劉松，王霆，靳劍

(廊坊市人民醫(yī)院普外科，河北 廊坊 065000)

肝癌是臨床常見的惡性腫瘤之一，具有發(fā)病率高和死亡率高的特點(diǎn)[1-2]。有研究顯示，肝癌是繼肺癌、結(jié)直腸癌和胃癌后第四大癌癥死亡原因，嚴(yán)重威脅人類的生命健康，同時(shí)給社會帶來巨大經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[3]。隨著醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展，臨床治療肝癌的方法也越來越多，主要包括手術(shù)切除、射頻消融術(shù)、藥物和生物治療等[4]。其中手術(shù)切除作為根治肝癌的主要手段被廣泛應(yīng)用，但對患者造成的創(chuàng)傷大，且術(shù)后并發(fā)癥較多[5]。射頻消融術(shù)是一種介入療法，可在影像技術(shù)的指導(dǎo)下靶向定位腫瘤，具有創(chuàng)傷小、恢復(fù)快、可重復(fù)性好且安全性高等優(yōu)點(diǎn)，逐漸應(yīng)用于臨床[6]。有研究發(fā)現(xiàn)，射頻消融術(shù)治療早期原發(fā)性肝癌療效顯著，且與傳統(tǒng)手術(shù)切除相比，術(shù)后并發(fā)癥少[7-8]?；诖耍狙芯恐饕^察射頻消融術(shù)治療早期原發(fā)性肝癌的近遠(yuǎn)期療效及對血清甲胎蛋白異質(zhì)體3(lentil lectin-reactive alpha-fetoprotein-L3，AFP-L3)、高爾基體蛋白73(Golgi protein-73，GP73)、甲胎蛋白(α-fetoprotein，AFP)、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶(γ-glutamyltransferase，γ-GT)的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2011年10月至2014年10月在廊坊市人民醫(yī)院經(jīng)病理學(xué)檢查確診并接受手術(shù)治療的60例早期原發(fā)性肝癌患者作為研究對象，診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2011年版)》[9]中的相關(guān)規(guī)定。根據(jù)手術(shù)方式不同分為研究組和對照組，各30例。其中研究組男18例、女12例，年齡42～70歲，平均(58.8±11.3)歲；腫瘤直徑：<3 cm 7例，3～5 cm 23例；肝癌伴肝硬化26例。對照組男17例、女13例；年齡40～72歲，平均(59.5±11.2)歲；腫瘤直徑：<3 cm 6例，3～5 cm 24例；肝癌伴肝硬化25例。兩組患者性別、年齡、腫瘤直徑等一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。本研究獲得廊坊市人民醫(yī)院倫理委員會審核通過(倫理批號：20110917)。

1.2納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)病理組織學(xué)檢查確診為早期原發(fā)性肝癌；②均為肝內(nèi)單發(fā)病灶，未發(fā)生肝外轉(zhuǎn)移；③腫瘤直徑均≤5 cm；④能耐受本研究手術(shù)方式；⑤患者及家屬均簽署了知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并嚴(yán)重心、肝、腎等重要臟器功能障礙或不全者；②臨床病理資料缺失者；③淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者；④既往已接受相應(yīng)手術(shù)切除或射頻消融術(shù)者；⑤精神病患者。

1.3手術(shù)方法 對照組：給予患者手術(shù)切除治療。操作如下：①常規(guī)消毒、鋪巾；②對患者行氣管插管全身麻醉。③開腹，探查腫瘤所在部位及大小，行肝腫瘤局部切除術(shù)；保證術(shù)后切緣組織標(biāo)本檢查已無癌殘留。④手術(shù)結(jié)束后，止血、縫合切口，并行常規(guī)術(shù)后護(hù)理。

研究組：給予患者射頻消融術(shù)治療。具體如下：①術(shù)前常規(guī)禁飲食，患者取平臥位后對手術(shù)區(qū)域進(jìn)行消毒。②皮下注射利多卡因行局部麻醉。③行B超檢查以確定腫瘤的位置、大小及與周圍組織的解剖關(guān)系。④利用美國AngioDynamics公司生產(chǎn)的RITAl500X腫瘤射頻發(fā)生器，選擇StarBurst XL多極射頻消融針對患者行射頻消融術(shù)手術(shù)；其中消融高回聲灶要超出腫瘤邊界約5.0 mm以確保腫瘤被完全覆蓋。⑤消融結(jié)束后，應(yīng)用超聲造影技術(shù)實(shí)時(shí)記錄射頻消融區(qū)的情況，排查是否留有殘余；若有殘余，再次進(jìn)行消融，以保證消融完全。⑥術(shù)后行常規(guī)治療，包括抗炎、護(hù)肝及維持水電解質(zhì)平衡等。

1.4觀察指標(biāo)

1.4.1近期療效 治療后1個(gè)月根據(jù)實(shí)體瘤療效評定標(biāo)準(zhǔn)對患者進(jìn)行評價(jià)。完全緩解：所有靶病灶完全消失；部分緩解：基線病灶的長徑總和縮小不少于30%，但病灶未完全消失；疾病穩(wěn)定：基線病灶的長徑總和有所減小，但未達(dá)部分緩解水平或有所增加，且未達(dá)到疾病進(jìn)展水平；疾病進(jìn)展：基線病灶的長徑總和增加不少于20%或出現(xiàn)新病灶[10]?？傆行?(完全緩解例數(shù)+部分緩解例數(shù))/總例數(shù)×100%。

1.4.2血清指標(biāo)檢測 分別于術(shù)前、術(shù)后1周采集兩組患者空腹外周靜脈血3 mL，以離心半徑10 cm，3 000 r/min離心10 min分離上層清液，并保存于-20 ℃冰箱中待檢。采用酶聯(lián)免疫吸附法測定AFP-L3、GP73水平，AFP-L3免疫試劑盒購自上海撫生實(shí)業(yè)有限公司(批號：20101201,20140214)，GP73試劑盒購自江蘇依萊薩生物技術(shù)有限公司(批號：20101011,20130125)；采用化學(xué)發(fā)光法檢測AFP水平，采用日本Olympus7060型全自動分析儀測定γ-GT水平，AFP試劑盒購自深圳晶美生物工程有限公司(批號：20101201,20130506)，γ-GT試劑盒購自北京利德曼生化技術(shù)有限公司(批號：20100708,20140112)。上述檢測操作均由實(shí)驗(yàn)專業(yè)人員嚴(yán)格按照說明書完成。

1.4.3術(shù)后并發(fā)癥 統(tǒng)計(jì)并分析兩組患者術(shù)后感染、疼痛、發(fā)熱、腹腔出血及胸腔積液等并發(fā)癥的發(fā)生情況。

1.4.4遠(yuǎn)期療效 對患者進(jìn)行術(shù)后隨訪，隨訪時(shí)間持續(xù)60個(gè)月，統(tǒng)計(jì)兩組患者術(shù)后1、3、5年的生存和復(fù)發(fā)情況，并計(jì)算生存率和復(fù)發(fā)率。

2 結(jié) 果

2.1兩組患者臨床療效比較 研究組總有效率為86.67%(26/30)，對照組為80.00%(24/30)，兩組總有效率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.480，P=0.488)，兩組臨床療效比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=0.876，P=0.831)。見表1。

表1 兩組早期原發(fā)性肝癌患者術(shù)后臨床療效比較 (例)

2.2兩組患者手術(shù)前后血清AFP-L3、GP73、AFP、γ-GT水平比較 手術(shù)前后血清AFP-L3、GP73、AFP、γ-GT水平的主效應(yīng)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；不考慮測量時(shí)間，兩組間各指標(biāo)的主效應(yīng)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；各指標(biāo)組間和時(shí)點(diǎn)間存在交互作用(P<0.01)，術(shù)前兩組患者血清AFP-L3、GP73、AFP、γ-GT水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，術(shù)后兩組患者血清AFP-L3、GP73、AFP、γ-GT水平均低于術(shù)前(P<0.05)，且研究組各指標(biāo)低于對照組(P<0.05)。見表2。

2.3兩組患者術(shù)后并發(fā)癥情況比較 研究組患者術(shù)后疼痛、腹腔出血的發(fā)生率均明顯低于對照組(P<0.05)，而兩組術(shù)后感染、發(fā)熱、胸腔積液的發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表2 兩組早期原發(fā)性肝癌患者手術(shù)前后血清AFP-L3、GP73、AFP、γ-GT水平比較

表3 兩組早期原發(fā)性肝癌患者術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生情況比較 [例(%)]

2.4兩組患者手術(shù)后生存和復(fù)發(fā)情況比較 研究組患者術(shù)后中位生存時(shí)間為45個(gè)月(95%CI30.24～59.76)，對照組中位生存時(shí)間為38個(gè)月(95%CI28.61～47.39)，兩組生存曲線比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.059，P=0.303)，見圖1；兩組術(shù)后1、3、5年的生存率和復(fù)發(fā)率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表4。

圖1 兩組早期原發(fā)性肝癌患者Kaplan-Meier生存曲線

表4 兩組早期原發(fā)性肝癌患者術(shù)后生存和復(fù)發(fā)情況比較 [例(%)]

3 討 論

肝癌分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩大類，其中原發(fā)性肝癌起源于肝臟的上皮或間葉組織，對患者健康危害極大[11]。隨著人們飲食習(xí)慣及生活方式的改變，我國肝癌患者的發(fā)病人群呈年輕化趨勢。引起肝癌發(fā)病的因素較為復(fù)雜，目前確切的分子機(jī)制尚不明確，但有研究表明，黃曲霉素、乙型和丙型肝炎病毒、肝硬化、酒精、性激素等均與肝癌的發(fā)病相關(guān)[12]。外科手術(shù)一直以來是臨床治療肝癌公認(rèn)的首選方案，但對患者產(chǎn)生的創(chuàng)傷較大，不易恢復(fù)，且術(shù)后腹腔出血、感染、胸腔積液等并發(fā)癥發(fā)生率較高，因此需尋求其他治療方案來彌補(bǔ)手術(shù)治療的不足[13]。

射頻消融術(shù)屬于典型的非手術(shù)治療手段，通過插入病灶的射頻電極針與人體形成閉合電流回路，產(chǎn)生熱量，促使患者局部組織升溫，蛋白質(zhì)變性，從而不可逆地破壞腫瘤細(xì)胞和組織，達(dá)到消滅腫瘤的目的[14-15]。與傳統(tǒng)手術(shù)切除相比，射頻消融術(shù)具有操作簡單、創(chuàng)傷小、可重復(fù)且對肝功能損傷小等優(yōu)勢[16-17]。有研究顯示，肝癌患者采用射頻消融術(shù)可激活并增強(qiáng)機(jī)體T細(xì)胞免疫反應(yīng)，消除機(jī)體對癌細(xì)胞的免疫抑制作用[6,18]。另外，射頻消融術(shù)還可切斷腫瘤細(xì)胞的血液供應(yīng)，避免其發(fā)生轉(zhuǎn)移[4,19]。本研究結(jié)果顯示，研究組與對照組總有效率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示射頻消融術(shù)治療早期原發(fā)性肝癌也有較好的療效。

AFP是一種與人和動物發(fā)育密切相關(guān)的糖蛋白，在正常人血清中含量甚微，但在某些疾病(如良性肝病、胃腸道部分惡性腫瘤)或妊娠時(shí)會升高，AFP-L3屬于AFP異質(zhì)體的一種[20]。GP73是一種近年來發(fā)現(xiàn)的肝癌相關(guān)蛋白，在肝癌組織中呈特異性高表達(dá)，而在正常肝細(xì)胞中低表達(dá)或不表達(dá)[21]。γ-GT主要來源于肝臟，可能主要通過誘導(dǎo)氧化和抗氧化失衡途徑參與原發(fā)性肝癌的發(fā)生。原發(fā)性肝癌發(fā)生時(shí)癌細(xì)胞逆分化誘導(dǎo)干細(xì)胞釋放大量的γ-GT，導(dǎo)致血清中γ-GT異常高表達(dá)[22]。本研究結(jié)果顯示，術(shù)后兩組患者血清AFP-L3、GP73、AFP、γ-GT水平均低于術(shù)前，研究組各指標(biāo)低于對照組(P<0.05)，與蔣洋等[23]研究進(jìn)行為期2年的隨訪結(jié)果基本一致，表明使用射頻消融治療早期原發(fā)性肝癌效果較好，特別是作為肝癌特異性較強(qiáng)的監(jiān)測指標(biāo)能夠顯著反映本研究治療效果。本研究結(jié)果還顯示，研究組患者術(shù)后疼痛、腹腔出血的發(fā)生率均明顯低于對照組(P<0.05)，表明射頻消融術(shù)可減少患者術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生，安全性好。另外，兩組術(shù)后1、3、5年的生存率和復(fù)發(fā)率比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，提示與傳統(tǒng)手術(shù)切除相比，射頻消融術(shù)并不會影響患者的生存率和復(fù)發(fā)率。

綜上所述，對早期原發(fā)性肝癌患者行射頻消融術(shù)可盡快恢復(fù)患者血清AFP-L3、GP73、AFP、γ-GT水平，且創(chuàng)傷小，術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率低，安全性好。但本研究因納入樣本量不足，結(jié)果可能存在一定偏倚，為進(jìn)一步提高研究的可靠性，后期應(yīng)擴(kuò)大樣本量，進(jìn)行深入探究。