王文娟，張 國，余 雷，蔣小輝，崔旭東，黃雪蓮，羅麗花，梁運嘯

肝硬化及其并發(fā)癥是全球慢性肝病患者主要的死亡原因，近年來肝硬化的發(fā)病率依然呈上升趨勢[1-3]。門靜脈高壓是指由各種原因?qū)е碌拈T靜脈系統(tǒng)壓力升高所引起的一組臨床綜合征，是失代償期肝硬化的重要表現(xiàn)之一，臨床主要表現(xiàn)為腹水、食管胃靜脈曲張(gastroesophageal varices,GOV)、GOV出血和肝性腦病等[4-6]。實際上，肝纖維化、肝硬化是一種動態(tài)的潛在可逆性疾病，不同臨床分期肝硬化患者的生存預(yù)測因子和病死率有明顯差異[7]。GOV出血是失代償期肝硬化嚴(yán)重并發(fā)癥之一，其年發(fā)生率為5%～15%，6周病死率可達20%[5]。因此，早期診斷并評估GOV，尤其是高出血風(fēng)險靜脈曲張，認(rèn)識肝硬化患者發(fā)生GOV出血的臨床特點及危險因素，早篩、早診、早防、早治，可能是降低肝硬化門靜脈高壓GOV出血患者病死率的關(guān)鍵。目前指南[8]推薦一級預(yù)防方案中高出血風(fēng)險的中、重度食管靜脈曲張患者應(yīng)用非選擇性β受體阻滯劑(non-selective beta blocker,NSBB)或食管靜脈曲張?zhí)自g(shù)(esophageal variceal ligation,EVL)預(yù)防首次出血；二級預(yù)防為NSBB聯(lián)合內(nèi)鏡治療，目標(biāo)是預(yù)防靜脈曲張再出血。其中NSBB能阻止代償期肝硬化患者向肝硬化失代償期進展，進而降低肝硬化患者病死率[9-11]。二者在預(yù)防肝硬化所致的GOV首次出血具有相似的療效[12]。本研究的目的是探討肝硬化門靜脈高壓GOV出血的臨床特點及危險因素，并探討一級預(yù)防、二級預(yù)防管理模式在預(yù)防GOV再出血作用。

1 對象與方法

1.1研究對象 回顧性分析2018年1月至2020年12月在廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院消化內(nèi)科住院的具有完整病歷資料的肝硬化患者330例。其中，肝硬化門靜脈高壓非GOV出血患者138例，首次出現(xiàn)GOV出血患者105例，GOV再出血患者87例。排除非門靜脈高壓GOV出血及GOV內(nèi)鏡下治療后排膠潰瘍所致的上消化道出血。

1.2研究方法

1.2.1 評價指標(biāo) 收集入組患者的臨床資料，包括性別、年齡、病因、并發(fā)癥[GOV、GOV出血及次數(shù)、腹水及感染(包括自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎、肺部感染、泌尿系感染、膽系感染等)]、合并癥(包括高血壓、糖尿病等)、治療(一級預(yù)防方式、二級預(yù)防方式)及血常規(guī)、肝功能、腎功能、凝血、生化指標(biāo)。肝硬化患者的肝臟儲備功能評估采用Child-Pugh分級，其分級標(biāo)準(zhǔn)見表1。

表1 肝硬化患者Child-Pugh分級標(biāo)準(zhǔn)

1.2.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 肝硬化的診斷基于肝臟病理活檢或者實驗室檢查、肝臟影像學(xué)及門靜脈高壓的癥狀(如脾大、腹水、食管靜脈曲張等表現(xiàn))。慢加急性/亞急性肝衰竭(acute on chronic liver failure，ACLF)符合中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會/肝病學(xué)分會聯(lián)合制定的《肝衰竭診治指南(2018年版)》[13]診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.2.3 隨訪終點 (1)住院死亡或肝臟移植；(2)出院后42 d及6個月。

1.2.4 血常規(guī)、肝、腎生化及凝血指標(biāo)測定 血常規(guī)采用XN-1000血球儀(日本，Sysmex公司)測定，血清肝、腎生化指標(biāo)采用全自動生化分析儀(ADVIA2120，西門子公司)測定，包括丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(alanine transaminase,ALT)、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(aspartate transaminase,AST)、總膽紅素(total bilirubin,TBil)、血清白蛋白(serum albumin,ALB)、尿素氮(blood urea nitrogen,BUN)、血清肌酐(serum creatinine,Scr)、血清鉀(serum potassium,K)、血清鈉(serum sodium,Na)、血清氯(serum chloride,Cl)；凝血指標(biāo)[凝血酶原時間(prothrombin time,PT)及凝血酶原活動度]采用全自動凝血分析儀(CA6000，日本Sysmex公司)測定。

2 結(jié)果

2.1肝硬化門靜脈高壓非GOV出血組與首次GOV出血組臨床資料比較 肝硬化門靜脈高壓非GOV出血組和首次GOV出血組的性別、Child-Pugh分級、感染、TBil比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 肝硬化門靜脈高壓非GOV出血組與首次GOV出血組臨床資料比較

2.2肝硬化門靜脈高壓患者GOV出血發(fā)生的危險因素分析結(jié)果 將表2中有統(tǒng)計學(xué)意義的指標(biāo)進行多因素logistic回歸分析顯示，Child-Pugh分級、感染是肝硬化門靜脈高壓GOV出血的獨立危險因素。見表3。

表3 肝硬化門靜脈高壓GOV出血多因素logistic回歸分析結(jié)果

2.3肝硬化門靜脈高壓患者GOV出血管理與治療情況

2.3.1 一級預(yù)防管理與治療情況 192例肝硬化門靜脈高壓GOV出血患者一級預(yù)防管理中，既往接受一級預(yù)防患者21例(10.94%)，其中接受NSBB藥物治療6例(3.13%)，包括普萘洛爾治療5例(2.60%)，卡維地洛治療1例(0.52%)；經(jīng)內(nèi)鏡治療15例(7.81%)，包括單純EVL 8例(4.17%)，單純胃底組織膠5例(2.60%)，聯(lián)合治療2例(1.04%)；介入治療0例(0.00%)。見表4。

2.3.2 二級預(yù)防管理與治療情況 192例肝硬化門靜脈高壓GOV出血患者二級預(yù)防管理中，既往接受二級預(yù)防患者125例(65.10%)。其中經(jīng)NSBB藥物治療18例(9.38%)，包括普萘洛爾治療15例(7.81%)，卡維地洛3例(1.56%)；內(nèi)鏡治療69例(35.94%)，包括單純EVL 28例(14.58%)，單純胃底組織膠6例(3.13%)，聯(lián)合治療35例(18.23%)；介入治療56例(29.17%)，包括單純經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)(transjugular intrahepatic portal shunt,TIPS)17例(8.85%)，聯(lián)合治療39例(20.31%)。見表4。

表4 肝硬化門靜脈高壓GOV出血患者管理與治療情況[n(%)]

2.3.3 肝硬化門靜脈高壓GOV出血患者的再出血情況 192例肝硬化門靜脈高壓GOV出血患者，接受內(nèi)鏡治療患者69例，42 d再出血3例(4.35%)，6個月再出血12例(17.39%)；接受介入治療56例，42 d再出血0例(0.00%)，6個月再出血1例(1.79%)。兩種預(yù)防管理方法對42 d再出血影響差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.984，P=0.321)，6個月再出血差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=8.079，P=0.004)。首次出血組患者接受內(nèi)鏡治療的患者40例，42 d再出血1例(2.50%)，6個月再出血7例(17.50%)；接受介入治療29例，42 d、6個月再出血0例。兩種預(yù)防管理方法對42 d再出血影響差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.267，P=0.871)，6個月再出血差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=5.648，P=0.018)。GOV再出血患者87例(26.36%)，其中再出血組中患者出血次數(shù)2次58例(66.67%)，出血次數(shù)3次15例(17.24%)，出血次數(shù)>3次14例(16.09%)。再出血組患者接受內(nèi)鏡治療的患者29例，42 d再出血2例(6.90%)，6個月再出血5例(17.24%)；接受介入治療27例，42 d再出血0例，6個月再出血1例(3.70%)。兩種預(yù)防管理方法對42 d、6個月再出血影響差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=1.931，P=0.165；χ2=2.679，P=0.102)。

3 討論

3.1門靜脈高壓是指由各種原因?qū)е碌拈T靜脈系統(tǒng)壓力升高所引起的一組臨床綜合征，其基本病理生理特征是門靜脈系統(tǒng)血流受阻和(或)血流量增加，門靜脈及其屬支血管內(nèi)靜力壓升高并伴側(cè)支循環(huán)形成，臨床主要表現(xiàn)為腹水、GOV、GOV出血和肝性腦病等[4-6]。門靜脈高壓是肝硬化失代償期的重要表現(xiàn)之一，其嚴(yán)重并發(fā)癥影響了肝硬化患者的生活質(zhì)量和長期預(yù)后[4]。GOV出血年發(fā)生率為5%～15%，6周病死率可達20%，GOV出血是肝硬化患者死亡的主要原因[5]。因此，GOV出血的防治依然是門靜脈高壓患者管理的難點和研究的熱點。

3.2門靜脈高壓(尤其是早期無癥狀性門靜脈高壓)的診斷和監(jiān)測是肝硬化等終末期肝病治療鏈中最重要的環(huán)節(jié)之一。GOV患者發(fā)生肝功能失代償?shù)娘L(fēng)險和病死率均顯著高于無GOV患者[5]，代償期肝硬化患者首先應(yīng)確定是否存在GOV[8]。一級預(yù)防的目的是防治靜脈曲張的形成、進展及出血。而在二級預(yù)防管理中，卡維地洛在提高患者生存率優(yōu)于普萘洛爾[14]。本研究發(fā)現(xiàn)192例肝硬化門靜脈高壓GOV出血患者中，既往一級預(yù)防接受NSBB藥物治療或內(nèi)鏡治療的患者有21例(10.94%)，提示NSBB藥物或EVL被應(yīng)用于肝硬化門靜脈高壓患者靜脈曲張高出血風(fēng)險的一級預(yù)防率非常低；既往二級預(yù)防接受NSBB藥物治療僅占9.38%，與西藏地區(qū)肝硬化門靜脈高壓食管靜脈曲張篩查數(shù)據(jù)相似[15]。不管是一級預(yù)防還是二級預(yù)防，NBSS應(yīng)用依然十分局限。因此，重視及加強肝硬化門脈高壓GOV患者一級預(yù)防的管理，進行GOV的一級預(yù)防，尤其是高出血風(fēng)險靜脈曲張，加強GOV出血二級預(yù)防管理，特別是NSBB應(yīng)用，強調(diào)門靜脈高壓GOV的早篩、早防。

3.3急性GOV出血停止后的患者再次出血和死亡的風(fēng)險較大，特別是對于未進行二級預(yù)防治療的患者，1～2年內(nèi)再出血率高達60%～70%，病死率達33%[5]，本研究中GOV再出血患者占45.31%。GOV是肝硬化門靜脈高壓癥患者最相關(guān)的門靜脈系統(tǒng)分流癥狀，其程度隨著肝硬化進展而增加[4]。Child-Pugh分級綜合凝血功能、膽紅素、ALB、腹水、肝性腦病5個要素，更為全面地反映了肝硬化患者肝功能儲備狀態(tài)，隨著肝功能的惡化，門靜脈壓力升高，肝臟儲備功能進一步下降，出現(xiàn)肝硬化門脈高壓GOV出血風(fēng)險高。本研究發(fā)現(xiàn)Child-Pugh分級、感染是肝硬化門靜脈高壓GOV出血的獨立危險因素，這與既往研究[16-18]肝硬化門靜脈高壓GOV出血的危險因素包括Child-Pugh C級、細(xì)菌感染等相似，這可能與細(xì)菌感染釋放內(nèi)毒素入血，而肝硬化患者清除內(nèi)毒素的能力受損，引起炎癥介質(zhì)廣泛激活，炎癥級聯(lián)反應(yīng)增加血管活性物質(zhì)的釋放，導(dǎo)致曲張的靜脈壓力增加，同時致血小板功能紊亂，凝血和纖溶系統(tǒng)的激活、初期止血受損相關(guān)[17-18]。認(rèn)識肝硬化門靜脈高壓GOV出血的危險因素，早期預(yù)防與治療，可能是降低肝硬化GOV出血患者病死率的關(guān)鍵。

3.4對于肝硬化門靜脈高壓GOV出血的患者，研究表明根除曲張靜脈可明顯降低靜脈曲張再出血率和再住院治療率[19]。本研究192例肝硬化門靜脈GOV出血患者中內(nèi)鏡治療69例(35.94%)，介入治療56例(29.17%)，門靜脈高壓出血二級預(yù)防管理中TIPS治療率及內(nèi)鏡治療率較一級預(yù)防高，本中心在肝硬化門靜脈高壓管理中二級預(yù)防管理明顯優(yōu)于一級預(yù)防。EVL能有效地降低肝硬化門脈高壓患者食管靜脈曲張的程度，降低再出血率、復(fù)發(fā)率、手術(shù)率和病死率[20]。而TIPS是通過在肝靜脈與門靜脈之間的肝實質(zhì)內(nèi)建立分流道，從結(jié)構(gòu)上顯著降低門靜脈阻力，是降低肝硬化患者門靜脈壓力的關(guān)鍵措施之一，對于GOV出血療效明確[21-22]。TIPS聯(lián)合胃冠狀靜脈栓塞術(shù)明顯降低患者發(fā)生再出血的風(fēng)險[23]。本研究中肝硬化門靜脈高壓GOV出血的患者接受介入治療56例(29.17%)，止血有效率為100%，TIPS在預(yù)防復(fù)發(fā)出血優(yōu)于內(nèi)鏡治療，與既往研究TIPS止血有效率、預(yù)防復(fù)發(fā)出血[5，24]等研究結(jié)果相似。肝硬化門靜脈GOV出血本質(zhì)是門靜脈高壓所致，肝靜脈壓力梯度(hepatic vein pressure gradient,HVPG)作為評估門靜脈壓力的有效手段[25]，本中心研究尚缺乏HVPG指導(dǎo)下門靜脈高壓患者GOV出血二級預(yù)防的管理，仍有待進一步改善。優(yōu)化二級預(yù)防管理方案，改善門靜脈高壓，強調(diào)門靜脈高壓的早診、早治。

3.5肝硬化門靜脈高壓GOV出血具有發(fā)病率高、出血量大、病死率高的特點，應(yīng)加強早篩、早診、早防、早治策略。一級預(yù)防是基石，重視NSBB應(yīng)用；二級預(yù)防可選擇單用藥物聯(lián)合內(nèi)鏡治療，TIPS治療可作為治療失敗后的備選方案，重視HVPG在二級預(yù)防中的評估，早期識別肝硬化門靜脈高壓GOV出血的危險因素，加強患者宣教，提高患者依從性亦是關(guān)鍵。原發(fā)疾病治療應(yīng)貫穿始終，改善肝纖維化，降低門靜脈壓力是關(guān)鍵。肝硬化門靜脈高壓GOV出血的預(yù)防及治療進入多學(xué)科診療模式，應(yīng)倡導(dǎo)多學(xué)科團隊的參與，重視門靜脈高壓防治的全病程管理，以使患者獲益最大化，改善其預(yù)后。