張井虹，尚海濤，劉軍艦，陳帥，許艷，李忠廉

（1.天津醫(yī)科大學(xué)研究生院，天津300070；2.天津市南開醫(yī)院肝膽胰外科二，天津300102）

膽囊結(jié)石合并膽總管結(jié)石已經(jīng)成為肝膽外科的一種常見病、多發(fā)病[1]。而繼發(fā)性膽總管結(jié)石是指膽囊內(nèi)的結(jié)石經(jīng)膽囊管下降至膽總管內(nèi)而形成，其發(fā)病率為10%～20%[2]。繼發(fā)性膽總管結(jié)石可造成膽總管梗阻、復(fù)發(fā)性膽管炎及膽源性胰腺炎等并發(fā)癥，是外科治療的有力指征[2]。開放膽囊切除術(shù)聯(lián)合膽總管探查取石、T 管引流術(shù)是傳統(tǒng)典型的治療繼發(fā)性膽總管結(jié)石的術(shù)式[3]。但是，此方法存在一些潛在的問題，如水和電解質(zhì)紊亂、膿毒癥、T 管過早脫落、膽汁漏、膽管狹窄、拔除T 管后可能出現(xiàn)腹膜炎等，占所有患者的15%，長期攜帶T 管，不僅嚴重影響患者的生活質(zhì)量，并且住院時間長，住院費用高[4-5]。目前，標(biāo)準治療繼發(fā)性膽總管結(jié)石的策略包括分階段內(nèi)鏡逆行胰膽管造影術(shù)（endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP）/內(nèi)窺鏡括約肌切開術(shù)（endoscopic lithotomy，EST）聯(lián)合腹腔鏡膽囊切除術(shù)（laparoscopic cholecystectomy，LC）；單階段腹腔鏡膽總管探查術(shù)（laparoscopic common bile duct exploration，LCBDE）+腹腔鏡膽總管一期縫合術(shù)（laparoscopic common bile duct with exploration primary suture，LBEPS）+LC。LCBDE 與ERCP 相比，腹腔鏡下治療膽囊結(jié)石合并膽總管結(jié)石是安全有效的，住院時間短，費用低，并且不破壞Oddi 括約肌正常生理結(jié)構(gòu)，但多數(shù)文獻納入的樣本量較少，缺乏嚴格的配對設(shè)計，無法證明兩種手術(shù)方式的優(yōu)劣[6]。本研究中，采用傾向性評分匹配（propensity score matching，PSM）的方法，利用最小毗鄰法對兩組傾向性評分相近的個體進行1∶1 匹配，從而分析、評價單階段和分階段外科策略治療繼發(fā)性膽總管結(jié)石的臨床療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2019年1月—2020年2月于天津市南開醫(yī)院肝膽胰第二外科接受治療的繼發(fā)性膽總管結(jié)石患者臨床資料，共計183 例，其中內(nèi)鏡取石組123 例，一期縫合組60 例，所有患者均合并膽囊結(jié)石。

1.2 納入標(biāo)準和排除標(biāo)準

納入標(biāo)準：⑴術(shù)前以腹部B 超、腹部CT、磁共振膽胰管水成像（MRCP）等影像學(xué)檢查診斷為繼發(fā)性膽總管結(jié)石；⑵術(shù)前未合并急性胰腺炎或急性化膿性膽管炎；⑶膽道造影或術(shù)中膽道鏡探查膽管內(nèi)無結(jié)石殘留且膽管下端開口通暢；⑷患者全身狀態(tài)良好，無嚴重的營養(yǎng)不良及影響愈合的不良因素。排除標(biāo)準：⑴膽總管下端存在良惡性占位性病變；⑵伴有肝內(nèi)膽管結(jié)石或結(jié)石不能一次取凈，有殘余結(jié)石可能的患者；⑶存在營養(yǎng)不良及影響愈合的不良因素[7]。

1.3 PSM分析

PSM 分析因其能夠使非隨機對照研究或觀察性研究中干預(yù)或患者的選擇偏倚最小化而得到廣泛應(yīng)用[8]。在本研究中，將兩組患者間不均衡的觀察資料作為協(xié)變量，包括年齡、性別、膽總管直徑、結(jié)石最大直徑、腹部手術(shù)史、術(shù)前住院時間、美國麻醉醫(yī)師協(xié)會（American Society of Anesthesiologists，ASA）評分，納入到PSM 模型中，通過Logistic 回歸計算相應(yīng)的傾向性評分，然后利用最小毗鄰法對兩組傾向性評分相近的個體進行1∶1 匹配。PSM 分析通過SPSS 26.0 軟件實現(xiàn)。

1.4 手術(shù)方法

內(nèi)鏡取石組（ERCP/EST+LC）：患者取左側(cè)臥位，予靜脈基礎(chǔ)麻醉，經(jīng)口插入十二指腸鏡，行ERCP 檢查，明確解剖、結(jié)石部位、大小、數(shù)量及軟硬程度后，根據(jù)結(jié)石大小行EST[采用退刀法11 點方向，乳頭口小切開（＜1/3）]，并根據(jù)需要行乳頭球囊擴張，插入取石網(wǎng)籃取石，再次造影確認無結(jié)石殘留，術(shù)后常規(guī)經(jīng)導(dǎo)絲置（鼻膽管）BD 管肝內(nèi)型。ERCP 術(shù)后平均4～5 d 行腹腔鏡膽囊切除術(shù)。一期縫合組（LC+LCBDE+LBEPS）：患者取平臥位，予以靜吸復(fù)合麻醉，四孔法進腹分離膽囊管，顯露膽總管，可吸收夾夾閉膽囊管遠端，于匯合部電刀打開膽總管前壁約0.5 cm，進入膽道鏡檢查肝內(nèi)外膽管，用高彈網(wǎng)籃將結(jié)石取出，確認肝內(nèi)外膽管無殘留結(jié)石，膽總管下端通暢，4-0 VLOCK 可吸收線做全層連續(xù)縫合膽總管切口?？晌鼕A夾閉膽囊管近端及縫線遠端，順行切除膽囊，常規(guī)于膽囊床下方擺腹腔引流管，術(shù)后4～5 d 拔除引流管。

1.5 觀察指標(biāo)

兩組年齡、性別、是否合并急性膽管炎、腹部手術(shù)史、術(shù)前合并基礎(chǔ)疾病、住院時間、膽總管直徑、結(jié)石大小、住院費用和術(shù)后并發(fā)癥。合并基礎(chǔ)疾病指患者患有一種或一種以上主要器官的慢性疾病，包括高血壓、冠心病、糖尿病等。術(shù)后相關(guān)并發(fā)癥包括膽汁漏、膽道狹窄、急性胰腺炎、高淀粉酶血癥、穿孔、消化道出血、結(jié)石殘余及復(fù)發(fā)等。

1.6 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 26.0 統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標(biāo)準差（±s）表示，組間比較采用t檢驗，不符合正態(tài)分布的計量資料采用中位數(shù)（四分位數(shù)）[M（P25～P75）]表示，兩組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗；計數(shù)資料采用例數(shù)（百分率）[n（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗或采用Fisher 確切概率法。采用多因素Logistic 回歸方法分析患者預(yù)后因素。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者基本資料

共183 例符合標(biāo)準的患者納入本研究，其中內(nèi)鏡取石組123 例，一期縫合組60 例。在PSM 前，兩組在性別方面差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。PSM 后，一期縫合組共有59 例患者與內(nèi)鏡取石組進行匹配且基本資料較均衡（均P＞0.05），具有可比性（表1）。

表1 PSM前后兩組患者基本資料比較Table 1 Comparison of the baseline data between the two groups of patients before and after PSM

2.2 兩組臨床療效比較

兩組患者均順利完成手術(shù)，均無死亡病例。術(shù)后膽汁漏、消化道出血、結(jié)石殘留兩組差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）。內(nèi)鏡取石組術(shù)后高淀粉酶血癥發(fā)生率以及總體并發(fā)癥發(fā)生率高于一期縫合組（均P＜0.05）。一期縫合組較內(nèi)鏡取石組住院時間更短、住院費用更少（均P＜0.05）（表2）。

表2 兩組患者治療后臨床療效指標(biāo)比較Table 2 Comparison of clinical efficacy variables after treatment between the two groups

2.3 匹配后患者術(shù)后臨床療效二元Logistic回歸分析

單因素分析發(fā)現(xiàn)年齡、高淀粉酶血癥、手術(shù)方式是延長術(shù)后住院時間的相關(guān)危險因素（均P＜0.05）（表3）；多因素二元Logistic回歸分析得出年齡＞62 歲（OR=0.396，95%CI=0.182～0.864，P=0.020）、高淀粉血癥（OR=0.057，95%CI=0.007～0.468，P=0.008）、內(nèi)鏡取石術(shù)（OR=0.084，95%CI=0.040～0.179，P=0.000）是術(shù)后住院時間＞9 d 的危險因素（表4）。單因素分析發(fā)現(xiàn)手術(shù)方式是引起高淀粉酶血癥的影響因素（P＜0.05）；在膽汁漏、結(jié)石殘留、出血等術(shù)后并發(fā)癥的單因素分析中，現(xiàn)有的統(tǒng)計結(jié)果未發(fā)現(xiàn)相應(yīng)的危險因素（P＞0.05）。這可能是因為這項研究是回顧性分析，所有的回溯性分析都可能存在選擇性偏差，或者因為樣本量較小（表5）。

表3 患者住院時間相關(guān)危險因素分析[n（%）]Table 3 Analysis of risk factors for length of hospital stay of the patients[n(%)]

表4 術(shù)后住院時間多因素二元Logistic回歸分析Table 4 Multivariate binary Logistic regression analysis of postoperative hospital stay

表5 術(shù)后并發(fā)癥的相關(guān)危險因素分析[n（%）]Table 5 Analysis of factors for associated postoperative complications[n(%)]

2.4 隨訪

采取門診隨訪的方式，術(shù)后1 個月門診復(fù)查肝膽B(tài) 超，兩組患者均未發(fā)生膽汁漏、結(jié)石殘留、胃腸道穿孔等近期術(shù)后并發(fā)癥。術(shù)后至少1年遠期隨訪兩組均無手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥出現(xiàn)，如結(jié)石復(fù)發(fā)及有臨床癥狀的膽道狹窄等。

3 討論

腹腔鏡膽囊切除是治療膽囊結(jié)石的金標(biāo)準手術(shù)[9]。繼發(fā)性膽總管結(jié)石多因膽囊結(jié)石發(fā)作或膽管炎癥發(fā)作時就醫(yī)，或者是體檢時發(fā)現(xiàn)，入院時診斷患者有無腹部癥狀及相關(guān)疾病緩急采取不同治療方案。目前，臨床上采用兩種被廣泛接受的主流方式治療繼發(fā)性膽總管結(jié)石：分階段ERCP/EST+LC 和單階段LCBDE+LBEPS+LC[10-11]。但最理想的治療策略仍存在爭議[12-13]。先前報道就已經(jīng)指出LCBDE 比ERCP 更經(jīng)濟、更有利于保護乳頭功能、一次性解決膽囊和膽管的問題所在，且膽總管直徑＞8 mm，實施LCBDE 較為安全，術(shù)后不會引起膽總管瘢痕狹窄[14]。然而，ERCP 在需要立即膽道減壓的患者中實施更安全，并且更加容易取出崁頓在膽總管末端或壺腹部的結(jié)石，歐洲胃腸內(nèi)窺鏡學(xué)會（ESGE）指南中強烈推薦有限的括約肌切開聯(lián)合內(nèi)窺鏡下乳頭大氣囊擴張術(shù)作為去除困難膽總管結(jié)石的一線方法[15]。同時ERCP 插管及取石過程中，存在急性胰腺炎、消化道出血、穿孔、導(dǎo)致死亡等風(fēng)險[16]。但也有相關(guān)報道指出，一旦打開膽總管可使膽總管內(nèi)壁細胞受損，術(shù)后均會引起不同程度的瘢痕增生導(dǎo)致結(jié)石復(fù)發(fā)[17]。腹腔鏡膽總管探查可經(jīng)膽囊管入路或膽總管匯合處直接切開入路，雖然經(jīng)膽囊管入路被認為是一種安全、有效的方法，其術(shù)后恢復(fù)過程與單純腹腔鏡膽囊切除術(shù)相似，但是經(jīng)膽囊管入路有其局限性，因為必須滿足嚴格的適應(yīng)證：⑴擴張的膽囊管，外側(cè)與肝總管相連；⑵膽總管結(jié)石＜4 枚；⑶膽總管結(jié)石＜5 mm 且小于膽囊管直徑，僅位于膽總管內(nèi)。鑒于經(jīng)囊入路適應(yīng)證的局限性，外科醫(yī)生還是比較偏向膽總管直接切開探查取石[6,18]。

研究表明，膽總管探查一期縫合似乎更加符合人體生理，避免了留置T 管帶來的不便及術(shù)后相關(guān)并發(fā)癥，隨著腹腔鏡器械的發(fā)展和體內(nèi)縫合打結(jié)技術(shù)的提高，腹腔鏡膽總管探查一期縫合術(shù)越來越受歡迎，并優(yōu)于T 管引流術(shù)[10,19]。在本研究中，一期縫合組患者一次手術(shù)同時解決了膽囊結(jié)石和膽總管結(jié)石，與內(nèi)鏡取石組患者分階段治療相比，住院時間更短、費用更低，這與之前的報道相一致[20]。本研究中多因素Logistic 回歸分析得出年齡、高淀粉酶血癥、手術(shù)方式是術(shù)后住院院時間超過9 d 的顯著危險因素。查閱相關(guān)文獻結(jié)合前期臨床實踐總結(jié)了膽總管探查一期縫合的適應(yīng)證：⑴影像學(xué)確認為繼發(fā)性膽總管結(jié)石且無肝內(nèi)膽管結(jié)石；⑵膽總管直徑≥0.8 cm；⑶膽總管下段無狹窄及膽道腫瘤；⑷膽總管結(jié)石最大直徑≤2 cm，術(shù)中膽道鏡探查膽總管、肝內(nèi)膽管吳殘余結(jié)石；⑸膽管壁及Oddi 括約肌無水腫和炎癥，術(shù)中膽道鏡探查膽管下端開口通常；⑹無嚴重肺心病不耐受全麻手術(shù)的病史[21-23]。

膽汁漏是LCBDE+LBEPS+LC 術(shù)后常見的一種并發(fā)癥，與腹腔鏡膽總管探查術(shù)后相關(guān)的膽汁漏發(fā)生率為9.5%[24]。在本研究中一期縫合組有1 例患者發(fā)生了膽汁漏，明顯低于先前報道，根據(jù)國際肝外科研究小組提供的膽汁漏分級[25]，1 例患者膽汁漏為A 級，此種情況在臨床上很少需要額外的處理，予以充分引流，5～7 d 膽汁漏消失。溫順前等[26]報道了膽總管探查一期縫合術(shù)后發(fā)生輕微膽汁漏3 例，均未經(jīng)額外的外科干預(yù)手段，只需予以藥物治療和延遲腹腔引流管即可治愈。Hu 等[27]總結(jié)了膽總管探查一期縫合術(shù)后發(fā)生膽汁漏的一些危險因素：⑴細長膽總管的管壁較薄，可以從針刺處瘺出膽汁；⑵縫合時，由于擔(dān)心膽總管狹窄，外科醫(yī)生可能會縫合太少的組織；⑶縫合后，可能會因組織水腫而出現(xiàn)一過性的膽總管狹窄，膽道樹內(nèi)壓力升高，繼而發(fā)生膽汁漏，因此在這些情況下，應(yīng)該首先考慮經(jīng)膽囊膽道引流以降低膽道樹的壓力。

雖然內(nèi)鏡取石率可達到90%或更高，但并不是所有的膽總管結(jié)石都能在內(nèi)鏡下清除，例如，在胃或十二指腸解剖改變的患者中，巨大的崁頓性結(jié)石或膽道狹窄。這種情況下使用特殊的手術(shù)方式，例如氣囊括約肌成形術(shù)、機械碎石術(shù)等括約成功清除膽總管結(jié)石，但這需要多次治療、增加了成本和并發(fā)癥的機會，而LCBDE 聯(lián)合LC 或開腹膽囊膽管手術(shù)可作為一種有效的補救措施[28]。

ERCP/EST 相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生率為4%～11.2%，包括結(jié)石殘留、出血、ERCP 術(shù)后胰腺炎和消化道穿孔，此外EST 破壞了Oddi 括約肌生理解剖，導(dǎo)致生理功能障礙進而增加膽道感染、膽總管結(jié)石復(fù)發(fā)等長期并發(fā)癥的發(fā)生率，同時存在ERCP 操作不成功，且一旦出現(xiàn)急性胰腺炎等并發(fā)癥，可導(dǎo)致患者住院時間延長及住院費用增加[29]。在本研究中，內(nèi)鏡取石組ERCP 術(shù)后有12 例發(fā)生了高淀粉酶血癥，因患者并沒有出現(xiàn)明顯的胰腺炎臨床癥狀與體征，故血淀粉酶的升高不作為診斷為ERCP術(shù)后并發(fā)癥的依據(jù)，但高淀粉酶血癥的發(fā)生延長了第二階段手術(shù)的時間，進而延長了術(shù)后住院時間，在此方面，一期縫合手術(shù)方式占相對優(yōu)勢。Abdalkoddus 等[30]研究發(fā)現(xiàn)ERCP 后延遲的膽囊切除術(shù)與較差的圍手術(shù)期結(jié)果無關(guān)，可以促進更多的日間手術(shù)。然而，早期膽囊切除術(shù)可以顯著減少膽結(jié)石相關(guān)癥狀的再入院及其相關(guān)住院時間。同時ERCP 術(shù)后并發(fā)癥可導(dǎo)致膽囊切除困難。

在本研究中，內(nèi)鏡取石組4 例患者因結(jié)石殘留，ERCP 術(shù)后再次行內(nèi)鏡取石。內(nèi)鏡取石組有3 例患者EST 后出血，其中2 例再次行ERCP 止血治療，1 例行保守治療均治愈。我們根據(jù)查閱文獻及臨床實踐認為應(yīng)該遵守嚴格的適應(yīng)證：⑴繼發(fā)性膽總管結(jié)石；⑵膽囊結(jié)石符合LC 手術(shù)指征；⑶膽總管直徑不宜過大、過多，直徑＜2 cm 為宜；⑷無嚴重肺心病不耐受全麻手術(shù)的病史，以避免可能發(fā)生的并發(fā)癥[31]。

結(jié)石清除率和復(fù)發(fā)率是決定手術(shù)遠期療效的重要隨訪指標(biāo)，在本研究中兩組隨訪時間為1年均無結(jié)石復(fù)發(fā)，這可能是由于術(shù)前患者選擇的最優(yōu)化和樣本量小的原因。大樣本、前瞻性研究有待進一步證實。綜上所述，兩種治療策略在治療繼發(fā)性膽總管結(jié)石上各有優(yōu)劣，但本研究再次證實了膽總管切開取石聯(lián)合一期縫合術(shù)相比內(nèi)鏡取石聯(lián)合膽囊切除術(shù)住院時間更短、費用更少、并發(fā)癥發(fā)生率更低、保護Oddi 括約肌功能等優(yōu)勢。具體實施應(yīng)在嚴格遵守適應(yīng)證的前提下選擇最合理最合適的治療方案，為患者帶來最大的臨床效益。