清AFP水平均低于本組術(shù)前，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（t＝3.422、2.726，P＜0.05）。術(shù)后1個月，觀察組患者的血清AFP水平低于對照組患者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。（表2）

表2 術(shù)前與術(shù)后1個月兩組患者血清AFP和肝功能指標的比較（±s）

表2 術(shù)前與術(shù)后1個月兩組患者血清AFP和肝功能指標的比較（±s）

注：與本組術(shù)前比較，aP＜0.05；與觀察組術(shù)后1個月比較，bP＜0.05

組別 時間 AFP（μg/L） TBIL（μmol/L） Alb（g/L） AST（U/L） ALT（U/L）觀察組（n＝26） 術(shù)前 772.4±24.3 14.6±2.4 33.3±2.8 49.8+5.5 32.1±4.2術(shù)后1個月104.7±8.5a 16.0±3.5 31.5±2.9 47.6±6.2 37.4±6.0對照組（n＝21） 術(shù)前 765.8±25.1 15.4±2.9 33.1±3.2 47.3±5.9 32.6±5.1術(shù)后1個月 245.6±17.6a b 14.5±1.7 33.5±3.5 49.3±5.3 41.7±6.5

2.3 不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

觀察組患者不良反應(yīng)發(fā)生率明顯高于對照組，其中，7例手足綜合征，7例腹瀉，4例高血壓，3例皮疹。不良反應(yīng)均較輕，經(jīng)對癥處理后逐漸緩解。觀察組患者未發(fā)生嚴重的3、4級不良反應(yīng)。對照組中，僅有3例患者腹瀉，1例患者高血壓。觀察組患者手足綜合征的發(fā)生率高于對照組患者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。（表3）

2.4 典型病例

患者男性，49歲，原發(fā)性肝癌。術(shù)前CT檢查結(jié)果顯示肝右葉巨大占位，血供豐富，可見病灶中心少量液化（圖1A~B）。行肝動脈DSA檢查，動脈期可見肝動脈起源于腹腔干，該病灶主要由肝動脈右支供血，實質(zhì)期見部分增粗的引流靜脈顯影，無明確肝動脈-門靜脈瘺（圖1C~D）。使用Asahi微導(dǎo)管分別超選擇至兩個主要的供血動脈分支后進行載藥微球栓塞（圖1E~F）。栓塞后行造影復(fù)查，瘤區(qū)血供完全中斷，確認達到栓塞終點（圖1G）。術(shù)后62 d復(fù)查：肝右葉明顯縮小，肝左葉代償性增大，平掃可見原病灶消失，代之以球形低密度灶，邊界清晰，動脈期未見明確強化，根據(jù)mRECIST認定為CR（圖1H~I）。

表3 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較[n（%）]

圖1 49歲男性原發(fā)性肝癌患者典型影像圖

3 討論

3.1 HCC介入治療情況

原發(fā)性肝癌的發(fā)病率高，病情進展迅速，預(yù)后差。HCC是原發(fā)性肝癌的常見病理類型，起病隱匿，早期多無明顯的臨床癥狀，大部分確診的患者已發(fā)展至中晚期，失去了手術(shù)機會[1-2,7]。目前，TACE治療被公認為肝癌非手術(shù)治療的常用方法之一，主要適用于Ⅱb期、Ⅲa期和部分Ⅲb期肝癌[6]。C-TACE是在碘化油栓塞的基礎(chǔ)上局部灌注化療藥物，常用的化療藥物包括鉑類、多柔比星等，或?qū)⒒熕幬锱c碘化油混合形成乳化劑再栓塞[8]。隨著新材料的興起，可載藥微球作為新興的栓塞材料被引入了TACE手術(shù)，DEB-TACE引起關(guān)注[8-9]。近年來，研究證明，與C-TACE相比，DEB-TACE具有更好的客觀緩解率和總有效率，且安全性更高，再加之不受碘化油的影響，對腫瘤治療效果的影像學(xué)評價更準確[10-11]。但是，C-TACE和DEB-TACE均無法解決術(shù)后血管內(nèi)皮細胞生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）水平升高的問題。有研究表明，TACE術(shù)后VEGF水平的升高是原發(fā)性肝癌患者預(yù)后差及易復(fù)發(fā)的預(yù)判指標之一[12]。因此，對于HCC患者，可以考慮DEB-TACE聯(lián)合分子靶向藥物進行治療。索拉非尼是治療中晚期肝癌的一線藥物，目前，已有Ⅰ、Ⅱ期臨床試驗證實了索拉非尼聯(lián)合DEB-TACE治療的安全性和可行性[5,7]。

3.2 DEB-TACE聯(lián)合索拉非尼的臨床療效

DEB-TACE是C-TACE的改進，是使用不同直徑的栓塞微球負載化療藥物替代碘油混合化療藥物進行栓塞的治療模式。目前，HepaSphere和DCB是國內(nèi)較常用的載藥微球[9,13]。本研究采用的是國產(chǎn)的Calli Spheres載藥微球，其作為一種新型的栓塞材料，具有獨特的優(yōu)勢，是經(jīng)化學(xué)合成的聚乙烯醇微球，具有較好的生物相容性，大小可控，具有非常好的血管順應(yīng)性，且不可降解，可配合微導(dǎo)管超選擇至靶血管，實現(xiàn)對靶血管的精準栓塞；但是，DEB-TACE術(shù)后，由于栓塞更致密，缺氧更嚴重，必然會導(dǎo)致多種誘導(dǎo)血管生成的因子產(chǎn)生[4-5]。索拉非尼具有抗血管生成和抗增殖活性的多激酶抑制劑，可以通過抑制血管內(nèi)皮生長因子受體2（vascular endothelial growth factor receptor 2，VEGFR2）、血管內(nèi)皮生長因子受體3（vascular endothelial growth factor receptor 3，VEGFR3）等多種受體抑制肝癌細胞的增殖及肝癌細胞血管形成[14]。

本研究結(jié)果顯示，術(shù)后12個月，兩組患者的DCR比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。術(shù)后12個月，觀察組患者的ORR和DCR均較高，這主要與索拉非尼的使用有關(guān)，亦說明索拉非尼的起效較慢，長期服用的效果更顯著。研究發(fā)現(xiàn)，亞洲患者的生存情況明顯優(yōu)于非亞洲患者，主要原因是亞洲患者服用索拉非尼的中位時長為30周，而非亞洲患者服用索拉非尼的中位時長為17周[7]，與本研究結(jié)果相符，提示TACE術(shù)后持續(xù)服用索拉非尼的時長與療效呈正比。

3.3 DEB-TACE聯(lián)合索拉非尼治療對肝功能和AFP的影響

大量研究證明，DEB-TACE術(shù)后第3~7天是肝功能異常的關(guān)鍵時期，常規(guī)給予門冬氨酸鳥氨酸對癥治療可改善肝功能[7,9-10,13]。然而，肝功能恢復(fù)正常的具體時間備受關(guān)注，尤其是DEB-TACE術(shù)后1個月的時候，肝功能的恢復(fù)情況會直接影響下一步治療方案的選擇。因此，本研究比較了兩組患者術(shù)前和術(shù)后1個月的肝功能指標，結(jié)果顯示，術(shù)后1個月，兩組患者的肝功能指標均已恢復(fù)至術(shù)前水平。AFP不僅是HCC臨床診斷的重要指標，還可以用于預(yù)測HCC患者的預(yù)后。研究發(fā)現(xiàn)，將TACE術(shù)后患者的血清AFP水平下降＞50%定義為AFP應(yīng)答，AFP應(yīng)答組患者的OS明顯長于AFP未應(yīng)答組患者，完全緩解率明顯高于AFP未應(yīng)答組患者[15]。有研究根據(jù)中晚期HCC患者的AFP水平將患者分為不同的亞組，低AFP水平患者口服索拉非尼后的中位腫瘤進展時間長于高AFP水平的患者[3]。本研究中，兩組患者的AFP水平均下降超過50%，均為AFP應(yīng)答；但觀察組患者的AFP水平下降幅度更大，提示DEB-TACE聯(lián)合索拉非尼對降低AFP水平的效果肯定。

3.4 索拉非尼相關(guān)不良反應(yīng)

索拉非尼治療HCC的療效較好，但也會引起一系列的不良反應(yīng)[7,10]。研究證明，索拉非尼引起的常見不良反應(yīng)包括手足綜合征、腹瀉、高血壓、皮疹、口腔黏膜炎和骨髓移植等[7,10,15]。本研究中，觀察組中，手足綜合征患者7例，腹瀉患者7例，高血壓患者4例和皮疹患者3例。兩組患者手足綜合征的發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。所有不良反應(yīng)均為1級和2級，且經(jīng)對癥處理后逐漸緩解，未出現(xiàn)服藥中斷或減量的情況。因此，DEB-TACE聯(lián)合索拉非尼治療HCC是安全的。

綜上所述，與單純DEB-TACE相比，DEB-TACE聯(lián)合索拉非尼治療HCC的臨床療效更好，能夠有效降低AFP水平，且不良反應(yīng)可控、可治，總體安全性較高。