李濤 蔣鴻濤 徐劍 曾凡軍 任坤 何松哲 王利霞 蔡揚(yáng)柏 陳良杰 王毅

器官移植是終末器官衰竭病人治療的最佳手段。隨著外科手術(shù)技術(shù)及免疫抑制劑的不斷進(jìn)步，目前器官移植術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率較前明顯降低，例如排斥、感染、血管破裂出血和狹窄等，但仍有一些少見、兇險的并發(fā)癥發(fā)生，例如彌散性血管內(nèi)凝血(disseminated intravascular coagulation，DIC)的發(fā)生[1-2]。本文回顧性分析6例接受器官移植(3例腎移植，1例胰腎聯(lián)合移植，2例肝移植)后受者發(fā)生急性DIC的臨床轉(zhuǎn)歸。現(xiàn)報道如下。

對象與方法

一、對象

2019年8月～2020年8月接受器官移植6例受者中，男性4例，女性2例，年齡19～53歲。3例接受腎移植，1例接受胰腎聯(lián)合移植，2例接受肝移植。在3例腎移植受者中，病例1為親屬活體腎移植；病例2于29年前接受第一次腎移植，因移植腎失功，此次為第二次腎移植，既往有乙肝、糖尿病；病例3為首次移植，既往有乙肝、剖宮產(chǎn)。病例4為胰腎聯(lián)合移植受者。2例肝移植受者中，病例5為酒精性肝硬化失代償期，既往有多次上消化道出血病史；病例6為自身免疫性肝硬化失代償期。6例受者術(shù)前均未接受抗凝治療，淋巴細(xì)胞毒試驗(yàn)(CDC)均為陰性。然而病例3和病例4的群體反應(yīng)性抗體(PRA)陽性(表1)，其中病例3在術(shù)前接受血漿置換治療，血漿置換治療后檢測凝血功能均正常。免疫抑制方案：4例受者給予巴利昔單抗+激素免疫誘導(dǎo)(病例1、病例2、病例5和病例6)，1例受者給予兔抗人胸腺細(xì)胞免疫球蛋白+利妥昔單抗+激素免疫誘導(dǎo)(病例3)，1例受者給予兔抗人胸腺細(xì)胞免疫球蛋白+激素免疫誘導(dǎo)(病例4)。維持方案：5例采用他克莫司+嗎替麥考酚酯+甲潑尼龍三聯(lián)免疫抑制方案，1例采用他克莫司+嗎替麥考酚酯(病例6)，之后根據(jù)藥物濃度調(diào)整他克莫司劑量。

表1 6例器官移植的供、受者資料

二、方法

1.DIC治療方案：6例受者在移植物血流開放前均無明顯異常，血壓、心率等穩(wěn)定，創(chuàng)面無明顯滲血。但在移植物血流開放后不久出現(xiàn)手術(shù)創(chuàng)面滲血，無血凝塊形成，心率增快，血壓開始下降。術(shù)中急查血常規(guī)、凝血功能結(jié)果均異常(表2)，根據(jù)國際血栓與止血委員會(International Society of Thrombosis and Haemostasis，ISTH)的DIC評分表(表3)得出6例受者的評分(表2)。因此結(jié)合病人的臨床表現(xiàn)和ISTH的DIC評分考慮診斷急性DIC出血，在術(shù)中治療方案上予以大量快速輸入凝血物質(zhì)，包括凝血酶原復(fù)合物、纖維蛋白原、冷沉淀、新鮮冰凍血漿、重組人凝血因子Ⅶ和血小板等(表2)，約30～60分鐘后，手術(shù)創(chuàng)面可見血凝塊形成，無明顯滲血，予以逐層縫合，術(shù)后根據(jù)凝血功能指標(biāo)和血小板指標(biāo)補(bǔ)充相應(yīng)物質(zhì)。

表2 6例受者術(shù)中生化指標(biāo)、ISTH 的DIC評分和術(shù)中治療

表3 DIC評分系統(tǒng)

2.術(shù)后受者監(jiān)測指標(biāo)：術(shù)后常規(guī)監(jiān)測血常規(guī)、血生化指標(biāo)、凝血功能及免疫抑制劑血藥濃度，凝血功能采用常規(guī)凝血實(shí)驗(yàn)監(jiān)測；密切監(jiān)測受者生命體征、尿量及引流量；常規(guī)行彩色多普勒超聲了解移植物血流情況。根據(jù)監(jiān)測結(jié)果調(diào)整受者用藥方案。

結(jié)果

1.急性DIC出血的治療效果見圖1。術(shù)前3例腎移植受者(病例1、2、3)及1例胰腎聯(lián)合移植受者(病例4)凝血功能及血小板基本正常，而2例肝移植受者(病例5、6)凝血功能存在一定異常，如病例5纖維蛋白原明顯減低，D-二聚體升高。在術(shù)中發(fā)生DIC時，6例受者凝血功能和血小板明顯異常，經(jīng)過術(shù)中積極治療后，凝血功能和血小板在1周內(nèi)基本恢復(fù)正常。

A：凝血酶原時間；B：活化部分凝血活酶時間；C：纖維蛋白原；D：纖維蛋白(原)降解產(chǎn)物；E：D-二聚體；F：血小板計數(shù)

2.術(shù)后1周內(nèi)移植物功能變化見圖2。4例接受腎移植受者(其中病例4是胰腎聯(lián)合移植)的肌酐在術(shù)后1周逐漸下降，但病例1肌酐仍高于400 μmol/L，考慮診斷移植腎功能延長恢復(fù)(delayed graft function，DGF)。2例肝移植受者的丙氨酸氨基酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶在術(shù)后第一天明顯升高，繼而逐漸恢復(fù)正常?？偰懠t素也逐漸恢復(fù)正常。

A：肌酐；B：谷丙轉(zhuǎn)氨酶；C：谷草轉(zhuǎn)氨酶；D：總膽紅素

3.其他并發(fā)癥情況：在3例腎移植受者中，其中病例1發(fā)生DGF，但是最終移植腎功能恢復(fù)，其余2例均未發(fā)生明顯并發(fā)癥。胰腎聯(lián)合移植受者于術(shù)后10天左右出現(xiàn)明顯活動性出血，急診手術(shù)探查發(fā)現(xiàn)出血來自胰臟移植物，止血困難，為了挽救生命，予以切除胰臟移植物。2例肝移植受者中病例6于術(shù)后第2天出現(xiàn)活動性出血，予以急診手術(shù)探查，發(fā)現(xiàn)膽總管吻合口周圍及右側(cè)膈肌頂部滲血，予以電凝、縫扎等處理后，觀察無明顯滲血。另外1例恢復(fù)良好，無明顯并發(fā)癥。

討論

DIC是一種臨床病理學(xué)綜合征，由許多疾病引起。早期DIC以凝血途徑活化為特征，導(dǎo)致纖維蛋白凝塊形成，消耗大量的凝血物質(zhì)，若繼續(xù)進(jìn)展則可因血小板和凝血因子的消耗可導(dǎo)致出血。DIC并非是一種獨(dú)立的疾病，而是由許多原發(fā)疾病引起，與DIC相關(guān)的疾病包括膿毒癥和嚴(yán)重感染，創(chuàng)傷，器官受損，如胰腺炎、惡性腫瘤等。所有上述疾病由于全身性炎癥，導(dǎo)致細(xì)胞因子活化或由于促凝物質(zhì)的釋放，最終引起凝血途徑活化，誘發(fā)DIC。

器官移植受者發(fā)生DIC，不僅會導(dǎo)致移植物的切除，更會危及受者的生命。DIC在異種器官移植中常見，例如基因修飾豬-非人類靈長動物器官移植模型中可見大量受者猴發(fā)生DIC[3-4]。然而，在同種異體器官移植中發(fā)生率卻不高。因?yàn)樵诋惙N移植受者中存在大量的異種抗體，可介導(dǎo)急性體液性排斥反應(yīng)，損傷異種移植物血管內(nèi)皮細(xì)胞，激活凝血途徑，導(dǎo)致移植物微血管彌漫性血栓形成[5]，消耗凝血物質(zhì)，最終導(dǎo)致受者發(fā)生DIC。說明抗體介導(dǎo)的移植物損傷可能是誘發(fā)器官移植后發(fā)生DIC的原因之一。另外，在產(chǎn)生新生抗體或體內(nèi)預(yù)存抗體的作用下，激活補(bǔ)體系統(tǒng)產(chǎn)生攻膜復(fù)合物，從而破壞移植物組織。同時，在補(bǔ)體激活的過程中，產(chǎn)生大量的促炎癥因子，進(jìn)一步加重移植物的損傷[6-7]，更重要的是能促進(jìn)凝血機(jī)制活化[8-9]?？梢?，補(bǔ)體激活、炎癥反應(yīng)和凝血功能紊亂聯(lián)系密切，相互促進(jìn)。因此，當(dāng)移植物受到免疫攻擊后，作為直接與血液接觸的血管內(nèi)皮細(xì)胞受到破壞，可暴露組織因子等凝血因子促進(jìn)機(jī)體凝血途徑[10]。6例受者中有2例PRA(+)，1例為二次移植，說明術(shù)前存在一定量的抗HLA或抗非HLA抗體。這些抗體再次與抗原接觸時，釋放出多種細(xì)胞因子(轉(zhuǎn)移因子、移動抑制因子、激活因子、干擾素等)，與巨噬細(xì)胞，殺傷性T細(xì)胞協(xié)同發(fā)揮免疫功能，從而破壞移植物血管內(nèi)皮細(xì)胞。當(dāng)然在這3例受者中1例在術(shù)前接受了血漿置換(AB型血漿作為置換液)，這也是DIC發(fā)生的高危因素之一[11]。然而，多數(shù)文獻(xiàn)報道高致敏PRA受者未出現(xiàn)DIC[12-14]，其具體原因需進(jìn)一步研究。另外1例發(fā)生DIC的腎移植受者是接受親屬活體供腎。親屬活體腎移植較DBD或DCD供體腎移植有更低的排斥率，且移植物的長期存活率高。發(fā)生DIC的原因可能與移植腎灌注肝素有關(guān)。相比較同種異體腎移植，肝移植有較高DIC的發(fā)生率，與其肝臟自身的特點(diǎn)有關(guān)。其一：肝臟合成機(jī)體大部分凝血因子，纖溶化合物和凝血抑制因子。當(dāng)肝臟損傷到一定程度后，肝移植受者術(shù)前本身可能存在凝血功能紊亂，凝血因子的缺乏。其二：肝移植手術(shù)復(fù)雜，手術(shù)時間長，術(shù)中術(shù)后出血的發(fā)生率高。其三：因肝臟合成的球蛋白、白蛋白減少，肝病受者更容易發(fā)生嚴(yán)重的感染，導(dǎo)致DIC。我們2例肝移植受者術(shù)前凝血功能存在一定異常，特別是病例5，因此，對于術(shù)前凝血功能極度異常的肝移植受者，輸注一定量凝血物質(zhì)是必要的。

當(dāng)受者發(fā)生DIC時，經(jīng)過積極的治療糾正后，移植物功能早期基本可以恢復(fù)正常。3例腎移植受者中，其中1例發(fā)生DGF，我們考慮是因?yàn)樾g(shù)中發(fā)生DIC，受者血壓明顯下降，移植物灌注不足時間較長(術(shù)中移植物質(zhì)地偏軟)所致。胰腎聯(lián)合移植受者因移植胰臟出血而切除，但移植腎功能恢復(fù)良好。2例肝移植受者移植肝功能均恢復(fù)良好。

當(dāng)病人發(fā)生急性DIC時，及時治療非常關(guān)鍵。ISTH推薦用肝素治療DIC的凝血期。在DIC病人中，肝素可在一定程度上抑制凝血途徑的活化[15]。在嚴(yán)重膿毒癥病人中，使用低分子肝素可降低病人28天內(nèi)的死亡率[16]。在6例受者中，均未使用肝素或者低分子肝素，因?yàn)楫?dāng)時已經(jīng)出現(xiàn)了廣泛的創(chuàng)面滲血，并無血凝塊形成，考慮為急性DIC出血。而是術(shù)中快速大量的使用凝血物質(zhì)：冷沉淀，凝血酶原復(fù)合物、纖維蛋白原、新鮮冰凍血漿和重組人凝血因子Ⅶ；血小板明顯降低時予以輸注血小板。英國血液學(xué)委員會(British Committee for Standards in Haematology，BCSH)，日本血栓止血學(xué)會(Japanese Society of Thrombosis and Hemostasis，JSTH)，意大利血栓止血學(xué)會(Italian Society for Thrombosis and Haemostasis，SISET)和ISTH四個指南推薦對DIC活動性出血或需要行手術(shù)但有高出血風(fēng)險的病人使用血小板和新鮮冰凍血漿治療[17-20]，然而大量使用血漿等會加重病人的容量負(fù)荷，引起心衰和肺水腫等。因此，對于急性DIC出血型，以上其中的三個指南推薦使用凝血酶原復(fù)合物，冷沉淀和纖維蛋白原。重組人凝血因子Ⅶ對危及生命的DIC出血病人的療效和安全性尚不清楚。目前，有研究發(fā)現(xiàn)重組人凝血因子Ⅶ對于嚴(yán)重出血性疾病有一定療效，如A型血友病[21]，肝移植術(shù)后因凝血功能紊亂引起的出血等[22]。6例受者均用了重組人凝血因子Ⅶ，在該藥物使用約0.5～1小時后可出現(xiàn)血凝塊，認(rèn)為重組人凝血因子Ⅶ對于急性DIC出血治療有一定的效果。

綜上所述，我們認(rèn)為高PRA可能是發(fā)生DIC的高危因素之一，但仍需進(jìn)一步研究。對于術(shù)前凝血功能嚴(yán)重異常的終末肝病病人，更容易在術(shù)中發(fā)生DIC，術(shù)前補(bǔ)充相應(yīng)的凝血物質(zhì)及血小板或許能降低急性DIC出血發(fā)生的風(fēng)險。移植術(shù)中早期、快速、大量輸注凝血物質(zhì)是糾正急性DIC出血有效的治療方法，但需警惕高容量負(fù)荷所帶來的心衰及肺水腫等，同時需警惕術(shù)后血管栓塞，特別是肝動脈。在保證術(shù)中移植物有充分血液的灌注下，發(fā)生急性DIC出血的受者一般不影響移植物功能的早期恢復(fù)。但由于例數(shù)較少，診治經(jīng)驗(yàn)仍處于起步階段。