吳耀球, 藍潔, 林海燕, 焦雪丹, 張清學

中山大學孫逸仙紀念醫(yī)院生殖醫(yī)學中心(廣東廣州 510120)

先天性子宮畸形是由胚胎發(fā)育到6～20周時雙側副中腎管發(fā)育、融合或吸收異常所導致，人群中的發(fā)病率為5.5%，在不孕患者中約占8%[1-2]。其中，單角子宮是由于胚胎發(fā)育過程一側副中腎管不發(fā)育或發(fā)育不良形成單角或殘角所致，其發(fā)生率在先天性子宮畸形的類型中占5～13%，總人群中為0.1%，在不孕婦女中稍有升高達0.5%[1-2]。隨著輔助生殖技術的發(fā)展，單角子宮的不孕患者進行輔助生育治療的妊娠結局受到臨床醫(yī)生的關注。既往研究認為單角子宮與流產、異位妊娠以及產科不良妊娠結局相關，但目前國內關于單角子宮患者輔助生育結局的報道不多[3]，因此，本研究擬分析比較我中心行外受精-胚胎移植/卵泡漿單精子注射-胚胎移植(in vitro fertilization or intracytoplasmic sperm injection and embryo transfer, IVF/ICSI-ET)的單角子宮患者助孕結局，以期為臨床提供幫助。

1 資料與方法

1.1 研究對象 收集2011年1月1日至2018年5月31日因不孕在中山大學孫逸仙紀念醫(yī)院生殖中心行IVF/ICSI-ET治療的單角子宮患者，記錄臨床資料、實驗室資料及妊娠結局。排除標準：其他子宮畸形(縱隔子宮、雙角子宮等)；子宮內膜病變患者；子宮肌瘤(瘤體直徑>3 cm)患者、子宮肌腺癥患者；染色體異?；颊?。以相同的排除標準，利用SAS軟件對妊娠年齡、不孕年限、孕前體質指數(shù)(body mass index, BMI)等影響助孕結局的因素以1∶3比例進行Case control matching匹配，選取150例同時期的非單角子宮的不孕患者作為對照組，分別比較兩組不孕患者的助孕情況及妊娠結局。所有研究對象均具有 IVF/ICSI 治療指征。

1.2 研究方法

1.2.1 診斷方法 主要根據(jù)三維超聲檢查、子宮輸卵管碘油造影、宮腔鏡、宮腹腔鏡聯(lián)合檢查等確診。其中，12例宮腹腔鏡聯(lián)合確診(均經手術方式切除殘角子宮)，11例子宮輸卵管碘油造影聯(lián)合經陰道超聲檢查確診，余均為宮腔鏡聯(lián)合經陰道超聲確診。

1.2.2 治療方法 IVF/ICSI-ET過程根據(jù)本中心常規(guī)進行，使用GnRH激動劑降調方案或拮抗劑方案。長方案為月經周期黃體期予GnRH-agonist (Diphereline，Ipsen，F(xiàn)rance)進行降調節(jié)，隨后月經第3天使用 r-FSH(Gonal-F, Serono Europe Ltd, UK)啟動，根據(jù)卵巢反應性調整用藥方案，當至少2個卵泡直徑達到 18 mm 后予HCG(麗珠制藥廠)10 000 U 或重組 HCG (Ovidrel, Serono, SP, Brazil)250 μg 肌內注射，34-36h后取卵。常規(guī) IVF 或 ICSI 受精，取卵后第3天根據(jù)Peter卵裂期評分系統(tǒng)對卵裂期胚胎的質量進行評價,其中8Ⅰ、8Ⅱ、6Ⅰ、6Ⅱ為優(yōu)質胚胎。新鮮胚胎移植周期中，最多選擇2枚優(yōu)質的胚胎進行移植，剩余全部胚胎均經患者知情同意后進行囊胚培養(yǎng)。于D5和D6分別觀察囊胚形成情況，醫(yī)師采用Gardner評分法進行囊胚評分，并將發(fā)育成囊胚的胚胎進行玻璃化冷凍保存。凍融胚胎移植中自然周期為排卵后第2或4天移植胚胎，人工周期為內膜轉化后第3或5天移植胚胎1～3枚并進行黃體支持，ET 后14 d驗孕。若血HCG≥30 IU/L繼續(xù)給予黃體支持，并在移植后4～5 周行陰道超聲檢查，可見孕囊及胎心搏動為繼續(xù)妊娠，孕期定期超聲檢查，所有患者追蹤至妊娠終止，分娩者記錄分娩方式及新生兒出生體重。

1.2.3 妊娠確定 臨床妊娠：移植4～5周后B超下見到妊娠囊；胚胎種植率：B超下見到妊娠囊總數(shù)占移植胚胎總數(shù)的百分比；臨床妊娠率：臨床妊娠總例數(shù)與移植周期總例數(shù)的百分比；活產率：隨訪獲得活產的總例數(shù)與移植周期總例數(shù)的百分比；流產率：在臨床妊娠過程中流產的例數(shù)占臨床妊娠總例數(shù)的百分比。

2 結果

2.1 兩組患者基線資料比較 納入研究的50例單角子宮患者(觀察組)，年齡21～38歲，32例(64%)合并有殘角子宮，12例經手術切除殘角子宮，11例未合并殘角子宮，7例臨床資料未提及殘角子宮相關。單角子宮患者以原發(fā)不孕為主，占52%；對照組則以繼發(fā)不孕為主，占58%，不孕類型差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。兩組患者年齡、孕前BMI、不孕年限、基礎FSH、抗苗勒管激素(AMH)、基礎竇卵泡數(shù)(AFC)、不孕因素間差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者的基線資料

2.2 兩組患者行IVF/ICSI助孕的情況 觀察組患者共50例行85個胚胎移植周期，臨床妊娠23例共32個周期，單角子宮患者胚胎種植率為28.67%(41/143)；對照組患者共150例行288個胚胎移植周期，臨床妊娠126例共156個周期，胚胎種植率為34.25%(186/543)，兩組患者胚胎種植率差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。觀察組患者的臨床妊娠率/移植周期(37.65%vs54.17%)明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P=0.026)。兩組患者的促性腺激素(Gn)總量、獲卵數(shù)、可利用胚胎數(shù)、優(yōu)質胚胎數(shù)、移植胚胎數(shù)、移植優(yōu)質胚胎數(shù)及HCG日子宮內膜厚度，均差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 兩組患者助孕情況

2.3 兩組患者妊娠結局 觀察組患者累計妊娠32次，4例(12.50%)雙胎妊娠(1例早期流產，2例晚期流產，1例行宮頸環(huán)扎術后人工早產)，無異位妊娠，12例行剖宮產(70.59%)，5例陰道順產。對照組患者中累計妊娠156次， 15例(9.62%)早產(6例行宮頸環(huán)扎術)，36例(23.08%)雙胎妊娠(7例早期流產，9例晚期流產，10例早產，10例足月產)，6例(3.85%)異位妊娠， 15例行剖宮產(13.51%)，96例陰道順產。相對于對照組患者，觀察組患者晚期流產率(P=0.027)和足月產率(P=0.032)顯著降低，剖宮產率(P<0.001)顯著升高，觀察組患者平均孕周(P=0.039)更早,累積活產率更低(P=0.002)。此外，觀察組患者新生兒出生體重更低，但差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。兩組患者早產率、雙胎妊娠率及異位妊娠率差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 兩組患者妊娠結局比較 %(例)

3 討論

單角子宮作為子宮發(fā)育畸形的一種，約有74%～90%合并有殘角子宮[4]。若單角子宮合并閉鎖有正常子宮內膜的殘角子宮，患者在青春期初潮后則容易造成經血殘留，導致痛經、子宮內膜異位癥，造成反復盆腔痛，慢性盆腔包塊。此種情況在初潮后，多數(shù)患者由于癥狀明顯，進而選擇手術處理。合并相通殘角子宮的患者則可出現(xiàn)殘角子宮妊娠，妊娠囊破裂將給孕婦帶來生命危險。既往研究報道單角子宮自然妊娠后異位妊娠率較正常子宮高，本研究中50例單角子宮患者共妊娠32次，并未發(fā)生異位妊娠，得益于本研究納入患者中合并殘角子宮者的32例有12例已在行輔助生育治療前行手術切除殘角子宮，從而降低異位妊娠風險。本研究中單角子宮患者以原發(fā)不孕為主，對照組患者則以繼發(fā)不孕為主，此可部分說明單角子宮影響受孕，即使差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。因此，建議子宮畸形患者在行輔助生育治療前進行三維超聲和宮腔鏡檢查，明確子宮畸形類型和宮腔形態(tài)，充分評估官腔容積，必要時行手術治療[5]。

本研究結果提示單角子宮患者與正常子宮患者卵巢儲備(評估指標為AMH、AFC、bFSH)以及促排卵情況和胚胎培養(yǎng)結果沒有顯著差異。既往其他研究結果表明子宮畸形并未影響患者的卵巢儲備以及輔助生育時促排卵的卵巢反應和胚胎質量，子宮畸形對妊娠維持的影響更為明顯[6]。本研究結果提示單角子宮患者較普通不孕患者有更低的移植周期臨床妊娠率，而胚胎種植率則無明顯差異，此與Chen等[7]的研究基本一致。本研究中HCG日內膜厚度在兩組間差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，可部分表明單角子宮并未影響其內膜對內分泌激素水平變化的反應性，因而并未影響到胚胎著床。有研究認為單角子宮患者子宮局部神經分布異常、血管缺乏或走行異常，影響著床后胚胎發(fā)育，部分解釋單角子宮患者低臨床妊娠率[8]。但亦有研究認為單角子宮并不影響輔助生育的臨床妊娠率及胚胎種植率，對此，目前尚無一致結論[6, 9-13]。

目前研究普遍認為單角子宮影響著妊娠結局，單角子宮與流產、不良產科及新生兒結局相關[6, 9-13]。Ozgur等[14]回顧性研究75例單角子宮患者妊娠結局，認為單角子宮患者流產、早產及新生兒出生低體重的風險更高。與既往研究一致，本研究的數(shù)據(jù)提示單角子宮患者晚期流產率達28.13%，明顯高于普通不孕患者，早產率亦有升高，雖差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。此外，單角子宮患者終止妊娠孕周更早，新生兒出生體重更低。本研究中觀察組的平均移植胚胎數(shù)低于對照組，雙胎妊娠率更低，表明本研究中單角子宮患者以單胎妊娠為主，但總體不良妊娠結局發(fā)生的風險更高，臨床妊娠和累積活產率更低，此可部分說明單角子宮本身對妊娠的維持有負性影響。究其原因，有研究認為單角子宮患者子宮局部神經分布異常、血管缺乏或走行異常，導致子宮血液供應減少，內膜發(fā)育異常影響胎盤附著和生長，增加早期流產風險[8,15]。其次是子宮形態(tài)異常導致宮腔容積減小，子宮肌肉量減少、局部血供不足，影響妊娠中晚期胎兒的生長發(fā)育，增加胎兒生長受限及出生低體重風險[6,16]。再者，先天性子宮畸形患者常合并宮頸發(fā)育異常，異常發(fā)育的宮頸組織中膠原纖維蛋白水平過低，膠原/平滑肌比例降低，影響宮頸彈性及拉伸功能，使孕期宮頸括約功能減弱，促進晚期流產及早產的發(fā)生[17]。相應的結論仍需要更深入的研究。此外，本研究妊娠的病例中觀察組患者有4例為雙胎妊娠，3例流產，1例早產，而在對照組36例雙胎妊娠患者有10例獲得足月產。雙胎妊娠本身即為高危妊娠，單角子宮自身影響宮腔容積及宮頸功能，合并雙胎妊娠后不良妊娠及妊娠相關合并癥發(fā)生風險顯著升高。因此，對于行輔助生育治療的單角子宮患者，在胚胎移植時應嚴控把關，建議單胚胎移植更為恰當。單角子宮患者作為高危妊娠人群，建議加強孕期管理，評估風險，延長孕周，改善妊娠結局。

本研究數(shù)據(jù)表明觀察組患者剖宮產率明顯高于對照組，可能與對于行輔助生育助孕單角子宮患者，為保證抱嬰回家率及產婦安全，剖宮產指征更為寬松有關。本研究納入的單角子宮患者樣本數(shù)量不多，最終分娩并活產只有18例，與普通不孕婦女分娩方式差異的結論仍待進一步大樣本數(shù)據(jù)的支持。

綜上所述，單角子宮并不影響卵巢儲備及促排卵巢反應性和胚胎培養(yǎng)結果，但影響IVF/ICSI助孕的臨床妊娠率，增加妊娠流產及新生兒低出生體重風險。助孕前手術處理殘角子宮有助于降低異位妊娠風險。助孕時單胚胎移植，孕期加強管理，關注宮頸長度變化一定程度上可提高抱嬰回家率。由于本研究納入樣本量限制，結論更待大樣本、多中心研究支持。