周婉奕

四川省自貢市第四人民醫(yī)院腎病內(nèi)科 643000

抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體(ANCA)相關(guān)血管炎(AAV)是一組累及全身多系統(tǒng)的自身免疫性疾病，主要包括韋格納肉芽腫、顯微鏡下多血管炎、變應(yīng)性肉芽腫性血管炎等。該病多發(fā)于成人，以50～60歲多見(jiàn)，男性多于女性，相關(guān)的研究和報(bào)道也集中在成人患者中，兒童該病病例報(bào)道的不多，筆者收治了1例兒童ANCA相關(guān)血管炎腎損害，本文結(jié)合該患兒的臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、腎臟病理及診療經(jīng)過(guò)進(jìn)行報(bào)道，并結(jié)合數(shù)據(jù)庫(kù)中類似病例報(bào)道的資料，以期提高對(duì)該病的認(rèn)識(shí)及診療經(jīng)驗(yàn)。

1 病例資料

患兒女，10歲，2020年3月開(kāi)始出現(xiàn)顏面、雙下肢浮腫，少尿，尿量約100ml/d，伴活動(dòng)后心悸、氣促，伴多個(gè)關(guān)節(jié)腫痛，伴惡心、陣發(fā)性腹痛，低熱，間斷38℃左右，無(wú)咯血、肉眼血尿、皮疹等表現(xiàn)。到當(dāng)?shù)乜h醫(yī)院就診查腎功肌酐960μmol/L，考慮急性腎衰竭，轉(zhuǎn)入某大學(xué)附屬醫(yī)院住院。入院查血肌酐1 111μmol/L，BUN 38.74mmol/L，24h尿蛋白定量5.15g，胸腹部CT提示：雙肺感染伴明顯肺間質(zhì)改變，右肺明顯，肺出血待排。雙腎灌注減低，皮髓質(zhì)分界不清。予以右側(cè)股靜脈置管后血液透析、血漿置換、免疫球蛋白沖擊等治療。完善ANCA檢查提示：抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體1∶10，p-ANCA陽(yáng)性，ANCA-MPO 7.25RU/ml，診斷：ANCA相關(guān)性血管炎、急進(jìn)性腎小球腎炎、急性腎衰竭Ⅲ期、肺部感染等。給予甲強(qiáng)龍沖擊，丙種球蛋白5g，共支持治療3d；先后予以哌拉西林他唑巴坦、美平+伏立康唑抗感染治療。復(fù)查血常規(guī)提示HGB最低為75g/L，血小板最低降至33×109/L。

2020年5月轉(zhuǎn)入某大學(xué)附屬兒童醫(yī)院，完善腎穿刺活檢：15個(gè)腎小球中7個(gè)球形硬化；將熒光備片行PASM染色，見(jiàn)11個(gè)腎小球中8個(gè)球形硬化，部分硬化的腎小球可見(jiàn)新月體殘跡。其余腎小球可見(jiàn)1個(gè)細(xì)胞性、5個(gè)細(xì)胞纖維性、5個(gè)纖維性新月體形成，無(wú)明顯嗜復(fù)紅蛋白沉積。腎小管上皮細(xì)胞顆粒變性，小管基底膜增厚；部分小動(dòng)脈管壁增厚，管腔狹窄，但未見(jiàn)小動(dòng)脈的纖維素樣壞死。免疫熒光未見(jiàn)免疫復(fù)合物沉積。病理診斷為符合ANCA相關(guān)性血管炎腎損傷慢性期改變。復(fù)查ANCA提示：c-ANCA陰性，p-ANCA陽(yáng)性1∶32，PR3-ANCA 6.2RU/ml，MPO-ANCA 7.1RU/ml。5月及6月復(fù)查胸部CT：提示左肺上葉舌段、右肺上葉尖段、右肺中葉內(nèi)側(cè)段、右肺下葉外基底段結(jié)節(jié)影，左肺上葉舌段病變及空洞影較前增大。符合ANCA相關(guān)血管炎的肺損害表現(xiàn)。給予血漿置換5次，甲強(qiáng)龍沖擊3d，后改為潑尼松15mg tid，嗎替麥考酚酯口服，美羅華400mg靜脈輸注2次，成分血輸注(紅細(xì)胞懸液、冷沉淀、血小板、冰凍血漿)，美羅培南抗感染，甘露醇降顱壓等。經(jīng)上述治療患兒除仍有咳嗽外，其余癥狀均好轉(zhuǎn)。后患兒出現(xiàn)數(shù)次驚厥發(fā)作，表現(xiàn)為局灶起源繼全面大發(fā)作，并出現(xiàn)鞏膜出血。頭顱MRI：雙側(cè)額頂枕葉皮層及皮層下異常信號(hào)，考慮可逆性后部腦病可能。隨后患兒咳嗽加重，查淋巴細(xì)胞分類計(jì)數(shù)：CD3+、CD4+計(jì)數(shù)180.35cells/μl，行病原學(xué)檢查：EB病毒PCR、巨細(xì)胞病毒PCR、新冠病毒核酸檢測(cè)均陰性。痰涂片提示革蘭氏陽(yáng)性球菌。建議纖支鏡明確有無(wú)特殊病原菌如結(jié)核、真菌感染可能，患兒父母因經(jīng)濟(jì)原因要求出院，轉(zhuǎn)回當(dāng)?shù)乜h醫(yī)院。轉(zhuǎn)回時(shí)患兒仍咳嗽較重，伴喘息、難以平臥，皮下出現(xiàn)大量淤斑，尿量30～50ml/24h，體溫波動(dòng)在38～40℃，PCT一度升高至17.2ng/ml，HGB最低降至52g/L，PLT最低為21×109/L，BNP>35 000pg/ml，痰培養(yǎng)提示鮑曼不動(dòng)桿菌。在當(dāng)?shù)乜h醫(yī)院間斷透析20余天，每次超濾脫水500ml左右；2020年7月患兒出現(xiàn)高熱，心衰加重，不久出現(xiàn)呼吸、循環(huán)衰竭死亡。

2 討論

筆者檢索了從2000—2020年中文數(shù)據(jù)庫(kù)，報(bào)道的兒童ANCA相關(guān)血管炎病例共約90例，年齡為2～17歲，其中年齡最小的是陳植等[1]報(bào)道的1例為1歲9個(gè)月的患兒。所報(bào)道的病例中16例是男孩，其余是女孩，可見(jiàn)兒童ANCA相關(guān)性血管炎大多為女性。國(guó)內(nèi)管娜等[2]報(bào)道的15例患兒中，女性11例，占73.3%；說(shuō)明女性占大多數(shù)可能是兒童 ANCA 相關(guān)性血管炎的顯著特點(diǎn)。

檢索到的文獻(xiàn)中關(guān)于兒童ANCA相關(guān)血管炎的抗體，34例表現(xiàn)為p-ANCA及MPO陽(yáng)性，有10例為PR3陽(yáng)性，有3例為全陰性[1]，說(shuō)明即使ANCA全陰性也不能排除血管炎。另有4例報(bào)道有多個(gè)抗體陽(yáng)性，其中王玨[3]所報(bào)道的1例診斷為原發(fā)性AASV，表現(xiàn)為p-ANCA、c-ANCA、MPO、PR3均陽(yáng)性；而余麗蓉等[4]報(bào)道的3例為抗甲狀腺藥物丙基硫氧嘧啶(PTU)誘導(dǎo)所致的，3例患兒的p-ANCA、MPO均陽(yáng)性，同時(shí)其中2例PR3陽(yáng)性；說(shuō)明抗甲狀腺藥物所致ANCA血管炎很可能出現(xiàn)多個(gè)抗體陽(yáng)性。

檢索到的文獻(xiàn)中詳細(xì)報(bào)道了腎損害36例，均有蛋白尿、血尿，部分有水腫、少尿。腎功能損壞14例，其中有8例患兒的腎衰竭未能好轉(zhuǎn)并且未能脫離維持性透析治療[2,5-8]。本例患兒起病即有少尿，檢查發(fā)現(xiàn)腎功能衰竭，血肌酐達(dá)到960μmol/L，早期即進(jìn)入了血液透析治療，整個(gè)治療過(guò)程3個(gè)月余，直到治療結(jié)束都未能脫機(jī)。

詳細(xì)報(bào)告了腎穿刺活檢結(jié)論的有31例[1-3,9-10]，大部分腎小球可見(jiàn)新月體形成，以細(xì)胞纖維性或纖維性新月體為主，部分診斷為硬化性腎小球腎炎。做免疫熒光染色后，其中21例均無(wú)免疫復(fù)合物沉積，8例有免疫復(fù)合物沉積，2例僅有C3沉積，寡免疫新月體腎炎占大多數(shù)。管娜等[2]的報(bào)道中指出腎活檢中亞急性及慢性病變是兒童ANCA相關(guān)血管炎腎功能損壞的病理基礎(chǔ)；Day等[11]報(bào)道指出，腎活檢時(shí)的肌酐水平與腎臟慢性病變指數(shù)呈正相關(guān)；陳植等[1]報(bào)道中指出有免疫復(fù)合物沉積的患兒，病情更重，早期死亡。國(guó)外研究報(bào)道[12]，腎功能可影響預(yù)后，腎活檢時(shí)的血肌酐越高，預(yù)后越差。本例患兒起病時(shí)血肌酐高，起病約1個(gè)多月后的腎穿刺活檢已提示為慢性改變，多個(gè)小球硬化(15/26)，剩余的11個(gè)小球均有新月體形成，且其中10個(gè)為細(xì)胞纖維性新月體或纖維性新月體。該例患兒最終預(yù)后不佳，這與國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道的情況一致。

本例患兒在病程后期出現(xiàn)了陣發(fā)性驚厥發(fā)作。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，有7例血管炎腎損害并伴有驚厥發(fā)作[1-2,7,13-14]。其中王美霞等[7]報(bào)道的1例患兒做頭顱MRI后，也表現(xiàn)為后部可逆性損壞，與本例患兒相同。大多資料認(rèn)為ANCA導(dǎo)致的中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變可出現(xiàn)缺血、出血性改變、腦病或癲癇，病理基礎(chǔ)為節(jié)段性壞死性小血管炎。常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)為頭痛、偏癱、下肢輕截癱、四肢癱、抽搐等局灶性腦部損害癥狀[15]。對(duì)于出現(xiàn)了驚厥發(fā)作的患兒，可給予卡馬西平口服。本例患兒的驚厥發(fā)作是在治療后期才出現(xiàn)的，且越到后面發(fā)作越頻繁，最頻繁時(shí)1d發(fā)作2～3次，每次持續(xù)2～4min，說(shuō)明激素以及免疫抑制劑并不能完全阻止其神經(jīng)系統(tǒng)損害的出現(xiàn)。

治療方面，既往的報(bào)道中大多以激素+環(huán)磷酰胺(CTX)沖擊治療為主，也有激素+嗎替麥考酚酯(MMF)、激素+硫唑嘌呤(AZA)的方案，還有部分是激素+CTX+MMF治療，另外報(bào)道應(yīng)用血漿置換合并、丙種球蛋白的數(shù)例;應(yīng)用了利妥昔單抗的方案1例[13]：該例患兒應(yīng)用利妥昔單抗375mg/(m2·次)，1次/周，連用4周后未再抽搐。本例患兒采用了激素沖擊加MMF、血漿置換、丙種球蛋白，并應(yīng)用了利妥昔單抗400mg共2次，在免疫抑制的強(qiáng)度上除了未用CTX外，幾乎覆蓋了前面有報(bào)道的所有方案。其免疫抑制力度較大，后期復(fù)查的CRP不高，且咯血、腹痛等癥狀一度好轉(zhuǎn)，但復(fù)查的淋巴細(xì)胞分類計(jì)數(shù)中CD3+、CD4+細(xì)胞數(shù)下降明顯，后分析認(rèn)為不排除存在免疫過(guò)度抑制的可能。后期患兒出現(xiàn)的發(fā)熱、咳嗽，PCT明顯升高，痰培養(yǎng)陽(yáng)性，即可能是免疫過(guò)度抑制狀態(tài)下發(fā)生了感染。

關(guān)于患兒的死亡原因，筆者推測(cè)最大可能為感染導(dǎo)致。臨床上需要完善所有感染方面的篩查，病原體的搜索應(yīng)該囊括細(xì)菌、真菌、病毒、卡氏肺孢子、隱球菌、曲霉菌、結(jié)核桿菌，需要?jiǎng)討B(tài)行肺部薄層CT掃描、PCT、反復(fù)咯深部痰液送培養(yǎng)、G試驗(yàn)、GM試驗(yàn)。感染部位除了肺部以外，股靜脈安置導(dǎo)管處、口腔、咽喉部、腸道也應(yīng)該完善病原學(xué)的檢查。且要判斷在給予了強(qiáng)有力免疫抑制治療的情況下，是否依然有血管炎繼續(xù)活動(dòng)，需要?jiǎng)討B(tài)復(fù)查CRP、血沉、血管炎抗體滴度，以及結(jié)合臨床表現(xiàn)總分分析。

綜上所述，兒童血管炎腎損害的早期表現(xiàn)可能不典型，當(dāng)兒童出現(xiàn)不明原因的腎損害，伴有肺部癥狀，尤其是還伴有貧血、發(fā)熱、關(guān)節(jié)痛等多個(gè)系統(tǒng)損壞時(shí)，應(yīng)該想到血管炎的可能，并應(yīng)該盡早完善血管炎自身抗體檢查，盡量進(jìn)行腎穿刺活檢。