李國(guó)輝 邱云亮 趙旻玥 夏亦添 江卓欣 魏鳳姣

摘? 要：氯胺酮是苯環(huán)己哌啶（PCP）的衍生物，是非競(jìng)爭(zhēng)性N-甲基-D-天門冬氨酸（NMDA）受體拮抗劑，是一種靜脈全麻藥，也是一種目前在青少年人群中廣泛流行的毒品。近年來，建立快速有效的檢測(cè)氯胺酮的分析方法依舊是國(guó)內(nèi)外學(xué)者研究的熱點(diǎn)，學(xué)者普遍關(guān)注的是如何大幅縮短分析時(shí)間、增加樣本中氯胺酮的提取量以及提高檢測(cè)的靈敏度。目前有效的檢測(cè)手段主要有免疫分析法和色譜法，兩種方法各有優(yōu)劣。文章綜述了近年來兩種方法檢測(cè)氯胺酮的研究進(jìn)展，并對(duì)將來應(yīng)用于各個(gè)行業(yè)的前景做出展望。

關(guān)鍵詞：氯胺酮;法醫(yī)毒物學(xué);免疫分析法;色譜檢測(cè)法;

Abstract： Ketamine is a derivative of phencyclidine （PCP） and a non-competitive N-methyl-D-aspartate （NMDA） receptor antagonist. It is an intravenous general anesthetic and is currently used in adolescents. Drugs that are widespread in China. In recent years， the establishment of a rapid and effective analytical method for the detection of ketamine is still a hot spot for scholars at home and abroad. Scholars are generally concerned about how to greatly shorten the analysis time， increase the amount of ketamine extracted in the sample， and improve the sensitivity of detection. At present， the effective detection methods mainly include immunoassay and chromatography， and both methods have their own advantages and disadvantages. This article reviews the research progress of the two methods for the detection of ketamine in recent years， and makes prospects for future applications in various industries.

Keywords： Ketamine; Forensic Toxicology; Immunoassay; Chromatographic Detection Method;

1前言

氯胺酮（Ketamine）學(xué)名2-氯苯-2-甲基胺環(huán)已酮（圖1），俗稱K粉，于1962年由Stevens制備成功，以替代毒副作用較大的苯環(huán)己哌啶類（PCP）麻醉藥，后被用于戰(zhàn)爭(zhēng)創(chuàng)傷外科手術(shù)麻醉藥及臨床手術(shù)麻醉劑或麻醉誘導(dǎo)劑;因其具有致幻作用，在世界范圍內(nèi)被廣為濫用。并于1973年開始在國(guó)內(nèi)生產(chǎn)[1]。在我國(guó)，氯胺酮的濫用日趨嚴(yán)重，尤其在一些歌舞廳等娛樂場(chǎng)所較多見，使用群體以青少年為主，濫用方式主要經(jīng)鼻、口吸食，通常與海洛因、大麻等毒品合并使用。因此氯胺酮的檢測(cè)是近年來的研究熱點(diǎn)，快速、高效的檢測(cè)手段可以為毒品、禁毒、偵破案件一線提供有效的幫助，本文對(duì)近年來氯胺酮的先進(jìn)檢測(cè)手段進(jìn)行綜述。

從近年的文獻(xiàn)來看，關(guān)于氯胺酮檢測(cè)方法的研究主要集中在色譜法和免疫分析法兩方面。免疫分析法可以制作檢測(cè)氯胺酮的免疫試紙，實(shí)現(xiàn)氯胺酮的快速簡(jiǎn)便檢測(cè)，但是在準(zhǔn)確度上難以和色譜法相比，常常出現(xiàn)假陽性的情況。在色譜法中，通常采用GC或LC作為氯胺酮檢測(cè)的分離裝置，用質(zhì)譜法、氫火焰離子檢測(cè)器等檢測(cè)技術(shù)作為氯胺酮的檢測(cè)裝置。

近幾年在氯胺酮檢測(cè)的研究中，人們普遍關(guān)注的是如何大幅縮短分析時(shí)間、增加樣本中氯胺酮的提取量以及提高檢測(cè)的靈敏度，這些需求促進(jìn)了LC技術(shù)與GC技術(shù)中超快分離的發(fā)展和應(yīng)用。在LC中，通常使用SPE和蛋白質(zhì)沉淀法對(duì)生物樣本進(jìn)行前處理，多用甲酸乙腈等有機(jī)溶劑進(jìn)行萃取，生物樣本的選擇范圍較廣，包括血漿、尿液、頭發(fā)、唾液等，往往可以進(jìn)行多物質(zhì)分析。與LC相比，GC可檢測(cè)的生物樣本較為單一，GC通常也會(huì)和質(zhì)譜法聯(lián)用來檢測(cè)物質(zhì)，采用電子轟擊質(zhì)譜、串聯(lián)質(zhì)譜等。LC技術(shù)和GC技術(shù)都需要對(duì)樣品進(jìn)行較為復(fù)雜的前處理，主要使用LLE、SPE以及蛋白質(zhì)沉淀法這三種方法，其中SPE應(yīng)用最為廣泛。

2免疫分析法檢測(cè)氯胺酮

2.1 酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）

ELISA的基礎(chǔ)是原或抗體的固相化及抗原或抗體的酶標(biāo)記。Negrusz等[2]采用微孔板酶聯(lián)免疫吸附技術(shù)，研究了靈長(zhǎng)類動(dòng)物尿液中氯胺酮及去甲氯胺酮的消除情況和檢測(cè)時(shí)效。發(fā)現(xiàn)隨氯胺酮注射劑量的不同，其檢測(cè)時(shí)效在1～10d不等;去甲氯胺酮在尿液中檢出的時(shí)效則可長(zhǎng)達(dá)31～35d。張?chǎng)┑系萚3]建立了檢測(cè)氯胺酮的生物素-親和素放大酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定法（BA-ELISA），在優(yōu)化條件下，方法的線性范圍為0.1～1000μg/L，檢出限為0.03μg/L。氯胺酮生物樣品的加標(biāo)回收率為94%～102%。與酶標(biāo)二抗體系ELISA法相比，BA-ELISA具有更高的靈敏度，適于低濃度氯胺酮的檢測(cè)。

2.2 膠體金免疫層析法（GICA）

曾立波等[4]將膠體金單克隆抗體免疫層析檢測(cè)板用于氯胺酮的現(xiàn)場(chǎng)速檢測(cè)，適用樣品包括水和多種飲料，通過用肉眼觀察檢測(cè)區(qū)的條帶來確定陽性或陰性，檢測(cè)限可達(dá)50ng/ml。丁建祖等[5]采用檸檬酸鈉還原法制備膠體金顆粒，標(biāo)記氯胺酮單克隆抗體，制成免疫層析試紙條（GICA），檢測(cè)尿樣氯胺酮的靈敏度可達(dá)1000ng/ml，GICA與GC-MS同步檢測(cè)138份尿樣比較，GI-CA的敏感性達(dá)97.4%，對(duì)健康人的陰性符合率為100%。兩法的總符合率達(dá)99.3%。

2.3上轉(zhuǎn)發(fā)光免疫層析技術(shù)（UPT-LF）

目前主要采用色譜法、質(zhì)譜法以及色譜-質(zhì)譜聯(lián)用等方法進(jìn)行氯胺酮的定量[6-10]，這些方法準(zhǔn)確性和重復(fù)性都非常好，但無法用于氯胺酮的現(xiàn)場(chǎng)檢測(cè)，因?yàn)檫@些方法的操作繁瑣，檢測(cè)時(shí)間長(zhǎng)，成本高，儀器昂貴。近年來，膠體金免疫層析[9]、酶聯(lián)免疫[10]等各種技術(shù)不斷涌現(xiàn)，可以滿足現(xiàn)場(chǎng)大量樣品的快速篩查，但這些方法僅可實(shí)現(xiàn)快速定性或半定量檢測(cè)，尚不能實(shí)現(xiàn)現(xiàn)場(chǎng)快速全定量檢測(cè)。

張凱等[11]利用上轉(zhuǎn)發(fā)光免疫層析技術(shù)（UPT-LF）建立一種可在現(xiàn)場(chǎng)快速定量檢測(cè)尿液中氯胺酮（Ketamine，KET）的方法并對(duì)其進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)。方法利用競(jìng)爭(zhēng)法免疫層析原理，以上轉(zhuǎn)發(fā)光材料（UCP）作為生物示蹤物，建立快速檢測(cè)尿液中KET含量的上轉(zhuǎn)發(fā)光免疫層析定量檢測(cè)方法（KET-UPT-LF），并通過專用的便攜UPT生物傳感器分析進(jìn)而計(jì)算出氯胺酮濃度。通過系列濃度標(biāo)準(zhǔn)品檢測(cè)評(píng)價(jià)其敏感性、精密性及線性響應(yīng)。收集經(jīng)LC-MS鑒定的現(xiàn)場(chǎng)尿液樣本，同時(shí)進(jìn)行KET-UPT-LF及膠體金的檢測(cè)，一方面通過與膠體金定性檢測(cè)結(jié)果的比較來評(píng)價(jià)KET-UPT-LF對(duì)于實(shí)際尿液樣本中KET的定性檢測(cè)能力，另一方面通過與LC-MS的定量檢測(cè)結(jié)果比較來評(píng)價(jià)KET-UPT-LF定量檢測(cè)性能。結(jié)果通過對(duì)系列濃度標(biāo)準(zhǔn)品檢測(cè)結(jié)果分析，KET-UPT-LF敏感性為93.75ng/mL，線性范圍為93.75～6000ng/mL（r=-0.99448，P<0.0005）。在現(xiàn)場(chǎng)樣品檢測(cè)評(píng)價(jià)中，同一樣本的KET-UPT-LF和膠體金結(jié)果在定性分析，其結(jié)果是一致的。KET-UPT-LF與定量確證方法LC-MS的定量檢測(cè)結(jié)果經(jīng)t檢驗(yàn)無顯著差異。結(jié)論本研究建立的氯胺酮上轉(zhuǎn)發(fā)光免疫層析定量檢測(cè)方法（KET-UPT-LF），在滿足膠體金等快篩試劑快速簡(jiǎn)便的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步實(shí)現(xiàn)了現(xiàn)場(chǎng)快速定量檢測(cè)，且用戶友好性優(yōu)于LC-MS等定量確證方法，為現(xiàn)場(chǎng)快速定量檢測(cè)尿液中的毒品提供了技術(shù)保障。

本研究首次用上轉(zhuǎn)發(fā)光免疫層析方法實(shí)現(xiàn)了現(xiàn)場(chǎng)快速定量檢測(cè)尿液中氯胺酮含量。在毒品或者其他小分子鑒定方面GC-MS是目前公認(rèn)的準(zhǔn)確方法[12]，通過與確證方法LC-MS方法進(jìn)行比較，結(jié)果表明，該方法具有較好的精密度、敏感性和線性，其定性定量能力與確證方法LC-MS無顯著差異。整套設(shè)備攜帶方便，檢測(cè)快速，可在20min內(nèi)完成整個(gè)現(xiàn)場(chǎng)檢測(cè)。本方法中數(shù)據(jù)的提取和分析均通過UPT生物傳感器完成，結(jié)果客觀準(zhǔn)確，可直接打印結(jié)果報(bào)告。與目前應(yīng)用較多而只能定性或半定量的膠體金氯胺酮尿液檢測(cè)試紙相比優(yōu)勢(shì)明顯，可更好的服務(wù)于公安禁毒部門，其客觀準(zhǔn)確的定量結(jié)果將極大增加執(zhí)法人員的信心。

3氯胺酮的色譜檢測(cè)方法及色譜質(zhì)譜聯(lián)用法

3.1 氣相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用法（GC/MS）

為提高靈敏度、改善峰形，氯胺酮在用氣相色譜進(jìn)行檢測(cè)時(shí)往往需要進(jìn)行衍生。Chou等[13]采用同位素稀釋氣相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用法進(jìn)行尿液中氯胺酮及其代謝產(chǎn)物的檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)用五氟丙酰酐（PFBC）用于尿液中氯胺酮和去甲氯胺酮的衍生，衍生化后的分析物可產(chǎn)生更多可檢測(cè)離子，氯胺酮和去甲氯胺酮回收率分別為70.1%和97.8%。Acikkol等[14]建立一個(gè)以HP-5MS毛細(xì)管柱氣相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用方法，用氯仿萃取，同時(shí)測(cè)定飲料中的氟硝西泮、氯硝西泮、阿普唑侖、安定和氯胺酮，測(cè)得檢出限在1.3～34.2μg/ml之間。Lin等[15]將尿液樣本通過濃鹽酸水解、堿化并用有機(jī)溶劑提取，用色譜-質(zhì)譜聯(lián)用法檢測(cè)氯胺酮、去甲氯胺酮和脫氫去甲氯胺酮，檢出限在ng/ml級(jí)別。Melent'ev等[16]采用氣相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用法檢測(cè)全血中的二甲哌替啶（trimeperidine）和氯胺酮，氯胺酮的檢出限為0.05μg/ml。閆立強(qiáng)等[17]調(diào)節(jié)尿液pH至9～10，用GDX-403固相柱萃取，氯仿作洗脫劑，濃縮、定容后，選擇209m/z離子碎片為母離子，進(jìn)行GC-MS-MS分析，通過與氯胺酮標(biāo)準(zhǔn)品的保留時(shí)間及二級(jí)質(zhì)譜圖比對(duì)定性，外標(biāo)定量。尿中最低檢測(cè)濃度為4ng/ml，回收率為89.36%。

3.2高效液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用法（LC-MS）

Parkin等[18]用超高壓液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜方法檢測(cè)氯胺酮及其代謝產(chǎn)物，測(cè)得氯胺酮檢出限分別為0.03ng/ml，去甲氯胺酮檢出限為0.05ng/ml。有學(xué)者用氯胺酮抗體的分子印跡聚合物作為固相萃取吸附劑將氯胺酮及去甲氯胺酮從人的頭發(fā)中提取出來，利用液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜方法檢測(cè)人發(fā)中的氯胺酮和去甲氯胺酮，測(cè)得氯胺酮與去甲氯胺酮檢出限皆為0.1ng/mg的頭發(fā)。1.4毛細(xì)管電泳法毛細(xì)管電泳技術(shù)具有分辨率高、樣品用量少的優(yōu)勢(shì)，近年來已成為氣相色譜和液相色譜法分析生物檢材中毒品的有益補(bǔ)充。在后續(xù)的發(fā)展中，有學(xué)者分別嘗試了用液-液提取技術(shù)對(duì)血中氯胺酮進(jìn)行萃取，以安定為內(nèi)標(biāo)，用毛細(xì)管電泳方法分析檢測(cè)，最低檢出限可達(dá)30ng/ml;林宜慧等[19]在毛細(xì)管電泳的進(jìn)樣方式方面，探索了陽離子耗盡進(jìn)樣和膠束掃集聯(lián)用方法，測(cè)定了藥物濫用者頭發(fā)中的嗎啡、可待因、氯胺酮和甲基苯丙胺，檢出限50～200pg/mg。

3.3基于超聲霧化聯(lián)用氣相色譜—聲表面波傳感器的氯胺酮快速檢測(cè)系統(tǒng)設(shè)計(jì)

王瑩瑩[20]提出一種基于超聲霧化技術(shù)聯(lián)用氣相色譜-聲表面波傳感器（GasChromatography-Surface Acoustic Wave Sensor， GC SAW）的氯胺酮快速檢測(cè)系統(tǒng)，可實(shí)現(xiàn)對(duì)氯胺酮的現(xiàn)場(chǎng)快速檢測(cè)。氯胺酮快速檢測(cè)系統(tǒng)包括樣品前處理、氣相色譜（Gas Chromatography，GC）分離以及聲表面波傳感器（Surface AcousticWaveSenor，SAW）檢測(cè)三個(gè)模塊。

樣品前處理模塊創(chuàng)新的使用超聲霧化技術(shù)將液體樣品霧化為氣霧態(tài)實(shí)現(xiàn)進(jìn)樣，突破了傳統(tǒng)樣品前處理時(shí)間及操作復(fù)雜度的局限，可在30s內(nèi)完成氯胺酮樣品的前處理。首先設(shè)計(jì)了超聲霧化裝置的具體結(jié)構(gòu)，并通過對(duì)霧化腔體流速場(chǎng)的仿真分析選取了合適的進(jìn)樣點(diǎn)，通過樣品霧化實(shí)驗(yàn)選取合適的霧化裝置工作電壓。通過在GC模塊中設(shè)計(jì)毛細(xì)管柱升溫方案實(shí)現(xiàn)氯胺酮樣品中各組分的分離。模塊以氣相色譜技術(shù)為基礎(chǔ)，使用金屬毛細(xì)管柱，設(shè)計(jì)了直熱式毛細(xì)管柱加熱方案，提升了加熱速率并且減小了系統(tǒng)尺寸，加熱速率可達(dá)10°C/S，毛細(xì)管柱加熱可在30s內(nèi)完成;模塊設(shè)計(jì)溫控系統(tǒng)實(shí)現(xiàn)對(duì)毛細(xì)管柱加熱的精確調(diào)控，最終溫控精度可達(dá)0.1°C。

SAW傳感器檢測(cè)模塊使用對(duì)微小質(zhì)量沉積敏感的諧振型SAW傳感器進(jìn)行物質(zhì)檢測(cè)。設(shè)計(jì)了諧振型SAW傳感器及氣室結(jié)構(gòu)，對(duì)氣室進(jìn)行精確溫控，溫控精度達(dá)0.2°C，為傳感器檢測(cè)提供了穩(wěn)定的環(huán)境條件。模塊檢測(cè)電路包括傳感器振蕩電路、混頻電路以及頻率測(cè)量電路，頻率測(cè)量電路精度可達(dá)到0.5Hz。在實(shí)現(xiàn)了三個(gè)模塊的基本功能后，本文設(shè)計(jì)了系統(tǒng)結(jié)構(gòu)及具體裝配方案，將系統(tǒng)各模塊裝配成為便攜式氯胺酮快速檢測(cè)儀器。考慮儀器工作中可能出現(xiàn)的局部過熱情況，設(shè)計(jì)了散熱方案并對(duì)裝配體進(jìn)行熱力學(xué)仿真分析。最終實(shí)現(xiàn)功能完整、系統(tǒng)穩(wěn)定、裝配穩(wěn)固的便攜式氯胺酮快速檢測(cè)儀器。使用該系統(tǒng)對(duì)標(biāo)準(zhǔn)氯胺酮樣品進(jìn)行實(shí)驗(yàn)檢測(cè)，經(jīng)過標(biāo)準(zhǔn)樣品的測(cè)試，傳感器響應(yīng)與對(duì)應(yīng)氯胺酮樣品濃度之間線性關(guān)系良好，相關(guān)系數(shù)R2在0.9481，檢出限為0.1ug/ml。從樣品處理到獲得檢測(cè)結(jié)果，可在60s內(nèi)完成，滿足現(xiàn)場(chǎng)快速檢測(cè)的需求，有望對(duì)氯胺酮進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)快速的檢測(cè)。

4結(jié)語

當(dāng)前主流的兩種檢測(cè)技術(shù)在不同的地方有著獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，例如在現(xiàn)場(chǎng)打擊違法吸毒犯罪者、以及街頭采樣時(shí)，免疫分析試紙的便捷、靈敏檢測(cè)手段有著重要的研究意義;而在醫(yī)院、研究所等地方色譜法將提供準(zhǔn)確高效的檢測(cè)手段。

現(xiàn)如今，氯胺酮及其代謝產(chǎn)物的檢測(cè)在靈敏度和檢測(cè)速度方面取得了很大的進(jìn)展，特別是靈敏度方面，但是依然難以滿足毒品鑒定中氯胺酮的現(xiàn)場(chǎng)快速檢測(cè)需求，如何大幅縮短氯胺酮的檢測(cè)時(shí)間是實(shí)現(xiàn)氯胺酮現(xiàn)場(chǎng)快速檢測(cè)的關(guān)鍵，兼具色譜法的準(zhǔn)確性以及免疫分析法的便捷高效性仍是未來檢測(cè)的研究方向。

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