吳耀球, 藍(lán)潔, 林海燕, 焦雪丹, 張清學(xué)

中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心(廣東廣州 510120)

先天性子宮畸形是由胚胎發(fā)育到6～20周時(shí)雙側(cè)副中腎管發(fā)育、融合或吸收異常所導(dǎo)致，人群中的發(fā)病率為5.5%，在不孕患者中約占8%[1-2]。其中，單角子宮是由于胚胎發(fā)育過程一側(cè)副中腎管不發(fā)育或發(fā)育不良形成單角或殘角所致，其發(fā)生率在先天性子宮畸形的類型中占5～13%，總?cè)巳褐袨?.1%，在不孕婦女中稍有升高達(dá)0.5%[1-2]。隨著輔助生殖技術(shù)的發(fā)展，單角子宮的不孕患者進(jìn)行輔助生育治療的妊娠結(jié)局受到臨床醫(yī)生的關(guān)注。既往研究認(rèn)為單角子宮與流產(chǎn)、異位妊娠以及產(chǎn)科不良妊娠結(jié)局相關(guān)，但目前國內(nèi)關(guān)于單角子宮患者輔助生育結(jié)局的報(bào)道不多[3]，因此，本研究擬分析比較我中心行外受精-胚胎移植/卵泡漿單精子注射-胚胎移植(in vitro fertilization or intracytoplasmic sperm injection and embryo transfer, IVF/ICSI-ET)的單角子宮患者助孕結(jié)局，以期為臨床提供幫助。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 收集2011年1月1日至2018年5月31日因不孕在中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院生殖中心行IVF/ICSI-ET治療的單角子宮患者，記錄臨床資料、實(shí)驗(yàn)室資料及妊娠結(jié)局。排除標(biāo)準(zhǔn)：其他子宮畸形(縱隔子宮、雙角子宮等)；子宮內(nèi)膜病變患者；子宮肌瘤(瘤體直徑>3 cm)患者、子宮肌腺癥患者；染色體異常患者。以相同的排除標(biāo)準(zhǔn)，利用SAS軟件對(duì)妊娠年齡、不孕年限、孕前體質(zhì)指數(shù)(body mass index, BMI)等影響助孕結(jié)局的因素以1∶3比例進(jìn)行Case control matching匹配，選取150例同時(shí)期的非單角子宮的不孕患者作為對(duì)照組，分別比較兩組不孕患者的助孕情況及妊娠結(jié)局。所有研究對(duì)象均具有 IVF/ICSI 治療指征。

1.2 研究方法

1.2.1 診斷方法 主要根據(jù)三維超聲檢查、子宮輸卵管碘油造影、宮腔鏡、宮腹腔鏡聯(lián)合檢查等確診。其中，12例宮腹腔鏡聯(lián)合確診(均經(jīng)手術(shù)方式切除殘角子宮)，11例子宮輸卵管碘油造影聯(lián)合經(jīng)陰道超聲檢查確診，余均為宮腔鏡聯(lián)合經(jīng)陰道超聲確診。

1.2.2 治療方法 IVF/ICSI-ET過程根據(jù)本中心常規(guī)進(jìn)行，使用GnRH激動(dòng)劑降調(diào)方案或拮抗劑方案。長方案為月經(jīng)周期黃體期予GnRH-agonist (Diphereline，Ipsen，F(xiàn)rance)進(jìn)行降調(diào)節(jié)，隨后月經(jīng)第3天使用 r-FSH(Gonal-F, Serono Europe Ltd, UK)啟動(dòng)，根據(jù)卵巢反應(yīng)性調(diào)整用藥方案，當(dāng)至少2個(gè)卵泡直徑達(dá)到 18 mm 后予HCG(麗珠制藥廠)10 000 U 或重組 HCG (Ovidrel, Serono, SP, Brazil)250 μg 肌內(nèi)注射，34-36h后取卵。常規(guī) IVF 或 ICSI 受精，取卵后第3天根據(jù)Peter卵裂期評(píng)分系統(tǒng)對(duì)卵裂期胚胎的質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià),其中8Ⅰ、8Ⅱ、6Ⅰ、6Ⅱ?yàn)閮?yōu)質(zhì)胚胎。新鮮胚胎移植周期中，最多選擇2枚優(yōu)質(zhì)的胚胎進(jìn)行移植，剩余全部胚胎均經(jīng)患者知情同意后進(jìn)行囊胚培養(yǎng)。于D5和D6分別觀察囊胚形成情況，醫(yī)師采用Gardner評(píng)分法進(jìn)行囊胚評(píng)分，并將發(fā)育成囊胚的胚胎進(jìn)行玻璃化冷凍保存。凍融胚胎移植中自然周期為排卵后第2或4天移植胚胎，人工周期為內(nèi)膜轉(zhuǎn)化后第3或5天移植胚胎1～3枚并進(jìn)行黃體支持，ET 后14 d驗(yàn)孕。若血HCG≥30 IU/L繼續(xù)給予黃體支持，并在移植后4～5 周行陰道超聲檢查，可見孕囊及胎心搏動(dòng)為繼續(xù)妊娠，孕期定期超聲檢查，所有患者追蹤至妊娠終止，分娩者記錄分娩方式及新生兒出生體重。

1.2.3 妊娠確定 臨床妊娠：移植4～5周后B超下見到妊娠囊；胚胎種植率：B超下見到妊娠囊總數(shù)占移植胚胎總數(shù)的百分比；臨床妊娠率：臨床妊娠總例數(shù)與移植周期總例數(shù)的百分比；活產(chǎn)率：隨訪獲得活產(chǎn)的總例數(shù)與移植周期總例數(shù)的百分比；流產(chǎn)率：在臨床妊娠過程中流產(chǎn)的例數(shù)占臨床妊娠總例數(shù)的百分比。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者基線資料比較 納入研究的50例單角子宮患者(觀察組)，年齡21～38歲，32例(64%)合并有殘角子宮，12例經(jīng)手術(shù)切除殘角子宮，11例未合并殘角子宮，7例臨床資料未提及殘角子宮相關(guān)。單角子宮患者以原發(fā)不孕為主，占52%；對(duì)照組則以繼發(fā)不孕為主，占58%，不孕類型差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組患者年齡、孕前BMI、不孕年限、基礎(chǔ)FSH、抗苗勒管激素(AMH)、基礎(chǔ)竇卵泡數(shù)(AFC)、不孕因素間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者的基線資料

2.2 兩組患者行IVF/ICSI助孕的情況 觀察組患者共50例行85個(gè)胚胎移植周期，臨床妊娠23例共32個(gè)周期，單角子宮患者胚胎種植率為28.67%(41/143)；對(duì)照組患者共150例行288個(gè)胚胎移植周期，臨床妊娠126例共156個(gè)周期，胚胎種植率為34.25%(186/543)，兩組患者胚胎種植率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。觀察組患者的臨床妊娠率/移植周期(37.65%vs54.17%)明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.026)。兩組患者的促性腺激素(Gn)總量、獲卵數(shù)、可利用胚胎數(shù)、優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)、移植胚胎數(shù)、移植優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)及HCG日子宮內(nèi)膜厚度，均差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 兩組患者助孕情況

2.3 兩組患者妊娠結(jié)局 觀察組患者累計(jì)妊娠32次，4例(12.50%)雙胎妊娠(1例早期流產(chǎn)，2例晚期流產(chǎn)，1例行宮頸環(huán)扎術(shù)后人工早產(chǎn))，無異位妊娠，12例行剖宮產(chǎn)(70.59%)，5例陰道順產(chǎn)。對(duì)照組患者中累計(jì)妊娠156次， 15例(9.62%)早產(chǎn)(6例行宮頸環(huán)扎術(shù))，36例(23.08%)雙胎妊娠(7例早期流產(chǎn)，9例晚期流產(chǎn)，10例早產(chǎn)，10例足月產(chǎn))，6例(3.85%)異位妊娠， 15例行剖宮產(chǎn)(13.51%)，96例陰道順產(chǎn)。相對(duì)于對(duì)照組患者，觀察組患者晚期流產(chǎn)率(P=0.027)和足月產(chǎn)率(P=0.032)顯著降低，剖宮產(chǎn)率(P<0.001)顯著升高，觀察組患者平均孕周(P=0.039)更早,累積活產(chǎn)率更低(P=0.002)。此外，觀察組患者新生兒出生體重更低，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組患者早產(chǎn)率、雙胎妊娠率及異位妊娠率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 兩組患者妊娠結(jié)局比較 %(例)

3 討論

單角子宮作為子宮發(fā)育畸形的一種，約有74%～90%合并有殘角子宮[4]。若單角子宮合并閉鎖有正常子宮內(nèi)膜的殘角子宮，患者在青春期初潮后則容易造成經(jīng)血?dú)埩?，?dǎo)致痛經(jīng)、子宮內(nèi)膜異位癥，造成反復(fù)盆腔痛，慢性盆腔包塊。此種情況在初潮后，多數(shù)患者由于癥狀明顯，進(jìn)而選擇手術(shù)處理。合并相通殘角子宮的患者則可出現(xiàn)殘角子宮妊娠，妊娠囊破裂將給孕婦帶來生命危險(xiǎn)。既往研究報(bào)道單角子宮自然妊娠后異位妊娠率較正常子宮高，本研究中50例單角子宮患者共妊娠32次，并未發(fā)生異位妊娠，得益于本研究納入患者中合并殘角子宮者的32例有12例已在行輔助生育治療前行手術(shù)切除殘角子宮，從而降低異位妊娠風(fēng)險(xiǎn)。本研究中單角子宮患者以原發(fā)不孕為主，對(duì)照組患者則以繼發(fā)不孕為主，此可部分說明單角子宮影響受孕，即使差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。因此，建議子宮畸形患者在行輔助生育治療前進(jìn)行三維超聲和宮腔鏡檢查，明確子宮畸形類型和宮腔形態(tài)，充分評(píng)估官腔容積，必要時(shí)行手術(shù)治療[5]。

本研究結(jié)果提示單角子宮患者與正常子宮患者卵巢儲(chǔ)備(評(píng)估指標(biāo)為AMH、AFC、bFSH)以及促排卵情況和胚胎培養(yǎng)結(jié)果沒有顯著差異。既往其他研究結(jié)果表明子宮畸形并未影響患者的卵巢儲(chǔ)備以及輔助生育時(shí)促排卵的卵巢反應(yīng)和胚胎質(zhì)量，子宮畸形對(duì)妊娠維持的影響更為明顯[6]。本研究結(jié)果提示單角子宮患者較普通不孕患者有更低的移植周期臨床妊娠率，而胚胎種植率則無明顯差異，此與Chen等[7]的研究基本一致。本研究中HCG日內(nèi)膜厚度在兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，可部分表明單角子宮并未影響其內(nèi)膜對(duì)內(nèi)分泌激素水平變化的反應(yīng)性，因而并未影響到胚胎著床。有研究認(rèn)為單角子宮患者子宮局部神經(jīng)分布異常、血管缺乏或走行異常，影響著床后胚胎發(fā)育，部分解釋單角子宮患者低臨床妊娠率[8]。但亦有研究認(rèn)為單角子宮并不影響輔助生育的臨床妊娠率及胚胎種植率，對(duì)此，目前尚無一致結(jié)論[6, 9-13]。

目前研究普遍認(rèn)為單角子宮影響著妊娠結(jié)局，單角子宮與流產(chǎn)、不良產(chǎn)科及新生兒結(jié)局相關(guān)[6, 9-13]。Ozgur等[14]回顧性研究75例單角子宮患者妊娠結(jié)局，認(rèn)為單角子宮患者流產(chǎn)、早產(chǎn)及新生兒出生低體重的風(fēng)險(xiǎn)更高。與既往研究一致，本研究的數(shù)據(jù)提示單角子宮患者晚期流產(chǎn)率達(dá)28.13%，明顯高于普通不孕患者，早產(chǎn)率亦有升高，雖差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。此外，單角子宮患者終止妊娠孕周更早，新生兒出生體重更低。本研究中觀察組的平均移植胚胎數(shù)低于對(duì)照組，雙胎妊娠率更低，表明本研究中單角子宮患者以單胎妊娠為主，但總體不良妊娠結(jié)局發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)更高，臨床妊娠和累積活產(chǎn)率更低，此可部分說明單角子宮本身對(duì)妊娠的維持有負(fù)性影響。究其原因，有研究認(rèn)為單角子宮患者子宮局部神經(jīng)分布異常、血管缺乏或走行異常，導(dǎo)致子宮血液供應(yīng)減少，內(nèi)膜發(fā)育異常影響胎盤附著和生長，增加早期流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)[8,15]。其次是子宮形態(tài)異常導(dǎo)致宮腔容積減小，子宮肌肉量減少、局部血供不足，影響妊娠中晚期胎兒的生長發(fā)育，增加胎兒生長受限及出生低體重風(fēng)險(xiǎn)[6,16]。再者，先天性子宮畸形患者常合并宮頸發(fā)育異常，異常發(fā)育的宮頸組織中膠原纖維蛋白水平過低，膠原/平滑肌比例降低，影響宮頸彈性及拉伸功能，使孕期宮頸括約功能減弱，促進(jìn)晚期流產(chǎn)及早產(chǎn)的發(fā)生[17]。相應(yīng)的結(jié)論仍需要更深入的研究。此外，本研究妊娠的病例中觀察組患者有4例為雙胎妊娠，3例流產(chǎn)，1例早產(chǎn)，而在對(duì)照組36例雙胎妊娠患者有10例獲得足月產(chǎn)。雙胎妊娠本身即為高危妊娠，單角子宮自身影響宮腔容積及宮頸功能，合并雙胎妊娠后不良妊娠及妊娠相關(guān)合并癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著升高。因此，對(duì)于行輔助生育治療的單角子宮患者，在胚胎移植時(shí)應(yīng)嚴(yán)控把關(guān)，建議單胚胎移植更為恰當(dāng)。單角子宮患者作為高危妊娠人群，建議加強(qiáng)孕期管理，評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)，延長孕周，改善妊娠結(jié)局。

本研究數(shù)據(jù)表明觀察組患者剖宮產(chǎn)率明顯高于對(duì)照組，可能與對(duì)于行輔助生育助孕單角子宮患者，為保證抱嬰回家率及產(chǎn)婦安全，剖宮產(chǎn)指征更為寬松有關(guān)。本研究納入的單角子宮患者樣本數(shù)量不多，最終分娩并活產(chǎn)只有18例，與普通不孕婦女分娩方式差異的結(jié)論仍待進(jìn)一步大樣本數(shù)據(jù)的支持。

綜上所述，單角子宮并不影響卵巢儲(chǔ)備及促排卵巢反應(yīng)性和胚胎培養(yǎng)結(jié)果，但影響IVF/ICSI助孕的臨床妊娠率，增加妊娠流產(chǎn)及新生兒低出生體重風(fēng)險(xiǎn)。助孕前手術(shù)處理殘角子宮有助于降低異位妊娠風(fēng)險(xiǎn)。助孕時(shí)單胚胎移植，孕期加強(qiáng)管理，關(guān)注宮頸長度變化一定程度上可提高抱嬰回家率。由于本研究納入樣本量限制，結(jié)論更待大樣本、多中心研究支持。