河南省直第三人民醫(yī)院（450000）石閣

血管性癡呆是繼阿爾茨海默氏病之后第二大最常見(jiàn)的癡呆類型，占所有癡呆病例的15%-20%[1-2]。它是一種臨床綜合征，包括由于腦血管灌注減少引起的缺氧性腦組織死亡而導(dǎo)致的多種認(rèn)知功能障礙。盡管其他事件（如出血性中風(fēng)和蛛網(wǎng)膜下腔出血）也可導(dǎo)致血管性癡呆，但主要的病理基礎(chǔ)是缺血性中風(fēng)（皮層和皮層下）事件。血管性癡呆的兩種主要亞型是：皮質(zhì)血管性癡呆或多發(fā)性梗塞性癡呆；皮質(zhì)下缺血性血管性癡呆或小血管性癡呆[3]。中風(fēng)后癥狀視血管和受損腦組織的嚴(yán)重程度而定，主要包括：困惑、迷失方向、注意力不集中、說(shuō)話或理解語(yǔ)音障礙、健忘、大小便失禁、身體虛弱或麻痹、視力喪失、攻擊性、妄想、抑郁癥、癲癇發(fā)作、幻覺(jué)、不安和踱步。臨床過(guò)程可表現(xiàn)為逐漸惡化或逐步下降，癥狀保持穩(wěn)定水平，隨后突然惡化[4]。血管性癡呆的危險(xiǎn)因素是與腦血管進(jìn)行性損害相關(guān)的危險(xiǎn)因素，例如心房顫動(dòng)、糖尿病、高血脂、肥胖、久坐的生活方式和吸煙等。目前，西醫(yī)尚無(wú)有效的緩解療法，因此重點(diǎn)放在癥狀改善和預(yù)防腦血管的進(jìn)一步損害上[5]。血管性癡呆被認(rèn)為在臨床和病理上與阿爾茨海默氏癡呆、路易體癡呆或額顳癡呆不同。但是，許多患者也可能同時(shí)患有阿爾茨海默氏癥或其他類型的癡呆癥（混合性癡呆）[11]?！爸嗅t(yī)藥”是指根據(jù)中醫(yī)理論使用的草藥的集合，這是一種基于和諧與平衡的整體治療系統(tǒng)，并采用了適度和預(yù)防的思想。中醫(yī)中疾病的預(yù)防、診斷和治療依賴于整體觀念，即同時(shí)在身體、情感、精神和環(huán)境層面上對(duì)疾病進(jìn)行治療[6]。在當(dāng)代中醫(yī)實(shí)踐中，中藥處方取決于做出正確的中醫(yī)證候辨別：通過(guò)與西方醫(yī)學(xué)診斷和疾病分類相類似的“辨病”和“辨證”的互補(bǔ)方法論。證候診斷至關(guān)重要，旨在針對(duì)患者的綜合狀況而不是僅針對(duì)疾病進(jìn)行個(gè)性化治療[7]。從本質(zhì)上講，這與當(dāng)前的西醫(yī)“個(gè)性化醫(yī)學(xué)”概念相同，不同之處在于中醫(yī)一直以來(lái)都注重這種個(gè)性化的研究。在這種辨證與辨病思想的指導(dǎo)下，中西醫(yī)結(jié)合的策略往往取得較好的療效。本研究通過(guò)健胃愈腦湯聯(lián)合尼麥角林治療氣血虧虛型血管性癡呆，療效顯著，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年6月-2020年6月于我院就診的氣血虧虛型血管性癡呆患者90例，按隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組，每組45例。對(duì)照組45例，其中男24例，女21例，年齡55-76歲，平均（61.05±8.34）歲，病程5-46個(gè)月，平均（27.56±10.79）個(gè)月，合并高血壓病10例，糖尿病11例，慢性阻塞性肺疾病6例。試驗(yàn)組45例，其中男21例，女24例，年齡54-79歲，平均（62.79±9.13）歲，病程5-47個(gè)月，平均（29.16±11.84）個(gè)月，合并高血壓病11例，糖尿病13例，慢性阻塞性肺疾病8例。兩組患者性別、年齡、病程、合并癥情況等一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《AHA/ASA血管性認(rèn)知障礙和癡呆科學(xué)聲明共識(shí)》[8]，包括：有卒中史和腦核磁共振成像（MRI）明確腦血管疾病：包括主要血管梗塞；單個(gè)重要血管梗塞（例如丘腦，角回和基底前腦）；多個(gè)腔隙性梗塞和/或廣泛的白質(zhì)損害（占所有白質(zhì)面積的25%以上）；出血。癡呆癥與腦血管疾病之間的相關(guān)性，由以下一種或多種的存在來(lái)表現(xiàn)或推斷得出：在明確中風(fēng)后3個(gè)月內(nèi)，癡呆癥發(fā)作；認(rèn)知功能突然惡化；或認(rèn)知障礙的波動(dòng)性漸進(jìn)發(fā)展。中醫(yī)辨證方面參考《實(shí)用中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》[9]，氣血虧虛證主要證候表現(xiàn)：表情呆滯、頭暈耳鳴、腰酸膝軟、喜怒無(wú)常、咽干目澀、胸悶納呆、失眠多夢(mèng)；舌脈：舌黯淡，苔白膩，脈細(xì)。

1.3 選例標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①輕度至中度癡呆：精神狀態(tài)檢查（MOCA）分?jǐn)?shù)在15-26分；②年齡≥55歲且≤80歲；體重≥45千克且≤90千克；③足夠的視力和聽(tīng)力能力以完成所有學(xué)習(xí)測(cè)試；④有穩(wěn)定的陪護(hù)者；⑤可以閱讀簡(jiǎn)單的文章和寫(xiě)簡(jiǎn)單的句子；⑥由法定監(jiān)護(hù)人簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①抑郁癥（漢密爾頓抑郁量表17得分≥7）或其他精神障礙；②其他疾病（例如，阿爾茨海默氏病，癲癇，腦炎，帕金森病，創(chuàng)傷）引起的癡呆；③可能會(huì)影響評(píng)估的嚴(yán)重的視覺(jué)和聽(tīng)覺(jué)障礙、嚴(yán)重的失語(yǔ)或肢體功能障礙；④甲狀腺疾病，維生素缺乏癥或其他重大疾?。▏?yán)重的心臟、肝臟、腎臟系統(tǒng)疾病及癌癥）；⑤在入組前3個(gè)月內(nèi)使用對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)出任何已知作用的其他藥物（包括草藥）；⑥對(duì)草藥過(guò)敏者；⑦目前正在參加另一項(xiàng)臨床試驗(yàn)者。

1.4 方法

1.4.1 治療方法 兩組均予以常規(guī)治療，如改善腦循環(huán)、保護(hù)腦組織等基礎(chǔ)治療。在常規(guī)基礎(chǔ)治療上，對(duì)照組給予尼麥角林片，用法用量：口服，勿咀嚼。每日20-60mg，分2-3次服用。在對(duì)照組基礎(chǔ)上，試驗(yàn)組給予健胃愈腦湯：黨參6g，白術(shù)10g，半夏10g，陳皮15g，茯神10g，神曲10g，棗仁10g，紅景天10g，天麻10g，甘草6g，另可根據(jù)伴隨癥狀及并發(fā)癥有所加減。上述藥材由我院制劑室統(tǒng)一采購(gòu)并煎煮。用法：口服，一日兩次，每次100ml。上述療法，觀察周期均為2周。

1.4.2 觀察指標(biāo) ①中醫(yī)證候評(píng)分：依據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[10]定中醫(yī)證候分級(jí)量化表，主癥包括智能衰退，按正常、輕度、中度和重度4級(jí)分別計(jì)為0、2、4、6分。次癥包括神情呆滯、頭暈耳鳴、腰酸膝軟、喜怒無(wú)常、咽干目澀、胸悶納呆、失眠多夢(mèng)，按正常、輕度、中度和重度4級(jí)分別計(jì)為0、1、2、3分；舌脈：舌黯淡，苔白膩，脈細(xì)等，有計(jì)1分，無(wú)計(jì)0分?？偡?-28分。②實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：觀察兩組治療前后血清炎性因子(IL-6)、超氧化物歧化酶（SOD）、和腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（BDNF）、血管生成因子(VEGF)水平變化。具體方法：在治療前后，取患者晨起后外周無(wú)抗凝靜脈血3-5ml，于3000r/min離心機(jī)內(nèi)離心10min取血清，-80℃冰箱低溫密封保存，并給予測(cè)量，其他實(shí)驗(yàn)步驟，按說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。試驗(yàn)所需ELASA試劑盒均購(gòu)自中生北控生物科技股份有限公司。③認(rèn)知及生活能力評(píng)分：在治療前后予以蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表（MoCA）、日常生活能力量表（ADL）、長(zhǎng)谷川癡呆量表（HDS）評(píng)估，以分別評(píng)價(jià)患者認(rèn)知功能、生活能力等。

1.5 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 療效標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)《2019年中國(guó)血管性認(rèn)知障礙診治指南》[11]擬定：顯效：病人生活能力恢復(fù)正常，MoCA評(píng)分增加＞20%；有效：病人生活能力恢復(fù)正常，MoCA評(píng)分增加15%-20%；好轉(zhuǎn)：病人生活能力基本正常，MoCA評(píng)分增加10%-15%；無(wú)效：病人生活能力未見(jiàn)改善或加重，MMSE評(píng)分增加＜10%?？傆行?顯效+有效。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件SPSS19.0分析數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料以百分率表示，采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用t檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較 試驗(yàn)組顯效11例，有效25例，總有效率為95.56%（43/45），對(duì)照組顯效11例，有效25例，總有效率為80.00%（36/45），試驗(yàn)組明顯高于對(duì)照組，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

2.2 兩組治療前后中醫(yī)證候積分對(duì)比 治療前對(duì)照組與試驗(yàn)組患者中醫(yī)證候積分比較（20.19±2.36）vs（20.57±2.17），無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。治療后，兩組患者的證候積分均較治療前明顯降低（P＜0.05），且試驗(yàn)組的（8.82±1.46）明顯低于對(duì)照組的（13.46±3.16），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

2.3 兩組治療前后血清學(xué)指標(biāo)對(duì)比 治療前兩組患者血清IL-6、SOD、BDNF、VEGF水平比較，差異無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后兩組患者血清IL-6水平較治療前明顯降低，SOD、BDNF、VEGF水平較治療前明顯升高（P＜0.05）。且試驗(yàn)組血清IL-6、SOD、BDNF、VEGF值較對(duì)照組改善更明顯，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者治療前后血清指標(biāo)水平比較（±s）

表1 兩組患者治療前后血清指標(biāo)水平比較（±s）

注：與對(duì)照組相比，*P＜0.05。與治療前相比，#P＜0.05。

VEGF（pg/mL）對(duì)照組 治療前 389.41±10.49 59.83±8.87 11.58±2.59 589.41±110.49治療后 145.74±9.35# 71.49±8.56# 18.46±3.96# 745.74±99.35#試驗(yàn)組 治療前 393.34±11.65 57.19±8.46 12.35±2.41 595.34±111.65治療后 87.54±6.84*#97.16±7.51*#26.15±2.45*#987.54±96.84*#(n=45) 時(shí)間 IL-6（ug/L） SOD（U/ml） BDNF（ng/ml）組別

2.4 兩組治療前后認(rèn)知及生活能力評(píng)分比較 治療前兩組MoCA、ADL、HDS評(píng)分比較，差異無(wú)明顯差異（P＞0.05）。相較于治療前，兩組治療后MoCA、ADL、HDS評(píng)分升高（P＜0.05），且試驗(yàn)組高于對(duì)照組（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組治療前后MoCA、ADL、HDS評(píng)分比較（±s）

表2 兩組治療前后MoCA、ADL、HDS評(píng)分比較（±s）

注：與對(duì)照組相比，*P＜0.05。與治療前相比，#P＜0.05。

組別(n=45) 時(shí)間 MoCA評(píng)分 ADL評(píng)分 HDS評(píng)分對(duì)照組 治療前 16.16±4.28 47.61±8.57 12.41±2.51治療后 20.64±5.17# 65.13±6.74# 16.94±2.46#試驗(yàn)組 治療前 17.28±4.27 46.54±9.46 12.54±2.86治療后 25.81±6.24*# 82.89±5.41*# 21.84±3.49*#

3 討論

血管性癡呆在《精神障礙診斷和統(tǒng)計(jì)手冊(cè)》第五版中也被歸類為神經(jīng)認(rèn)知障礙，是一組退化性神經(jīng)系統(tǒng)疾病，它會(huì)干擾多個(gè)較高級(jí)的皮質(zhì)功能，其特征是認(rèn)知功能逐漸下降和日常生活活動(dòng)受到干擾[12]。全世界大約3560萬(wàn)人患有癡呆，這個(gè)數(shù)字預(yù)計(jì)將上升到6570萬(wàn)[13]。其病理特征是腦組織出現(xiàn)淀粉樣斑塊，神經(jīng)原纖維纏結(jié)，神經(jīng)元和突觸喪失。腦血管病理學(xué)誘發(fā)的血管性癡呆是第二大最常見(jiàn)的癡呆形式。當(dāng)前的研究發(fā)現(xiàn)，血管性癡呆的認(rèn)知障礙歸因于神經(jīng)元、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞和血管細(xì)胞之間的紊亂與失調(diào)[14]。 在治療方面，目前乙酰膽堿酯酶抑制劑（例如多奈哌齊，卡巴拉汀和加蘭他敏）或N-甲基-D-天冬氨酸受體拮抗劑（例如美金剛胺）被用于延緩或延遲血管性癡呆的發(fā)展，但是這些藥物不能達(dá)到完全治愈的程度[15]。幾位研究者已嘗試評(píng)估膽堿酯酶抑制劑和美金剛胺在輕度至中度血管性癡呆患者認(rèn)知方面的作用，但均未觀察到行為或功能獲益[16]。實(shí)際上，有92%的血管性癡呆患者表現(xiàn)出一種或多種與癡呆癥相關(guān)的異常行為。癡呆的行為和心理癥狀（BPSD）是臨床、家庭護(hù)理的重大負(fù)擔(dān)，也給患者和家庭帶來(lái)巨大心理負(fù)擔(dān)，并且可能危及患者自身生命安全[17]。非典型抗精神病藥物已普遍用于治療BPSD。但是，此類藥物在治療36周后顯示出導(dǎo)致認(rèn)知功能惡化的結(jié)果。此外，抗精神病藥還與老年癡呆癥患者的死亡率增加相關(guān)[18]。因此，目前的狀況給開(kāi)發(fā)下一代抗癡呆藥物帶來(lái)各種必須應(yīng)對(duì)的挑戰(zhàn)，例如由乙酰膽堿合成增加引起的神經(jīng)元損傷，淀粉樣β蛋白沉積和tau蛋白的過(guò)度磷酸化等。許多候選藥物在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中都是成功的，但在臨床試驗(yàn)中并未證明是有效的。因此，研究人員將注意力逐漸轉(zhuǎn)向可以同時(shí)作用于多個(gè)靶點(diǎn)的天然藥物或草藥配方，而不是關(guān)注針對(duì)某種作用機(jī)制的單一化合物[19]。

尼麥角林為半合成的麥角/堿衍生物，有α受體阻滯作用和血管擴(kuò)張作用?？杉訌?qiáng)腦細(xì)胞能量的新陳代謝，增加氧和葡萄糖的利用?？纱龠M(jìn)神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺的轉(zhuǎn)換而增加神經(jīng)傳導(dǎo)，加強(qiáng)腦部蛋白質(zhì)生物合成，改善腦功能[20]。尼麥角林在口服給藥/后迅速并且?guī)缀跬耆?。絕對(duì)生物利用度小于 5%。尼麥角林的主要代謝產(chǎn)物為MMDL（1,6－二甲基－8β－羥甲基－10β-甲氧基－尼麥角林）和MDL（6－二甲基－8β－羥甲基－10α－甲氧基－尼麥角林）。在血液中，尼麥角林大部分（＞90%）與血漿蛋白結(jié)合，對(duì)血α－酸糖蛋白的親和力高于血清蛋白[21]。在大鼠中，給[3H]標(biāo)記的尼麥角林（5mg/kg），肝臟的放射活性最高。其次為腎臟、肺、胰腺、唾液、淋巴、脾、腎上腺和心肌，腦中的放射活性低于血中。給[3H]和[14C]標(biāo)記的尼麥角林后，腎排泄是放射活性的主要衰減途徑（約占總量的80%）。有嚴(yán)重腎功能不全的患者，尿中MDL和MMDL的排泄顯著減少。故在本研究排除標(biāo)準(zhǔn)中，嚴(yán)格限制腎功能異常的患者加入到本試驗(yàn)研究中。糞便中的放射活性只占總量的10%-20%。在四組年輕人（平均24-32歲）和老年人（平均69-70歲）的志愿者中進(jìn)行研究，對(duì)得到的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)分別比較，結(jié)果顯示尼麥角林的藥代動(dòng)力學(xué)不受年齡影響[22]。

健胃愈腦湯為我院院內(nèi)協(xié)定方，在治療血管性癡呆上運(yùn)用已久，主要成分為：黨參、白術(shù)、半夏、陳皮、茯神、神曲、棗仁、紅景天、天麻、甘草。中醫(yī)認(rèn)為癡呆主要病機(jī)為髓海不足、神機(jī)失用。若人之后天之本不足，則氣血虧虛，而不能濡養(yǎng)髓海。則中醫(yī)善于從后天脾胃出發(fā)調(diào)理癡呆一類的病癥，主要思想為以后天之本供養(yǎng)先天之本。方中黨參為君藥以健脾補(bǔ)氣生血，白術(shù)、半夏、陳皮理中焦而化四方，茯神、棗仁以安神定志，神曲助脾胃運(yùn)化，紅景天益氣活血以使氣血得運(yùn)，天麻為風(fēng)藥，一以息風(fēng)止痙，平抑肝陽(yáng)，祛風(fēng)通絡(luò)，二為使藥以載諸藥直達(dá)巔頂，體現(xiàn)“天鼎之上唯風(fēng)藥可達(dá)”的理念，甘草和諸藥而解百毒，全方配伍嚴(yán)謹(jǐn)，共奏補(bǔ)氣活血，健胃補(bǔ)髓之功效。同時(shí)，現(xiàn)代藥理學(xué)表明，方中多種成分具有保護(hù)腦細(xì)胞、增強(qiáng)智力等功效。如黨參多糖可減輕APP/PS1小鼠的認(rèn)知障礙，并且這種作用與海馬中Aβ水平降低和BACE1活性降低有關(guān)，表明黨參多糖治療的有益作用可能是通過(guò)抑制BACE1活性來(lái)介導(dǎo)的[23]。天麻素可以改善血管性癡呆大鼠學(xué)習(xí)和記憶功能受損。通過(guò)天麻素的施用，腦組織谷胱甘肽過(guò)氧化物酶和總硫醇的水平得以部分恢復(fù)，改善過(guò)氧化氫誘導(dǎo)的SH-SY5Y細(xì)胞的活力。研究還表明天麻素可以有效抑制海馬CA1和CA3錐體神經(jīng)元損傷，β-淀粉樣蛋白沉積，過(guò)度自噬和凋亡[24]。

先前的大量研究表明，中西醫(yī)結(jié)合的治療策略對(duì)改善大腦認(rèn)知、修復(fù)腦功能損傷具有更加確切的療效[25]。本研究中采用健胃愈腦湯聯(lián)合尼麥角林治療血管性癡呆療效顯著，試驗(yàn)組有效率明顯高于對(duì)照組，表明這種聯(lián)合策略對(duì)患者預(yù)后是有益的。從中醫(yī)四診判別來(lái)看，健胃愈腦湯聯(lián)合尼麥角林治療血管性癡呆，可以有效改善患者中醫(yī)四診評(píng)分，表明這種治療策略對(duì)患者整體狀況具有調(diào)節(jié)作用。它還可以有效降低患者血清IL-6水平，表明它可以降低腦組織凋亡成分所引起的炎癥反應(yīng)，并減少隨之而來(lái)的負(fù)向級(jí)聯(lián)反應(yīng)[26]。而在SOD、BDNF、VEGF等有益細(xì)胞因子上，具有顯著升高作用，這表明它可以促進(jìn)腦神經(jīng)的修復(fù)與相關(guān)側(cè)支循環(huán)的建立，這對(duì)腦卒中后腦細(xì)胞的搶救，提高遠(yuǎn)期預(yù)后具有重大意義[27]。再者，健胃愈腦湯聯(lián)合尼麥角林治療血管性癡呆，可以有效提高M(jìn)oCA、ADL、HDS評(píng)分，表明這種治療策略可以有效提升患者智能水平，延緩甚至一定程度上逆轉(zhuǎn)智力衰退，對(duì)改善患者生活能力與預(yù)后具有重大幫助。

總之，健胃愈腦湯聯(lián)合尼麥角林治療氣血虧虛型血管性癡呆療效確切，可以有效改善患者智能水平，值得廣泛推廣應(yīng)用。