張 梅，楊永生*，韓金鵬，周惠娟

(1.滄州市傳染病醫(yī)院肝病六科，滄州 061000；2.滄州市傳染病醫(yī)院藥劑科，滄州 061000；3.上海交通大學醫(yī)學院附屬醫(yī)院瑞金醫(yī)院傳染科，上海 200025)

肝內膽汁淤積是臨床常見肝病，是由多種原因導致的膽汁合成、攝取、分泌障礙，引起膽汁排泄異常導致肝臟生理功能改變，對患者生活造成較大影響[1]。尤以慢性乙型病毒性肝炎患者較為常見，此時予以常規(guī)保肝治療效果欠佳，及時采取有效措施對膽汁淤積進行針對性治療顯得尤為重要。熊去氧膽酸(UDCA)為一種非細胞毒性的膽汁酸，臨床研究表明其具有利膽、抗凋亡、抗氧化作用，還可調節(jié)機體免疫功能，已廣泛應用于肝膽疾病的治療[2]，但仍存在一些患者治療效果較差。N-乙酰半胱氨酸(NAC)為還原型谷胱甘肽前體，研究證實其對肝細胞有良好的保護作用[3]。因此本研究擬通過NAC聯合UDCA對慢性乙型病毒性肝炎合并肝內膽汁淤積患者進行治療，探究其療效。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取慢性乙型病毒性肝炎合并肝內膽汁淤積患者104例作為研究對象。其中男性62例，女性42例；年齡為37.9～72.8歲，平均(46.7±3.3) 歲；體質量指數(BMI)為20.7～25.4 kg·m-2，平均(23.4±1.6) kg·m-2；病程為2.3～11.4年，平均(5.4±1.2) 年；乙型肝炎E抗原(HBeAg)陽性69例，陰性35例。納入標準：①符合《慢性乙型肝炎防治指南2015年版》[4]慢性乙型肝炎診斷標準；②符合《膽汁淤積性肝病診斷和治療共識(2015)》[5]中相關診斷標準，血清堿性磷酸酶(ALP)>1.5×正常值上限且谷氨酰轉移酶(GGT)>3×正常值上限，同時經影像學檢查為肝內膽汁淤積者；③病史資料完整者；④年齡<80歲；⑤本研究經本院醫(yī)學倫理委員會同意，患者及家屬簽署知情同意書者。排除標準：①近期服用過皮質類激素及免疫抑制劑患者；②有嚴重免疫系統疾病及血液病患者；③嚴重心、肺等氣管損傷者；③肝外膽管阻塞及合并肝癌患者；④有藥物禁忌者；⑤嚴重精神疾病患者。采用隨機數字表法將所有患者均分為聯合組與對照組，每組52例。聯合組：男性28例，女性24例；年齡為26.2～75.4歲，平均(46.4±3.9) 歲；平均BMI為(23.2±1.5) kg·m-2；平均病程為(5.3±1.4) 年；HBeAg陽性34例，陰性18例。對照組：男性34例，女性18例；年齡為25.5～74.6歲，平均(46.9±4.1)歲；平均BMI為(23.6±1.8) kg·m-2；平均病程為(5.5±1.3) 年；HBeAg陽性35例，陰性17例。2組一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2治療方法 2組均予以抗乙型肝炎病毒治療及異甘草酸鎂、水飛薊賓保肝等常規(guī)治療。對照組在此基礎上給予UDCA(Losan Pharma GmbH德國，規(guī)格：250 mg)治療，以10 mg·kg-1劑量口服，每日1次，連續(xù)治療4周。聯合組在對照組治療的基礎上加用NAC注射液(杭州民生藥業(yè)有限公司，規(guī)格：4 g)治療，取2支0.1 g·mL-1的葡萄糖注射液250 mL稀釋靜脈滴注，每日1次，連續(xù)治療1個月。

1.3檢測方法 分別于治療前后檢測2組凝血功能相關指標，于治療前后抽取患者空腹靜脈血5 mL，以3 000 r·min-1離心10 min后用于相關指標檢測。①肝功能指標：采用Hitach7170S全自動生化分析儀(日立公司)對總膽紅素(TBIL)、白蛋白(ALB)和天冬氨酸氨基轉移酶(AST)水平進行監(jiān)測。②凝血功能指標：采用CA1500型全自動血凝儀(日本Sysmex公司)對2組治療前后部分凝血活化酶時間(APTT)、凝血酶原時間(PT)、纖維蛋白原(FIB)和凝血酶時間(TT)進行檢測。③可溶性黏附分子-1(sVCAM-1)和磷脂轉運蛋白(PLTP)水平采用酶聯免疫吸附法(Elisa)檢測，肝膽酸(CG)采用放射免疫分析法檢測，試劑盒均購自上海羽朵生物有限公司。④肝纖維化指標：Ⅲ型前膠原(PC Ⅲ)、Ⅳ型前膠原(Ⅳ-C)和透明質酸酶(HA)采用Elisa法檢測，試劑盒購自深圳安群生物工程有限公司。

2 結果

2.12組臨床癥狀比較 聯合組治療后相比對照組腹脹率明顯降低，差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 2組臨床癥狀比較 (n=52)

2.22組肝功能指標比較 聯合組治療后相比對照組TBIL和AST水平明顯降低，ALB水平明顯升高，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組肝功能指標比較

2.32組凝血功能比較 聯合組治療后APTT、PT、TT相比對照組明顯降低，FIB明顯升高，差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 2組治療前后凝血功能比較

2.42組sVCAM-1、PLTP和CG水平比較 聯合組治療后相比對照組sVCAM-1、PLTP和CG水平明顯下降，差異有統計學意義(P<0.05)。見表4。

表4 2組sVCAM-1、PLTP和CG水平比較

2.52組血清肝纖維化指標比較 聯合組治療后相比對照組PC Ⅲ、Ⅳ-C和HA水平明顯下降，差異有統計學意義(P<0.05)。見表5。

表5 2組血清肝纖維化指標比較

2.62組不良反應發(fā)生情況比較 聯合組治療期間不良反應發(fā)生率為14.6%，與對照組(12.5%)比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表6。

表6 2組不良反應發(fā)生情況比較 (n=52)

3 討論

乙型病毒性肝炎合并肝內膽汁淤積患者一般伴有肝實質性細胞損傷，影響膽紅素攝取、排泄[6]，患者常表現為乏力、食欲減退、尿色深黃等，多數患者伴有黃疸現象，長期膽汁淤積者常伴有脂肪及脂肪性維生素吸收功能障礙，嚴重威脅患者的生命健康[7]。UDCA是臨床常用來治療膽汁淤積性肝病的藥物，研究表明[8]，其對機體內源性膽汁酸與肝細胞膜的結合有一定抑制作用，可提高對內源性膽汁酸的拮抗作用。同時研究發(fā)現[9]，其還可中和腸肝循環(huán)中產生的毒性物質，對膽汁酸造成的肝細胞凋亡具有良好的抑制作用，亦可抑制巨噬細胞的激活以防止脂質過氧化，從而達到抗氧化作用。還原型谷胱甘肽在人體肝臟內含量最高，對維持細胞生物功能具有重要作用[10]，NAC為機體細胞內還原性谷胱甘肽前體物質，可抑制胞外胱氨酸至半胱氨酸的轉化過程，從而實現解毒功能，常用于肝功能衰竭的早期治療[11]。另有研究發(fā)現，NAC對機體自由基有良好的清除效果，具有明顯的抗氧化作用，可改善肝臟血流動力學及肝臟微循環(huán)，促進肝臟細胞的修復，其還可通過減輕機體氧化應激損傷程度以改善肝細胞炎癥狀態(tài)[12]。

臨床常采用TBIL、ALB和AST指標對患者肝功能進行評價。TBIL可作為反應肝臟容積及肝功能的重要指標[13]，ALB和AST與肝代謝功能密切相關[14]。正常生理狀態(tài)下其在血液中的水平基本穩(wěn)定，當肝性疾病發(fā)生時，其水平明顯異常[15]。本研究中聯合組治療后TBIL和AST水平較對照組明顯降低，ALB水平明顯升高(P<0.05)，表明二者聯合用藥可明顯改善慢性病毒性乙型肝炎肝硬化患者的肝功能，與既往研究相似[16]，其原因可能為UDCA穩(wěn)定肝細胞結構，而NAC的抗氧化作用減輕了肝細胞的炎癥反應，二者聯用改善了肝臟局部細胞血液微循環(huán)，肝細胞缺血缺氧狀態(tài)緩解，肝功能得到明顯改善。同時，本研究發(fā)現，2組治療期間不良反應發(fā)生率比較差異無統計學意義(P>0.05)，表明二者聯合用藥有良好的安全性。

肝臟作為凝血因子及纖維溶原系統相關蛋白合成主要氣管，對機體凝血功能穩(wěn)定至關重要。乙型病毒性肝炎合并肝內膽汁淤積患者由于肝細胞損傷，其肝功能受損嚴重，引起肝細胞合成凝血因子障礙，造成凝血功能異常，臨床表現為FIB水平降低，APTT、PT和TT延長[17]。因此利用凝血功能相關指標檢測對肝病的診斷及治療具有一定的意義。以往研究[18]表明，NAC治療可明顯改善肝炎患者凝血功能。本研究對2組治療前后凝血功能相關指標進行比較后發(fā)現，2組治療后APTT、PT和TT較治療前明顯降低，FIB明顯升高(P<0.05)，且聯合組治療后APTT、PT和TT明顯低于對照組，FIB水平明顯高于對照組(P<0.05)，結論與上述文獻研究結果相符。同時本研究對2組肝纖維化指標進行比較，結果發(fā)現，聯合組治療后肝纖維化指標PC Ⅲ、Ⅳ-C和HA水平明顯低于對照組(P<0.05)，亦提示NAC聯合UDCA對患者肝纖維化改善具有更好的效果，表明二者聯合用藥對于慢性乙型病毒性肝炎合并肝內膽汁淤積性患者治療效果較單一用藥更佳。

sVCAM-1為炎性因子之一，對血小板及白細胞間黏附有促進作用，其血清水平的升高可反映血管內皮細胞的損傷程度[19]。多種炎癥因子如白細胞介素-6(IL-6)、白細胞介素-10(IL-10)等炎癥因子可直接作用于肝臟細胞，導致肝臟血管內皮細胞受損，引起血管內皮細胞功能紊亂，肝臟器官血管微循環(huán)障礙，血流減少，導致肝細胞缺氧缺血的產生，肝功能進一步惡化引起膽汁淤積。研究證實，慢性肝病患者血漿sVCAM-1水平明顯升高，且與病情嚴重程度存在相關性。GC為膽酸與甘氨酸相結合形成的膽酸，正常機體組織中表達量較低。慢性乙型病毒性肝炎合并肝內膽汁淤積患者由于肝臟細胞受損嚴重，膽汁酸代謝異常，血清中GC水平明顯升高[20]，因此，可根據GC水平對肝功能損傷程度及膽汁淤積程度進行評價。PLTP為一種機體廣泛存在的轉運磷脂酰膽堿蛋白質，與機體脂代謝密切相關。研究表明[21]，PLTP水平增加不僅會提高肝臟對高密度脂蛋白的攝取能力，還可直接刺激肝臟合成膽汁酸。本研究對2組患者治療前后sVCAM-1、PLTP和CG水平進行比較，結果發(fā)現，2組治療后sVCAM-1、PLTP和CG水平明顯下降(P<0.05)，提示VDCA及NAC對慢性乙型肝炎合并肝內膽汁淤積治療均可降低sVCAM-1、PLTP和CG水平，而聯合組相比對照組sVCAM-1、PLTP和CG水平明顯降低(P<0.05)，表明NAC聯合UDCA治療效果更顯著，結論與以往研究相符。分析原因可能為UDCA可抑制膽汁酸吸收速度，導致膽汁酸合成減少，PLTP水平降低，NAC的抗炎作用減輕了對血管內皮細胞的炎癥反應，二者聯用改善了肝臟局部血液微循環(huán)，降低了門脈高壓進展，改善了膽汁淤積癥狀。

綜上所述，NAC聯合UDCA對慢性病毒性乙型肝炎合并肝內膽汁淤積患者具有良好的治療效果，可明顯改善患者的肝功能及凝血功能，減輕炎癥反應及肝纖維化程度，恢復肝細胞功能。