張 妍，劉 暉，丁惠國

門脈高壓癥是指各種原因?qū)е麻T靜脈與下腔靜脈的壓力梯度，即門靜脈壓力梯度(portal pressure gradient,PPG)升高超過6 mmHg(正常值<5 mmHg)或肝靜脈壓力梯度(hepatic vein pressure gradient,HVPG)升高超過5 mmHg(正常1～5 mmHg)，伴或不伴脾大、脾功能亢進、食管胃靜脈曲張、腹水等并發(fā)癥的臨床綜合征[1-2]。根據(jù)病變部位，可分為肝前型、肝內(nèi)型、肝后型門脈高壓。肝內(nèi)型門脈高壓又分為竇前性、竇性、竇后性[3]。肝硬化是我國門脈高壓癥的主要原因，占80%～85%。非肝硬化門脈高壓癥(non-cirrhotic portal hypertension，NCPH)是指在沒有肝硬化或不完全間隔性肝硬化(incomplete septal cirrhosis，ISC)患者，PPG明顯升高，而大多數(shù)患者HVPG正?；蜉p度升高，以肝臟血管病變?yōu)樘卣鳎R床表現(xiàn)為門脈高壓癥、病因復(fù)雜的一組異質(zhì)性疾病[3-4]。本文簡述NCPH命名變遷、臨床特征，以期提高臨床醫(yī)師對NCPH的早期診斷。

1 NCPH命名變遷

1889年意大利病理學(xué)家Banti最早描述了無血液病及肝硬化患者脾腫大或伴脾功能亢進，最終進展為消化道出血、肝衰竭死亡。1936年病理學(xué)家McMichael證實這些患者肝臟病理無肝硬化特征，但存在門靜脈內(nèi)膜炎，先后命名為Banti氏病、非肝硬化性門脈纖維化(non-cirrhotic portal fibrosis，NCPF)、門脈硬化癥、非肝硬化肝內(nèi)型門脈高壓(non-cirrhotic intrahepatic portal hypertension，NCIPH)、NCPH、特發(fā)性竇前性門脈高壓癥、特發(fā)性非肝硬化門脈高壓癥(idiopathic non-cirrhotic portal hypertension,INCPH)等[4-5]?！癐NCPH”術(shù)語一直被日本及亞太肝病學(xué)會等接受[6-7]。后來發(fā)現(xiàn)，一些NCPH患者存在明確的病因，如肝外門靜脈血栓、肝動門脈瘺等。病因消除后，這些患者的門脈高壓可完全恢復(fù)。研究發(fā)現(xiàn)，INCPH患者可繼發(fā)門靜脈血栓形成，與原發(fā)性門靜脈血栓形成所致NCPH的鑒別及疾病命名仍無統(tǒng)一意見。2017年歐洲肝病學(xué)會及美國肝病學(xué)會，將無明確病因的NCPH命名為INCPH。由于NCPH的病因復(fù)雜和肝組織學(xué)的異質(zhì)性，NCPH與INCPH有本質(zhì)的區(qū)別。另外，關(guān)于早期沒有門靜脈高壓癥表現(xiàn)的NCPH患者用什么術(shù)語表示的問題，De Gottardi等[8]建議將病理符合INCPH，臨床伴或不伴門脈高壓癥患者，采用“肝門竇血管疾病(porto-sinusoidal vascular disease，PSVD)”術(shù)語。PSVD診斷需要依賴肝活檢，PSVD的病理特征為閉塞性門靜脈病變、結(jié)節(jié)性再生性增生和不完全性間隔肝硬化/纖維化。但是，有些病理變化是微妙的、病理專家的一致性較低，也未達成一致的共識意見。其實，INCPH與PSVD臨床存在明顯差別。W?ran等[9]報道在病理診斷PSVD患者中，僅30.8%符合INCPH標準。因此，在未來，進一步研究INCPH與PSVD復(fù)雜的病理生理學(xué)和臨床病理的關(guān)系，以提高對NCPH的認識和正確診斷[10]。因此，基于目前的數(shù)據(jù)及認識，NCPH臨床大致可分為3種類型：有明確病因所致的NCPH(如門靜脈血栓形成、肝動-靜脈瘺等)、INCPH及PSVD。NCPH術(shù)語達成共識是未來合作研究的基本要求。

2 NCPH臨床特征

NCPH與肝硬化門脈高壓癥臨床特征相似，表現(xiàn)為脾大伴或不伴脾功能亢進、食管胃靜脈曲張出血(esophagogastric variceal bleeding,EVB)、腹水、血小板減少等。研究發(fā)現(xiàn)，在PSVD患者中，最初有72.1%患者被誤診為肝硬化，延遲診斷比肝硬化更長(32月vs 4月，P<0.001)[11]。相同病因所致的NCPH，在不同階段其肝臟病理及臨床表現(xiàn)不同。另外，NCPH患者通常表現(xiàn)為嚴重的門脈高壓，但肝功能較好，即反映肝細胞損害及肝臟合成功能的指標，如丙氨酸轉(zhuǎn)移酶、膽紅素、凝血酶原活動度、白蛋白等正?；蜉p度異常。但是，隨著NCPH病程延長，肝臟功能也減退。近年來報道1例活檢證實為INCPH的患者，7年間反復(fù)消化道出血，最后肝合成功能進行性下降，再次肝臟病理證實為ISC形成[12]。與大結(jié)節(jié)性肝硬化患者相比，ISC患者靜脈曲張發(fā)生率更高。ISC的形成對NCPH患者預(yù)后不良有重要影響。Gupta等[13]報道了164例肝外門靜脈阻塞(extrahepatic portal venous obstruction，EHPVO)所致NCPH患者臨床特征，年齡較小(中位年齡為27歲，6～70歲)，男女比例相似(54.9% vs 45.1%)。增強MRI顯示，82.9%患者的脾臟尺寸≥12 cm，19.5%患者肝臟表面呈結(jié)節(jié)狀，38.4%患者肝臟體積重新分布，包括尾狀葉肥大、肝左葉或右葉萎縮。13.4%患者肝臟存在至少一個良性局灶性病變。肝內(nèi)及膽總管擴張、膽結(jié)石和腹水分別占73.2%、32.9%、15.9%。這些臨床特征與肝硬化門脈高壓癥仍有較大差別，值得臨床重視。INCPH與PSVD具有相似病理學(xué)特征，但是臨床表現(xiàn)有較大差異。W?ran等[9]報道91例PSVD患者中，特征性肝臟病理及門脈高壓癥體征分別占79.1%、59.3%。其中，30.8%符合INCPH傳統(tǒng)診斷標準(INCPH+/PSVD+)。與不符合INCPH患者(INCPH-/PSVD+)比較，INCPH+/PSVD+患者Child-Pugh評分高[(7±2)分 vs (6±1)分，P=0.002]，失代償率高(57.1% vs 28.6%，P=0.009)。INCPH+/PSVD+、INCPH-/PSVD+患者3年累計失代償發(fā)生率分別為13.4%、3.8%，盡管兩組患者全因病死率相似，但是INCPH+/PSVD+患者肝病相關(guān)病死率高。由于臨床表現(xiàn)和影像學(xué)特征的相似性，NCPH患者，尤其是PSVD，容易誤診為肝硬化，肝活檢仍是診斷的金標準。近年來，用于診斷PSVD新的非侵入性方法，例如瞬時彈性成像肝臟硬度測定(transient elastography-liver stiffness measurement,TE-LSM)，已顯示出令人欣慰的結(jié)果。一項回顧性多中心研究共納入155例PSVD患者和273例肝硬化患者，結(jié)果表明，TE-LSM<10 kPa，強烈提示門靜脈高壓癥患者的原因是PSVD；相反，當(dāng)TE-LSM>20 kPa時，PSVD的可能性很小[14]。但在我國臨床實踐中仍值得研究。另一個問題是PSVD與EHPVO的區(qū)別，約40%PSVD患者合并門靜脈血栓形成，一旦門靜脈血栓形成，就無法根據(jù)目前指南診斷PSVD。HVPG測定有助于判斷門脈高壓類型，但NCPH患者由于血流阻力并非來自于肝血竇，所以多表現(xiàn)為正?；騼H輕度增高。因此，當(dāng)患者出現(xiàn)明顯門脈高壓征象但HVPG正?；騼H輕度增高(5～10 mmHg)時，應(yīng)高度警惕NCPH可能(見表1)[3]。美國肝病學(xué)會建議，對“不明原因”門脈高壓的患者，若HVPG正常或輕度升高，結(jié)合患者突出的門脈高壓癥特征，應(yīng)考慮NCPH診斷[15]。如果NCPH患者的HVPG>10 mmHg，則提示阻塞部位在肝竇或病變累及肝竇。近期研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，60%INCPH伴結(jié)節(jié)性再生性增生(nodular regenerative hyperplasia，NRH)患者HVPG>10 mmHg[16-17]。迄今，INCPH發(fā)生機制仍不清楚，肝內(nèi)型NCPH患者其腸道疾病發(fā)生率明顯增加，也可能是腸道菌群、環(huán)境因素、凝血系統(tǒng)或血小板活化，導(dǎo)致NCPH[10，16]。

表1 HVPG與常見不同病因門脈高壓之間的關(guān)系

3 NCPH治療現(xiàn)狀

目前，NCPH尚無明確統(tǒng)一的治療規(guī)范，但針對病因治療是關(guān)鍵[18-19]。治療的核心包括病因治療以及預(yù)防控制門靜脈高壓相關(guān)并發(fā)癥。對于病因明確的NCPH患者，應(yīng)盡早進行針對原發(fā)病或病因治療。例如急性門靜脈血栓形成患者早期進行抗凝治療，可使80%以上患者門靜脈完全再通。對于布加綜合征、脾動-靜脈瘺等血管阻塞性疾病的患者，球囊導(dǎo)管擴張或放置支架后，長期預(yù)后良好。淋巴瘤及其他骨髓異常增生性疾病患者，全身化療可明顯緩解或消除門脈高壓癥。肝動-靜脈瘺患者可行外科手術(shù)或介入栓塞治療。此外，對于肝臟血管性疾病及高凝易栓狀態(tài)患者，長期低分子肝素及直接口服抗凝藥(如利伐沙班)均有效[20]。NCPH常見并發(fā)癥為EVB，可參考肝硬化門脈高壓癥相關(guān)并發(fā)癥診療指南的推薦意見。研究表明，NCPH伴EVB內(nèi)鏡治療有效率可達80%～90%[19-20]，但仍需大樣本長期隨訪的隊列研究證實。

4 小結(jié)

臨床醫(yī)師應(yīng)提高對于NCPH疾病認識，正確區(qū)分類型，重視NCPH臨床特征及早期診斷，及時給予病因治療，重點控制門脈高壓及其相關(guān)并發(fā)癥，提高患者生存率，改善其預(yù)后。