張躍鑫 蔣華 吳海銘

關(guān)鍵詞：疫苗制品;隧道式滅菌烘箱;質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn);解決方案

0引言

西林瓶隧道式滅菌烘箱是疫苗分裝關(guān)鍵設(shè)備，西林瓶由316L不銹鋼網(wǎng)帶承載直接穿越預(yù)熱區(qū)、高溫滅菌區(qū)和冷卻區(qū)，這個(gè)穿越過程是質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)嚴(yán)控過程。滅菌烘箱質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)關(guān)鍵控制點(diǎn)有滅菌烘箱內(nèi)部潔凈度、輸瓶網(wǎng)帶運(yùn)行速度確認(rèn)、各區(qū)高效過濾器性能確認(rèn)、各區(qū)高效過濾器出風(fēng)口風(fēng)速、各區(qū)壓差控制、高溫滅菌區(qū)滅菌程序及溫度熱分布驗(yàn)證、滅菌后西林瓶不溶性微粒的檢測(cè)驗(yàn)證、冷卻區(qū)溫度確認(rèn)等。結(jié)合多年的設(shè)備維修、維護(hù)及管理工作經(jīng)驗(yàn)，本文總結(jié)梳理了5條設(shè)備的風(fēng)險(xiǎn)控制點(diǎn)，做好了這些風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)控制，產(chǎn)品質(zhì)量才有保障。

1隧道式滅菌烘箱結(jié)構(gòu)及工作原理

隧道式滅菌烘箱結(jié)構(gòu)主要由預(yù)熱區(qū)、高溫滅菌區(qū)、冷卻區(qū)組成，3個(gè)區(qū)域里都裝有不同型號(hào)的高效過濾器，各區(qū)壓力能自動(dòng)控制始終高于外部壓力且西林瓶在滅菌區(qū)的溫度、時(shí)間、壓差可控。預(yù)熱區(qū)像是洗瓶間與高溫滅菌區(qū)間的一堵熱保護(hù)層，對(duì)剛從洗瓶機(jī)清洗完的西林瓶進(jìn)行預(yù)干燥作用。高溫滅菌區(qū)是烘箱的核心區(qū)域，主要工作原理是利用干燥的熱空氣以對(duì)流方式進(jìn)行循環(huán)，且經(jīng)高效過濾器呈垂直層流覆蓋來進(jìn)行滅菌，從而使西林瓶達(dá)到烘干、滅菌及除熱原效果。冷卻區(qū)主要功能是將已滅菌、除去熱原的西林瓶快速冷卻至25℃以下，并輸送到灌裝加塞機(jī)進(jìn)行下一道生產(chǎn)工序，如圖1所示。

2滅菌烘箱內(nèi)部潔凈度確認(rèn)

滅菌烘箱內(nèi)部潔凈度主要指烘箱輸瓶網(wǎng)帶、烘箱內(nèi)側(cè)及高效過濾器導(dǎo)流板潔凈度。其潔凈度確認(rèn)由懸浮粒子檢測(cè)、沉降菌檢測(cè)等手段進(jìn)行確認(rèn)，建議1個(gè)月進(jìn)行1次。

（1）每批產(chǎn)品生產(chǎn)結(jié)束后的設(shè)備正常清潔、玻璃碎屑清掃等，特別是玻璃碎屑，如果清掃不徹底，造成大量碎屑停留在輸瓶網(wǎng)帶上，待下一次生產(chǎn)時(shí)會(huì)造成輸瓶網(wǎng)帶卡瓶、冒瓶、倒瓶、過渡板變形甚至?xí)绊懝嘌b理瓶系統(tǒng)。

（2）烘箱網(wǎng)帶定期的超聲波清洗、烘箱內(nèi)側(cè)及高效過濾器導(dǎo)流板表面清潔。因烘箱內(nèi)部，特別是滅菌區(qū)溫度較高，干烤過的瓶子較澀，與輸瓶網(wǎng)帶間摩擦阻力較大，會(huì)產(chǎn)生大量塵粒，低硼硅的玻璃瓶子更突出。高效過濾器因長(zhǎng)期高溫也會(huì)產(chǎn)生一定的脫落物著于導(dǎo)流板或烘箱內(nèi)壁上，所以定期清潔非常重要。

針對(duì)設(shè)備清潔問題，建議企業(yè)必須重視與規(guī)范清潔程序，從清潔用具、流程、方法等做出明確規(guī)定，這項(xiàng)工作須由操作人、復(fù)核人共同完成。定期的超聲波網(wǎng)帶清洗工作，建議1周1次或生產(chǎn)2～3批次產(chǎn)品進(jìn)行1次，烘箱內(nèi)側(cè)及高效過濾器導(dǎo)流板表面清潔建議1年2次，且在更換高效過濾器同時(shí)必需進(jìn)行更為徹底的清潔。這是隧道式滅菌烘箱內(nèi)部環(huán)境達(dá)標(biāo)的重要保障，也是產(chǎn)品質(zhì)量安全的基本保障。

3高效過濾器性能確認(rèn)及風(fēng)險(xiǎn)預(yù)防

高效過濾器是隧道式滅菌烘箱核心部件，其性能關(guān)乎產(chǎn)品質(zhì)量，屬嚴(yán)控部件。高效過濾器根據(jù)過濾等級(jí)、耐溫高低的不同，價(jià)格也相差較大，只有選擇適合的濾器型號(hào)才能避免風(fēng)險(xiǎn)及不必要的浪費(fèi)。

3.1高效過濾器選型

高效過濾器主要針對(duì)烘箱內(nèi)0.3μm塵埃粒子。因工藝要求，各區(qū)溫度設(shè)置不同對(duì)高效過濾器的選型也不同，如表1所示。

3.2高效過濾器更換周期

高效過濾器是烘箱重點(diǎn)管控部件，更換一般是定期更換（特殊情況除外）。每次更換高效過濾器后需對(duì)其標(biāo)識(shí)牌做更新，正常運(yùn)行循環(huán)風(fēng)機(jī)，記錄過濾器上下端壓差的初阻力，并換算出相應(yīng)的警戒阻力值和更換阻力值，并將相應(yīng)的值填寫在標(biāo)識(shí)牌上。個(gè)人建議高效過濾器滿足下列之一條件需進(jìn)行更換。

（1）使用時(shí)間滿12個(gè)月，即定期1年換1次。

（2）高效過濾器終阻力達(dá)到初阻力2倍的80%（警戒值）時(shí)做好更換準(zhǔn)備，當(dāng)終阻力達(dá)到初阻力2倍時(shí)進(jìn)行更換。

（3）當(dāng)循環(huán)風(fēng)機(jī)以最大轉(zhuǎn)速運(yùn)轉(zhuǎn)，在高效過濾器正下方約15～20cm位置處檢測(cè)風(fēng)速仍未達(dá)到0.36m/s時(shí)進(jìn)行更換。

3.3高效過濾器的安裝與檢測(cè)

高效過濾器安裝按照過濾器箭頭標(biāo)識(shí)方向進(jìn)行安裝。安裝好的高效過濾器必需做完整性測(cè)試（PA0測(cè)試）、風(fēng)速檢測(cè)、懸浮粒子檢測(cè)、沉降菌檢測(cè)等，只有各項(xiàng)檢測(cè)合格后才能投入使用。

3.4高效過濾器的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)防

因高效過濾器對(duì)于滅菌烘箱來說十分重要，必需對(duì)高效過濾器進(jìn)行有效地管理才能降低質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)的發(fā)生，建議對(duì)每個(gè)高效過濾器實(shí)行標(biāo)識(shí)牌管理制度。每次更換完成，高效過濾器都要進(jìn)行標(biāo)識(shí)牌信息更新工作，標(biāo)識(shí)牌包含過濾器初阻力值、警戒值及更換值。

4壓差控制

本文隧道式滅菌烘箱壓差控制指烘箱內(nèi)各區(qū)高效過濾器上下壓差、烘箱內(nèi)各區(qū)與洗瓶房間壓差及冷卻區(qū)風(fēng)壓平衡控制。生產(chǎn)進(jìn)行時(shí)，操作人員需定時(shí)核對(duì)各壓差值是否在指導(dǎo)值內(nèi)波動(dòng)。灌裝間相對(duì)洗瓶間壓差在20～30Pa為宜，烘箱內(nèi)各區(qū)相對(duì)洗瓶間壓差為正壓且各區(qū)間需有壓差梯度，建議壓差值在2Pa以上。

個(gè)人建議壓差波動(dòng)設(shè)定值為：預(yù)熱區(qū)相對(duì)洗瓶間壓差8～14Pa;滅菌區(qū)相對(duì)洗瓶間壓差10～16Pa;冷卻區(qū)相對(duì)洗瓶間壓差8～14Pa。

（1）各區(qū)高效過濾器上下壓差監(jiān)測(cè)

高效過濾器上下壓差監(jiān)測(cè)關(guān)乎高效過濾器、循環(huán)風(fēng)機(jī)運(yùn)行情況，會(huì)因過濾器破損、堵塞、密封、循環(huán)風(fēng)機(jī)損壞或控制故障等發(fā)生波動(dòng)，是產(chǎn)品質(zhì)量保證的關(guān)鍵因素，所以建立合理的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)警值至關(guān)重要。每次更換或調(diào)整高效過濾器后，必需做相應(yīng)檢測(cè)并及時(shí)更新壓差標(biāo)識(shí)牌，詳細(xì)記錄初阻力值、警戒值及更換值。生產(chǎn)過程中需真實(shí)、規(guī)范填寫壓差記錄。

（2）各區(qū)與洗瓶房間壓差

各區(qū)與洗瓶房間壓差為正值，且滅菌區(qū)要比預(yù)熱區(qū)和冷卻區(qū)壓力高2～3Pa。具體值需經(jīng)烘箱相關(guān)驗(yàn)證而定，一般預(yù)熱區(qū)、冷卻區(qū)控制在8～14Pa，滅菌區(qū)控制在10～16Pa，各區(qū)間隔板高度根據(jù)洗瓶房間與灌裝房間的壓差變化自動(dòng)或手動(dòng)調(diào)節(jié)隔板高度，隔板高度一般控制在高于瓶口5mm為宜。

（3）冷卻區(qū)風(fēng)壓自動(dòng)平衡控制系統(tǒng)

冷卻區(qū)與灌裝間相連，受灌裝間影響很大，壓差波動(dòng)較大，應(yīng)在冷卻區(qū)配置風(fēng)壓自動(dòng)平衡系統(tǒng)，使烘箱內(nèi)部在生產(chǎn)過程中實(shí)現(xiàn)風(fēng)壓的自動(dòng)平衡，其主要原理是當(dāng)環(huán)境風(fēng)壓發(fā)生變化時(shí)控制排風(fēng)量，達(dá)到新的平衡點(diǎn)。

5高溫滅菌區(qū)溫度控制與驗(yàn)證

根據(jù)《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》、中國藥典干熱滅菌法要求，在設(shè)計(jì)滅菌程序時(shí)應(yīng)當(dāng)考慮被滅菌產(chǎn)品的完整性、穩(wěn)定性、無菌保證及經(jīng)濟(jì)性等多方面的因素。滅菌時(shí)間和溫度的選定，在保證達(dá)到無菌要求的同時(shí)，還應(yīng)防止滅菌時(shí)間過長(zhǎng)或溫度過高，造成西林瓶不溶性微粒、可見異物增多或高效過濾器的損壞。建議滅菌區(qū)用于記錄的溫度探頭與用于控制的溫度探頭應(yīng)分別設(shè)置或設(shè)置為雙溫度探頭，位置需通過驗(yàn)證確定。滅菌區(qū)滅菌溫度設(shè)定為320℃，工藝驗(yàn)證時(shí)要求各測(cè)試溫度傳感器在通過滅菌區(qū)時(shí)溫度不低于300℃、時(shí)間不少于5min為合格。

5.1滅菌區(qū)溫度控制

滅菌區(qū)溫度控制是整個(gè)烘箱控制的核心部分，控制系統(tǒng)一般由PLC、PT100溫度傳感器、溫控儀或可控硅、有紙記錄儀、熱風(fēng)循環(huán)風(fēng)機(jī)、不銹鋼電加熱管等組成，分滅菌前、中、后三段控制，三段間溫度波動(dòng)應(yīng)在滅菌溫度設(shè)定值的±10℃內(nèi)波動(dòng)，只有保證溫度的均勻性，產(chǎn)品質(zhì)量才穩(wěn)定可控。

5.2滅菌區(qū)工藝驗(yàn)證

滅菌工藝驗(yàn)證主要從烘箱溫度熱分布的均勻性和內(nèi)毒素滅活性驗(yàn)證兩方面進(jìn)行測(cè)試，通過檢測(cè)，分析出烘箱存在的問題，從而采取相應(yīng)措施，避免質(zhì)量事件發(fā)生。

（1）滅菌區(qū)溫度熱分布驗(yàn)證，分空載與滿載熱分布驗(yàn)證分開進(jìn)行，各連續(xù)檢測(cè)3次。滅菌烘箱測(cè)試溫度傳感器通過滅菌區(qū)要求：空載熱分布、滿載熱分布滿足溫度不低于300℃、時(shí)間不少于5min。各檢測(cè)點(diǎn)溫度在滅菌溫度設(shè)定值±10℃內(nèi)波動(dòng)較為均勻，如圖2所示。

（2）細(xì)菌內(nèi)毒素滅活驗(yàn)證。測(cè)試方法：按照滿載熱分布試驗(yàn)方法布置檢測(cè)點(diǎn)，以生產(chǎn)速度讓內(nèi)毒素標(biāo)準(zhǔn)品通過滅菌烘箱。檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)：一般將不小于1000單位的細(xì)菌內(nèi)毒素（>1000EU）加入待去熱原的物品中，證明該去熱原工藝能使內(nèi)毒素至少下降3個(gè)對(duì)數(shù)單位。細(xì)菌內(nèi)毒素滅活驗(yàn)證試驗(yàn)所用的細(xì)菌內(nèi)毒素一般為大腸埃希菌內(nèi)毒素（大腸桿菌內(nèi)毒素）。

6冷卻區(qū)溫度風(fēng)險(xiǎn)控制

冷卻區(qū)在烘箱的末端，直接與灌裝加塞機(jī)的理瓶區(qū)相連，主要作用是冷卻經(jīng)過高溫滅菌去熱原的瓶子，使瓶子在經(jīng)過冷卻區(qū)后溫度能滿足灌裝產(chǎn)品的工藝要求。大家往往把關(guān)注的重點(diǎn)放在了溫度、壓差、風(fēng)速這些上，建議重點(diǎn)關(guān)注冷卻區(qū)的水冷換熱器這個(gè)部件，生產(chǎn)過程中需要引起重視，這是質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)控制容易被忽視的。對(duì)于換熱器，只有做到以下2點(diǎn)措施才能確保不發(fā)生事故，從而有效降低質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生。

6.1水冷卻器定期檢查

水冷卻器主要是依靠循環(huán)冷卻水，冷卻水溫度一般為7～12℃，這個(gè)溫度容易在管壁上產(chǎn)生大量的冷凝水，所以冷卻器下方都會(huì)設(shè)置一個(gè)積水盤，積水盤與排水管相連，有利于及時(shí)排走收集到的冷凝水。建議1個(gè)月要拆開烘箱外罩檢查一下積水盤是否有積水、排水管是否有堵塞。這是非常重要的，別等水滲進(jìn)冷卻區(qū)才發(fā)現(xiàn)。

6.2水冷卻器定期化學(xué)清洗

水冷換熱器定期清洗十分重要，需引起重視。因換熱器傳輸介質(zhì)主要是冷卻水，而冷卻水雜質(zhì)較多，長(zhǎng)期使用后使得換熱器內(nèi)部循環(huán)盤管內(nèi)壁結(jié)垢，易造成堵塞影響冷卻效率，建議1年進(jìn)行1次化學(xué)清洗。

7結(jié)束語

本文對(duì)隧道式滅菌烘箱質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)控制進(jìn)行分析，所述5條質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)控制點(diǎn)很關(guān)鍵，需引起生產(chǎn)企業(yè)重視。只有加強(qiáng)設(shè)備風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)的控制工作，才能保證產(chǎn)品質(zhì)量，為疫苗安全生產(chǎn)保駕護(hù)航。