張 濤 鄧偉均 利 民 龔祖元 楊 森
1 廣東醫(yī)科大學(xué),廣東省湛江市 524023; 2 東莞市松山湖中心醫(yī)院普通外科
結(jié)直腸癌(Colorectal cancer,CRC)是全球范圍內(nèi)發(fā)病率和死亡率均占首位的消化道惡性腫瘤,大多數(shù)確診時已屬中晚期,嚴(yán)重影響著人們的健康。CRC的轉(zhuǎn)歸和預(yù)后與疾病分期密切相關(guān),大部分早期結(jié)直腸癌患者預(yù)后良好,5年生存率可達91%[1]。結(jié)直腸癌早發(fā)現(xiàn)、早診斷和早治療可明顯提高患者生存率、降低相關(guān)死亡率。
早期結(jié)直腸癌(Early colorectal cancer,ECC)指浸潤深度局限于黏膜層及黏膜下層的惡性腫瘤,無論有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[2]。其中,局限于黏膜層的為黏膜內(nèi)癌(Tis),侵犯黏膜下層但未侵犯固有肌層的為黏膜下癌(pT1)。由于ECC的病變范圍表淺、侵襲力較弱,大部分可在內(nèi)鏡下得到根治性治療[3]。但值得注意的是,部分經(jīng)內(nèi)鏡治療的患者可能存在組織學(xué)特征不良,如分化程度低、切緣陽性、脈管侵襲等。日本結(jié)直腸癌學(xué)會(JSCCR)、美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)及歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(ESMO)等國際指南及相關(guān)臨床研究表明,該類患者存在病灶殘留、腫瘤復(fù)發(fā)和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(Lymph node metastasis,LNM)的風(fēng)險,即非治愈性切除,與患者充分溝通后可考慮追加外科手術(shù)治療。然而,追加外科手術(shù)不僅增加了并發(fā)癥的發(fā)生率,而且其術(shù)后組織標(biāo)本也有無癌細胞殘留的可能[4]。綜上,ECC經(jīng)內(nèi)鏡治療及非治愈性患者追加外科手術(shù)值得進一步研究。
內(nèi)鏡治療早期結(jié)直腸癌是微創(chuàng)外科理念的進一步延伸,具有創(chuàng)傷小、恢復(fù)快、住院時間短及對生活質(zhì)量影響低等優(yōu)點。常用的治療技術(shù)包括傳統(tǒng)息肉切除術(shù)(如高頻電圈套法息肉切除術(shù))、內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)(Endoscopic mucosal resection,EMR)和內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)(Endoscopic submucosal dissection,ESD)。原則上,對于內(nèi)鏡下可完整切除腫瘤、腫瘤殘留/復(fù)發(fā)及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險低的病變,根據(jù)鏡下實際情況均可在結(jié)腸鏡檢查中直接切除。2019年,JSCCR發(fā)布的結(jié)直腸癌治療指南[5]中也指出,內(nèi)鏡治療的適應(yīng)證為:(1)黏膜內(nèi)癌或黏膜下輕微浸潤的癌;(2)大小不受影響;(3)任何肉眼所見的類型。同年,日本胃腸內(nèi)鏡學(xué)會(JGES)發(fā)布了結(jié)直腸癌ESD/EMR指南[6]第二版,進一步肯定了內(nèi)鏡下治療的應(yīng)用價值并更新了不同治療技術(shù)的適應(yīng)證,指出ESD是腫瘤整體切除的理想方法。但是,在結(jié)直腸中行ESD術(shù)的操作難度較大、并發(fā)癥發(fā)生的風(fēng)險較高,在操作前需綜合患者自身情況評估其獲益效果。
內(nèi)鏡下治療技術(shù)在日韓地區(qū)(尤其是日本)應(yīng)用較早、技術(shù)相對成熟,國內(nèi)尚無統(tǒng)一規(guī)范的內(nèi)鏡下切除適應(yīng)證,多以參考日本指南為主。早期結(jié)直腸癌內(nèi)鏡下切除適應(yīng)證[2,6]見表1。
就結(jié)直腸腫瘤而言,黏膜內(nèi)癌(Tis)幾乎不發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或遠處轉(zhuǎn)移。而T1 CRC具有一定的侵襲浸潤能力,淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險為6.8%~17.8%[7]。相關(guān)指南和臨床研究指出,T1 CRC患者內(nèi)鏡治療后若存在以下危險因素建議追加外科手術(shù)治療,以防止腫瘤復(fù)發(fā)和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。
2.1 腫瘤位置 通過解剖定位分類管理結(jié)直腸癌獲得越來越多的關(guān)注。按結(jié)直腸癌發(fā)病位置的不同可分為左右兩側(cè),其中左側(cè)由降結(jié)腸、乙狀結(jié)腸和直腸組成,右側(cè)由盲腸、升結(jié)腸和橫結(jié)腸組成。大多數(shù)研究顯示,針對中晚期結(jié)直腸癌的右側(cè)患者轉(zhuǎn)歸和預(yù)后較左側(cè)差。與之相反,2020年7月一項包含1 142例T1 CRC的單中心回顧性研究顯示[8],腫瘤位于左側(cè)結(jié)直腸(尤其是乙狀結(jié)腸和直腸)發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險較右側(cè)高,是T1 CRC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險因素。因此,在早期結(jié)直腸癌內(nèi)鏡治療的后續(xù)處理中,左側(cè)病灶可能更需要關(guān)注淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險和追加外科手術(shù)的必要性。
2.2 腫瘤形態(tài)及表面微結(jié)構(gòu) 結(jié)合內(nèi)鏡下淺表腫瘤病變Paris分型[9],結(jié)直腸腫瘤的內(nèi)鏡下形態(tài)大體可分為3種:隆起型(0-Ⅰ型)、淺表型(0-Ⅱ型)、凹陷型(0-Ⅲ型)。其中,淺表型又分為淺表隆起型(0-Ⅱa型)、淺表平坦型(0-Ⅱb型)以及淺表凹陷型(0-Ⅱc型)。同時具有兩種或兩種以上類型時,則稱為混合型。隆起型(I型)病變指通過不同長度的蒂附著在結(jié)腸黏膜上的病變,而淺表型(Ⅱ型)及凹陷型(Ⅲ型)病變多緊貼黏膜生長,與黏膜下的組織分離較少。由于Ⅱ型和Ⅲ型病灶黏膜下侵襲浸潤能力強且內(nèi)鏡下切除較為困難,腫瘤局部殘留及淋巴血管浸潤風(fēng)險高,內(nèi)鏡下未能根治切除的病灶需追加外科手術(shù)治療。
隨著內(nèi)鏡檢查技術(shù)(如放大內(nèi)鏡、色素內(nèi)鏡和電子染色內(nèi)鏡)的不斷發(fā)展,內(nèi)鏡醫(yī)師可以觀察到更細微的病灶結(jié)構(gòu)。如采用染色放大技術(shù)結(jié)合腺管開口分型(pit pattern)[10]可初步判斷病變的性質(zhì)和浸潤深度(見表2),在內(nèi)鏡條件允許的情況下盡可能根治性切除。
表2 pit patetern分型
2.3 腫瘤大小 腫瘤直徑的大小是結(jié)直腸癌預(yù)后的重要參數(shù)。在早期結(jié)直腸癌中,腫瘤大小與其惡性程度顯著相關(guān),病變直徑越大其侵襲能力愈強且與預(yù)后呈負相關(guān)。一項包含48項研究的Meta分析[11]顯示,鏡下形態(tài)為側(cè)向發(fā)育型的T1 CRC,其腫瘤直徑越大侵襲能力越強且內(nèi)鏡下切除難度高,增加了癌細胞殘留和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險。內(nèi)鏡治療是需仔細評估患者的鏡下情況,如鏡下未達到根治或術(shù)后病理結(jié)果提示有潛在風(fēng)險的患者,需追加根治手術(shù)。此外,對于直徑<5mm的微小型T1 CRC(尤其是內(nèi)鏡下呈扁平型、位于右側(cè)結(jié)腸的病灶)也需密切關(guān)注,由于內(nèi)鏡下診治困難,不排除其存在潛在的侵襲能力。
2.4 組織學(xué)特征
2.4.1 腫瘤切緣:組織標(biāo)本切緣包括水平切緣和垂直切緣,電灼性改變是其標(biāo)志。其中,垂直切緣與患者預(yù)后顯著相關(guān),在處理組織標(biāo)本時建議測量腫瘤浸潤最深處距切緣的距離,以利于評估患者預(yù)后。切緣陽性,即組織標(biāo)本中有殘留病灶或距離腫瘤較近,其腫瘤復(fù)發(fā)及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險增高。研究顯示[12],切緣>1mm的病灶,結(jié)直腸癌復(fù)發(fā)風(fēng)險為0%~2%;而切緣≤1mm時,復(fù)發(fā)率則高達21%~33%。因此,對于切緣陽性的患者(腫瘤距切緣≤1mm),建議追加外科手術(shù)。
2.4.2 侵襲深度:腫瘤侵襲深度是以垂直切緣陰性為前提的,腫瘤侵襲越深,淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險越高。1985年,Haggitt等人[13]根據(jù)帶蒂息肉的腫瘤細胞侵襲深度,將其分為0~4級(見表3)。當(dāng)腫瘤侵襲深度達到4級時,是不良預(yù)后的重要危險因素。Kudo[14]進一步將癌細胞在黏膜下浸潤的深度分為3個級別:SM1——浸潤黏膜下層上三分之一;SM2——浸潤黏膜下層中間三分之一;SM3——浸潤黏膜下層下三分之一。SM1病變中淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險低至0%,而SM3病變中則可增加至14.4%。后續(xù)研究證實,癌細胞浸潤到黏膜下層下三分之一(SM3)與淋巴結(jié)擴散相關(guān),其發(fā)生率最高可達23%。JSSCR指南[5]中以1 000μm為界來評估黏膜下層可接受的安全侵襲深度,不超過者為 SM1,超過者為 SM2,當(dāng)黏膜下浸潤深度超過1 000μm時,淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險顯著增高。
表3 Haggitt等級
2.4.3 脈管侵襲:脈管包括淋巴管和血管,腫瘤脈管浸潤、侵襲與預(yù)后緊密相關(guān),兩者往往同時存在。研究顯示[15],脈管侵襲是T1 CRC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨立危險因素,當(dāng)病理結(jié)果提示淋巴管、血管(靜脈)侵犯時需追加外科手術(shù)治療。但目前缺乏不同程度的脈管侵襲對腫瘤復(fù)發(fā)及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的影響。
2.4.4 腫瘤出芽:腫瘤出芽(Tumor budding)指在腫瘤浸潤先端部分的間質(zhì)內(nèi),出現(xiàn)單個或少于4個腫瘤細胞組成的細胞簇[16]。JSCCR將腫瘤出芽分為3個等級:低級別(0~4個)、中等級別(5~9個)和高級別(≥10個)[5]。一項納入10 137例患者的薈萃分析[17]證實:腫瘤出芽是局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的一個強有力的獨立預(yù)測因子,病理結(jié)果提示中高級別腫瘤出芽的患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險更高,對于此類患者建議追加外科根治性手術(shù)。
2.4.5 其他:此外,分化程度低(如低分化或未分化腺癌、印戒細胞癌及黏液癌)、內(nèi)鏡下分段切除、周圍神經(jīng)侵犯等因素也被證實與腫瘤復(fù)發(fā)及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān),在追加手術(shù)中也應(yīng)綜合考慮。
3.1 隨訪監(jiān)測 經(jīng)內(nèi)鏡治療的早期結(jié)直腸癌患者腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移主要發(fā)生在3~5年內(nèi),密切隨訪監(jiān)測可早期發(fā)現(xiàn)腫瘤殘留/復(fù)發(fā)及異位病灶,及時采取有效措施從而提高生存率。對無以上危險因素或拒絕追加手術(shù)的患者,建議強化術(shù)后隨訪。但隨訪監(jiān)測的項目和間隔時間國內(nèi)外尚未達成共識。結(jié)合國內(nèi)外指南的相關(guān)隨訪指南,2012年中國結(jié)直腸腫瘤篩查、早診早治和綜合預(yù)防共識意見[18]中建議:早期CRC內(nèi)鏡下治療后第1年的第3、6、12個月定期行全結(jié)腸鏡隨訪。無殘留或再發(fā)者,此后每年隨訪1次;有殘留或再發(fā)者,追加外科手術(shù)切除并每3個月隨訪1次(包括血清腫瘤學(xué)標(biāo)記物、大便潛血檢查等)。病變完全切除后每年復(fù)查1次結(jié)腸鏡。
3.2 重復(fù)內(nèi)鏡下擴大切除 對排除淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險的早期結(jié)直腸癌患者,無論是切緣陽性或是局部復(fù)發(fā),均可重復(fù)內(nèi)鏡下(內(nèi)鏡下條件允許)完整切除病灶。
3.3 追加外科根治性手術(shù) JSCCR和JGES指南[5-6]指出,內(nèi)鏡下切除早期病灶的組織學(xué)特征達到以下標(biāo)準(zhǔn)可認(rèn)為已徹底治愈:(1)切緣陰性(組織學(xué)上完全切除);(2)乳頭狀腺癌或管狀腺癌;(3)黏膜下浸潤深度<1mm;(4)無脈管侵犯;(5)腫瘤出芽(低級別)。已達治愈性切除患者術(shù)后仍需密切隨訪監(jiān)測評估預(yù)后。而未達治愈性切除標(biāo)準(zhǔn)的患者,目前的治療原則是追加外科根治性手術(shù)。由于早期結(jié)直腸癌的病灶一般較小,手術(shù)切除前2周內(nèi)在內(nèi)鏡下標(biāo)記病灶部位(如納米碳定位技術(shù))可提高手術(shù)效率。綜上可知,外科手術(shù)并發(fā)癥較多且嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量(尤其涉及保肛問題時),術(shù)后組織學(xué)標(biāo)本也存在無癌細胞殘留的可能。因此,在決定追加手術(shù)前,還需考慮患者自身情況(如年齡、基礎(chǔ)疾病、家族相關(guān)病史、手術(shù)意愿等),在充分醫(yī)患溝通的情況下綜合評估其獲益效果。
內(nèi)鏡治療早期結(jié)直腸癌避免了外科手術(shù)切除的風(fēng)險、縮短了住院時間,更有利于患者快速康復(fù)、減輕患者疾病負擔(dān)。對存在以上1個或多個危險因素的患者,在與患者充分溝通,權(quán)衡利弊后建議追加外科手術(shù)根治。但同時,須告知患者術(shù)后病理學(xué)檢查無癌殘留的風(fēng)險。準(zhǔn)確預(yù)測腫瘤復(fù)發(fā)或淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險,是防止過度醫(yī)療的關(guān)鍵?;蛟S,在今后研究中,可嘗試尋找內(nèi)鏡和病理特征以外的其他預(yù)測因素,以期對內(nèi)鏡治療早期結(jié)直腸癌是否需追加外科手術(shù)根治做到更精準(zhǔn)地預(yù)測。