甘露路，何燕，劉師節(jié)，倪晴，楊莉

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS）是一種常見的睡眠呼吸疾病，是因夜間反復(fù)發(fā)生呼吸暫停和低通氣造成慢性間歇低氧、二氧化碳潴留、正常睡眠結(jié)構(gòu)和節(jié)律破壞的綜合征，亦是高血壓、糖尿病和心腦血管疾病的重要危險因素［1-2］。SEGURO等［3］學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，超過50%的OSAHS患者合并高血壓，而30%的高血壓患者同時存在OSAHS，難治性高血壓患者中OSAHS發(fā)病率超過83%。隨著社會進步，肥胖者數(shù)量越來越多，OSAHS發(fā)病率明顯升高，高血壓合并OSAHS的發(fā)病率也逐年升高，但由于我國不同地域醫(yī)療條件的差異及臨床認識的不足，至今高血壓合并OSAHS的診斷仍不足。本研究試圖分析腹腔內(nèi)臟脂肪面積（VAT）、穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）與OSAHS的關(guān)系，評估兩者對高血壓合并OSAHS的預(yù)測價值，使條件受限地區(qū)能盡早篩查出高血壓合并OSAHS人群，并盡早干預(yù)，從而降低心腦血管疾病嚴重并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險。高血壓合并OSAHS發(fā)病機制暫不明確，可能的機制［4-5］包括間歇性缺氧、交感神經(jīng)激活、肥胖、高瘦素血癥、胰島素抵抗、醛固酮水平升高、炎性應(yīng)激、內(nèi)皮功能紊亂、壓力反射障礙等。相關(guān)研究顯示，OSAHS與脂肪的異位堆積及胰島素抵抗指數(shù)（IR）密切相關(guān)［6-7］。本研究旨在探討原發(fā)性高血壓患者VAT及HOMA-IR與OSAHS的關(guān)系，并評估其對高血壓合并OSAHS的預(yù)測價值。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2019年1月至2020年7月于昆明醫(yī)科大學(xué)附屬延安醫(yī)院高血壓中心就診的高血壓患者234例，其中男156例、女78例；所有OSAHS患者符合中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會診斷標準［8］。排除標準：（1）中樞性或混合性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征；（2）繼發(fā)性高血壓；（3）已確診糖尿病或已服用影響胰島素分泌的藥物；（4）有嚴重心、腦、肺、腎、血管等方面疾病；（5）嚴重上氣道、胸廓畸形。本研究經(jīng)本院倫理委員會審批（批號：2017-074-01）。

1.2 研究方法

1.2.1 臨床指標 收集入選患者一般資料，包括性別、年齡、身高、體質(zhì)量、頸圍、腹圍，計算體質(zhì)指數(shù)（BMI）；患者均行口服葡萄糖耐量試驗（OGTT）、胰島素釋放實驗，收集空腹血糖、空腹胰島素，穩(wěn)態(tài)模型評估胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）=空腹血糖（mmol/L）×空腹胰島素（mU/L）/22.5。

1.2.2 VAT測定 應(yīng)用日本歐姆龍Dual Scan HDS-2000內(nèi)臟脂肪檢測儀，于患者空腹狀態(tài)由指定專人進行操作，測定肚臍水平腹腔內(nèi)臟脂肪和腹部皮下脂肪面積。

1.2.3 多導(dǎo)睡眠監(jiān)測 白天避免影響夜間監(jiān)測的活動（如日間睡眠過多、服用影響睡眠的藥物及飲料等），應(yīng)用德國索迪SOMNOtouch RESP T9對研究對象進行至少7 h的睡眠監(jiān)測，收集睡眠呼吸暫停低通氣指數(shù)（AHI）、最低血氧飽和度（LSaO2）。

1.2.4 分組 根據(jù)AHI將患者分為單純高血壓組（AHI＜5次/h）27例，高血壓合并OSAHS組（AHI≥5次/h）207例。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 20.0 統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析。正態(tài)分布計量資料以（±s）表示，組間比較采用成組t檢驗；計數(shù)資料以相對數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗；相關(guān)性分析采用Pearson相關(guān)分析。分別繪制HOMA-IR、VAT預(yù)測高血壓合并OSAHS的受試者工作特征（ROC）曲線，計算ROC曲線下面積（AUC）及最佳截斷值；利用Logistic回歸模型建模，用保存的概率作為單獨變量繪制ROC曲線，分析二者聯(lián)合預(yù)測高血壓合并OSAHS的價值。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 單純高血壓組及高血壓合并OSAHS組一般資料比較 高血壓合并OSAHS組BMI、HOMA-IR、VAT高于單純高血壓組，LSaO2低于單純高血壓組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；兩組間性別、年齡、頸圍、腹圍比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。AHI與BMI、HOMA-IR、VAT呈正相關(guān)，與LSaO2呈負相關(guān)（P＜0.05），見表2。

2.2 VAT和HOMA-IR預(yù)測高血壓合并OSAHS的ROC曲線 VAT預(yù)測高血壓合并OSAHS的AUC（95%CI）為0.905（0.861，0.949），最佳截斷值為100.5 cm2，靈敏度和特異度分別為0.763、0.926；HOMA-IR預(yù)測高血壓合并OSAHS的AUC（95%CI）為0.813（0.725，0.900），最佳截斷值為2.015，靈敏度和特異度分別為0.797、0.778，見圖1。通過以高血壓患者是否合并OSHAS（賦值：否=0，是=1）作為因變量，以VAT（賦值：實測值）、HOMA-IR（賦值：實測值）作為自變量進行Logistic回歸分析，VAT、HOMA-IR是高血壓患者合并OSHAS的影響因素（P＜0.05），見表3。計算VAT和HOMA-IR對OSHAS的聯(lián)合診斷因子，聯(lián)合診斷因子=-4.489+0.054×VAT+0.61×HOMA-IR，聯(lián)合診斷因子預(yù)測高血壓合并OSAHS的AUC（95%CI）為0.917（0.871，0.963），最佳截斷值為2.045，靈敏度和特異度分別為0.831、0.963，見圖1。

圖1 HOMA-IR、VAT及二者聯(lián)合診斷因子預(yù)測高血壓合并OSAHS的ROC曲線Figure 1 ROC curve in the diagnosis of hypertension complicated with OSAHS by HOMA-IR，VAT and the combined diagnostic factor

表3 VAT與HOMA-IR與OSHAS的Logistic回歸分析Table 3 Logistic regression analysis of VAT，HOMA-IR and OSHAS

3 討論

OSAHS是睡眠呼吸障礙中發(fā)病率高、危害性大的常見慢性病之一，長期發(fā)展可導(dǎo)致高血壓、冠心病、糖尿病等多系統(tǒng)器官功能受損［1］。近年來隨著高血壓合并OSAHS發(fā)病率的逐年上升，其發(fā)病機制、診斷及治療手段也備受廣大學(xué)者關(guān)注。本研究著眼于醫(yī)療資源相對匱乏區(qū)域存在高血壓合并OSAHS診斷困難問題，分析VAT、HOMA-IR與OSAHS之間的相關(guān)性，并評估兩者對高血壓合并OSAHS的預(yù)測價值，從而提高高血壓合并OSAHS的檢出率。

肥胖作為OSAHS和高血壓的共同危險因素［9-10］，胰島素抵抗與兩者之間的發(fā)病機制密切相關(guān)［6，11］。本研究發(fā)現(xiàn)高血壓合并OSAHS組的中心型肥胖指標VAT、HOMA-IR、BMI顯著高于單純高血壓組，LSaO2顯著低于單純高血壓組，且VAT、HOMA-IR及BMI與AHI呈正相關(guān)，LSaO2與AHI呈負相關(guān)，然而，頸圍、腹圍、性別、年齡在兩組間無明顯差異，這與趙力博等［12］、張楊等［13］研究結(jié)果一致，提示肥胖指標VAT、BMI均可以從一定程度上預(yù)測高血壓是否合并OSAHS。VAT作為中心型肥胖指標，當其≥100 cm2則提示腹型肥胖。ZHAO等［14］研究發(fā)現(xiàn)，中重度肥胖的2型糖尿病患者可通過行胃旁路手術(shù)明顯降低VAT及皮下脂肪含量，同時明顯改善胰島素敏感性，提示VAT的致病機制可能與胰島素抵抗相關(guān)。相關(guān)研究顯示肥胖相關(guān)的炎癥與代謝紊亂病理生理發(fā)展密切相關(guān)［15］，CHAWLA等［16］研究發(fā)現(xiàn)VAT中巨噬細胞產(chǎn)生過量的促炎性因子是肥胖相關(guān)的脂肪組織炎癥的關(guān)鍵，并導(dǎo)致胰島素抵抗的發(fā)生。CAMPOS等［17］反向驗證當VAT減少時可以明顯改善胰島素抵抗、糖脂代謝紊亂，降低心血管疾病發(fā)生風(fēng)險。那么胰島素抵抗又是怎么誘發(fā)高血壓的呢？NAKAMURA等［18］在動物實驗中發(fā)現(xiàn)，當存在胰島素抵抗時，胰島素通過胰島素抵抗綜合征（IRS）-1刺激脂肪細胞攝取葡萄糖的作用減弱，而通過IRS-2介導(dǎo)腎近端小管對鹽重吸收作用仍然保留，因此胰島素抵抗患者出現(xiàn)代償性高胰島素血癥可增強腎近端小管對鹽的重吸收，導(dǎo)致鹽過載和高血壓。根據(jù)以上結(jié)果推測VAT及胰島素抵抗（IR）在高血壓合并OSAHS的發(fā)生發(fā)展中起著重要病理作用。

本研究分別繪制VAT、HOMA-IR預(yù)測高血壓患者合并OSAHS的ROC曲線發(fā)現(xiàn)，VAT最佳截斷值為100.5 cm2，這與中心型肥胖診斷標準VAT≥100 cm2相近，靈敏度和特異度分別為0.763、0.926，HOMA-IR的最佳截斷值為2.015，靈敏度和特異度分別為0.797、0.778，VAT的診斷靈敏度稍低于HOMA-IR，但特異度高于HOMA-IR，兩者均可以較好地預(yù)測高血壓患者是否合并OSAHS。LEE等［19］研究表明中國南方人群HOMA-IR診斷糖代謝障礙和2型糖尿病的最佳截斷值分別為1.4、2.0。一項捷克研究［20］表明HOMA-IR診斷2型糖尿病最佳截斷值為3.63，DINIZ等［21］研究則認為HOMA-IR診斷代謝綜合征的最佳截斷值為2.35。從以上結(jié)果可發(fā)現(xiàn)不同種族，不同人群HOMA-IR對不同疾病的最佳截斷值均有差異，有待進一步擴大樣本研究，從而尋找適合中國高血壓人群合并OSAHS的HOMA-IR最佳截斷值。Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，VAT和HOMA-IR均是高血壓患者合并OSAHS的影響因素，通過回歸建模，測定二者聯(lián)合診斷因子，繪制聯(lián)合診斷因子預(yù)測高血壓合并OSAHS的ROC曲線發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合診斷因子最佳截斷值為2.045，靈敏度和特異度分別為0.831、0.963，優(yōu)于VAT、HOMA-IR預(yù)測高血壓合并OSAHS的價值，可廣泛應(yīng)用于臨床，尤其適用于無條件進行多導(dǎo)睡眠監(jiān)測的醫(yī)療機構(gòu)，以便盡早進行干預(yù)，以降低心腦血管疾病嚴重并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險。綜上，VAT、HOMA-IR與高血壓合并OSAHS的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，兩者對高血壓患者是否合并OSAHS均有良好的預(yù)測價值。

基于本研究，未來研究需要：

（1）本研究樣本量小且來自單中心，可能存在統(tǒng)計結(jié)果的偏倚，未來需要多中心、大樣本的研究進一步探討腹腔內(nèi)臟脂肪面積（VAT）、穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）與阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（OSAHS）的關(guān)系。（2）本研究為臨床數(shù)據(jù)研究，今后需要深入至VAT通過炎性因子作用致胰島素抵抗（IR），IR致OSAHS相關(guān)高血壓的分子生物學(xué)基礎(chǔ)進行研究。

作者貢獻：甘露路、楊莉進行文章的構(gòu)思與設(shè)計；何燕、楊莉進行研究的實施與可行性分析；甘露路進行數(shù)據(jù)收集、撰寫論文；甘露路、劉師節(jié)進行數(shù)據(jù)整理，統(tǒng)計學(xué)分析，結(jié)果的分析與解釋；甘露路、倪晴進行論文的修訂；甘露路進行英文的修訂；何燕負責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校；楊莉?qū)ξ恼抡w負責(zé)，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。