李 磊， 劉一云， 張如愿， 湯耀卿

（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，上海 200025）

胰腺感染是重癥急性胰腺炎 (severe acute pancreatitis，SAP)的嚴(yán)重并發(fā)癥之一，是病程后期死亡的主要原因［1］。由于其發(fā)生率高達(dá)30%，臨床醫(yī)師一般不會(huì)輕易忽視預(yù)防性抗生素應(yīng)用。然而，幾乎所有循證醫(yī)學(xué)研究均不支持其預(yù)防胰腺感染的有效性［2-4］。 直至 2015 年，Ukai等［5］的薈萃分析才首次證實(shí)發(fā)病48～72 h內(nèi)使用抗生素對(duì)胰腺感染的預(yù)防作用，其意義重要。該研究結(jié)果至少提示預(yù)防性使用抗生素對(duì)部分SAP可能有效。為進(jìn)一步探討預(yù)防性使用抗生素的適用人群及有效性，收集我院重癥醫(yī)學(xué)科建立ICIP數(shù)據(jù)庫(kù)后的SAP病例資料，進(jìn)行回顧性分析。

資料與方法

一、一般資料

2011年10月至2016年10月期間我院重癥醫(yī)學(xué)科收治SAP共139例，其中入科時(shí)已存在感染的病人78例，無(wú)感染61例。據(jù)以往的研究報(bào)道，對(duì)胰腺感染有確定性治療作用的抗生素有碳青霉烯類(lèi)，故選取碳青霉烯類(lèi)抗生素(亞胺培南西司他丁或美羅培南)單藥應(yīng)用?！?8歲的48例納入本研究。剔除入科時(shí)已存在感染的78例病人，以及未應(yīng)用碳青霉烯類(lèi)的未感染病人13例。根據(jù)胰腺炎發(fā)病時(shí)間將該48例分為兩組：發(fā)病72 h內(nèi)碳青霉烯應(yīng)用組(簡(jiǎn)稱(chēng) 72 h內(nèi)應(yīng)用組)34例，發(fā)病72 h后碳青霉烯應(yīng)用組(簡(jiǎn)稱(chēng)72 h后應(yīng)用組)14例。從數(shù)據(jù)庫(kù)提取兩組病人的性別、年齡、疾病嚴(yán)重程度［入科24 h急性生理和慢性健康評(píng)分(acute physiology and chronic health evaluationⅡ，APACHEⅡ)和48 h序貫器官衰竭評(píng)分 (sequential organ failure assessment，SOFA)評(píng)分］、急性胰腺炎 CT嚴(yán)重程度指數(shù)(CT severity index,CTSI)等資料。根據(jù)病史、臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室和影像學(xué)檢查，確認(rèn)入組病人的病因。

二、研究方法

所有病人均在收治入重癥監(jiān)護(hù)病房(intensive care unit,ICU)時(shí)開(kāi)始碳青霉烯類(lèi)抗生素單藥應(yīng)用。從ICIP數(shù)據(jù)庫(kù)提取入組病人使用的碳青霉烯類(lèi)抗生素品名、用法、用量及療程。依據(jù)體溫和血白細(xì)胞計(jì)數(shù)升高，同時(shí)腹部增強(qiáng)CT檢查顯示胰腺或胰周壞死區(qū)氣泡征，以及穿刺引流液或壞死組織細(xì)菌培養(yǎng)陽(yáng)性判斷為胰腺感染。依據(jù)體溫和血白細(xì)胞計(jì)數(shù)升高，同時(shí)腹腔外部位留取的標(biāo)本，如痰液、中段尿、深靜脈導(dǎo)管、血液等細(xì)菌培養(yǎng)陽(yáng)性，或影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)胰外感染灶判斷為胰外感染。將預(yù)防性應(yīng)用抗生素期間發(fā)生胰腺感染或胰腺感染合并胰外感染擬定為預(yù)防失敗，比較兩組的預(yù)防有效率。按SOFA評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)(見(jiàn)表1)，確定器官功能衰竭，比較兩組器官功能衰竭的病例數(shù)、持續(xù)時(shí)間和ICU住院時(shí)間、ICU內(nèi)死亡率，以及ICU住院期間是否行胰腺清創(chuàng)引流術(shù)。對(duì)兩組預(yù)防失敗或死亡的相關(guān)因素進(jìn)行亞組分析。

表1 SOFA評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析和處理。計(jì)量資料采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)。多因素分析采用多元Logistic回歸分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、一般情況

72 h內(nèi)應(yīng)用組與72 h后應(yīng)用組在性別、年齡、疾病嚴(yán)重程度(入ICU 24 h APACHEⅡ評(píng)分和48 h SOFA評(píng)分)、急性胰腺炎CTSI等方面的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，兩組具有可比性(見(jiàn)表2)。急性胰腺炎病因分為膽源性、高脂血癥性、酒精性、自身免疫性、ERCP后和特發(fā)性(不明原因)等。本研究?jī)山M病人的病因構(gòu)成比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)(見(jiàn)表 2)。

表2 兩組SAP病人的一般情況（n）

二、預(yù)防性應(yīng)用方案

按藥房供應(yīng)狀況接受亞胺培南西司他丁或美羅培南預(yù)防性應(yīng)用，并發(fā)胰性腦病1例、癲癇或腦血管意外1例，則選用美羅培南。對(duì)于腎功能正常的病人，亞胺培南西司他丁或美羅培南的用法為0.5 g，靜脈滴注，q 6 h。對(duì)于腎功能障礙的病人，按照藥品說(shuō)明書(shū)，根據(jù)肌酐清除率調(diào)整藥物劑量和間隔時(shí)間。72 h內(nèi)應(yīng)用組與72 h后應(yīng)用組在接受亞胺培南西司他丁或美羅培南應(yīng)用及因腎功能障礙而調(diào)整藥物劑量方面的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05)(見(jiàn)表2)。預(yù)防性應(yīng)用療程，72 h內(nèi)應(yīng)用組為(13.19±5.10)(3～28)d，72 h 后應(yīng)用組為 (13.07±5.21)(2～23)d，兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.413)。72 h內(nèi)應(yīng)用組超過(guò)3周仍在應(yīng)用碳青霉烯的5例中，2例發(fā)生胰腺感染，其余3例由于血白細(xì)胞計(jì)數(shù)仍有波動(dòng)，故延長(zhǎng)使用時(shí)間。72 h后應(yīng)用組超過(guò)3周仍在應(yīng)用碳青霉烯的1例由于血白細(xì)胞計(jì)數(shù)仍有波動(dòng)，故延長(zhǎng)使用時(shí)間。

三、預(yù)防性應(yīng)用療效及疾病轉(zhuǎn)歸

給予48例預(yù)防性抗生素應(yīng)用后，72 h內(nèi)應(yīng)用組34例中共12例發(fā)生感染。9例發(fā)生胰腺感染，發(fā)生率26.5%，其中3例行經(jīng)皮穿刺引流，9例均行手術(shù)清創(chuàng)引流。5例同時(shí)發(fā)生胰外感染(包括肺炎、胸腔感染、尿路感染)。另3例病人僅發(fā)生胰外感染(包括呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎、膽道感染、脾梗死伴感染)。所有發(fā)生感染的病人均根據(jù)病原學(xué)檢查結(jié)果調(diào)整抗生素方案，最終1例病情惡化而自動(dòng)出院，1例病情惡化而死亡。其余10例均病情好轉(zhuǎn)而轉(zhuǎn)出ICU。22例未發(fā)生感染。72 h后應(yīng)用組14例發(fā)生感染病人中5例胰腺感染，發(fā)生率35.7%。其中1例僅行經(jīng)皮穿刺引流，未行手術(shù)清創(chuàng)引流，3例行手術(shù)清創(chuàng)引流，1例同時(shí)發(fā)生胰外感染(肺炎、導(dǎo)管相關(guān)性感染)。胰外感染2例中，1例僅發(fā)生胰外感染(血流感染)，1例合并胰腺感染。所有發(fā)生感染的14例病人均根據(jù)病原學(xué)檢查結(jié)果調(diào)整抗生素方案，最終1例病情惡化而死亡，其余13例均病情好轉(zhuǎn)而轉(zhuǎn)出ICU。兩組發(fā)生感染的病例數(shù)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(26.5%vs.35.7%，P＞0.05)。在疾病轉(zhuǎn)歸方面，兩組病人臟器功能衰竭的病例數(shù)、持續(xù)時(shí)間、ICU住院時(shí)間、ICU內(nèi)死亡率等差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)(見(jiàn)表 3)。

表3 48例病人預(yù)防性抗生素應(yīng)用療效及疾病轉(zhuǎn)歸（n）

四、早期預(yù)防性抗生素應(yīng)用失敗的相關(guān)因素分析

早期預(yù)防性抗生素應(yīng)用情況下，即72 h內(nèi)應(yīng)用組發(fā)生胰腺感染9例(26.5%)。發(fā)生胰腺感染與未發(fā)生胰腺感染的病人比較，有五個(gè)方面結(jié)果。①性別、年齡和病因構(gòu)成差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.339、P=0.373、P＞0.05)。②兩亞組的 CTSI評(píng)分，胰腺感染組和無(wú)胰腺感染組分別為9.78±0.67和8.16±1.63，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P=0.007)(見(jiàn)表4)。CTSI 6分的7例(見(jiàn)表2)均無(wú)胰腺感染，8分的10例中僅1例發(fā)生胰腺感染 (10.0%)，10分的17例胰腺感染的發(fā)生率為47.1%(8/17)，提示胰腺壞死嚴(yán)重者，早期抗生素預(yù)防失敗率高。③兩亞組的APACHEⅡ評(píng)分和SOFA評(píng)分代表疾病嚴(yán)重程度，其差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.001、P=0.009)(見(jiàn)表4)。APACHEⅡ評(píng)分<15分的13例和SOFA評(píng)分<6分的12例在早期預(yù)防性用藥情況下 (見(jiàn)表2)，僅1例發(fā)生胰腺感染(為同一例病人)，發(fā)生率分別為7.7%(1/13)和8.3%(1/12)。APACHEⅡ評(píng)分≥15分的21例和SOFA評(píng)分≥6分的22例(見(jiàn)表2)，胰腺感染發(fā)生率分別為38.1%(8/21)和36.4%(8/22)，提示APACHEⅡ評(píng)分≥15分和SOFA評(píng)分≥6分的病人早期抗生素預(yù)防失敗率高。④疾病嚴(yán)重程度 (APACHEⅡ評(píng)分和SOFA評(píng)分)與CTSI有相關(guān)性。APACHEⅡ評(píng)分≥15分的21例中CTSI 10分者15例(71.4%)，<15分的13例病人中CTSI 10分者2例(15.4%)。兩者例數(shù)比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.001)。SOFA評(píng)分≥6分的22例中CTSI 10分者14例(63.6%)，<6分的12例中CTSI 10分者3例(25.0%)。兩者例數(shù)比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.031)。⑤多元Logistic回歸分析結(jié)果顯示，SAP病人早期預(yù)防性抗生素應(yīng)用后是否發(fā)生胰腺感染與APACHEⅡ評(píng)分、SOFA評(píng)分、CTSI評(píng)分均無(wú)明顯相關(guān)性(P＞0.05)(見(jiàn)表5)。

表4 72 h內(nèi)應(yīng)用組抗生素預(yù)防性應(yīng)用效果的影響因素

表5 72 h內(nèi)應(yīng)用組抗生素預(yù)防性應(yīng)用效果影響因素的多因素分析

討 論

胰腺感染是決定SAP進(jìn)程和結(jié)局的重要因素之一，是病程后期死亡的主要原因，但抗生素預(yù)防胰腺感染的有效性迄今未被證實(shí)。2015年，Ukai等［5］的薈萃分析首次證實(shí)發(fā)病48～72 h內(nèi)使用抗生素對(duì)胰腺感染的預(yù)防作用。據(jù)此，2016年日本指南推薦早期預(yù)防性使用抗生素［6］。但至今僅此一項(xiàng)具有循證意義的研究支持這一觀點(diǎn)。國(guó)際上的指南大多對(duì)預(yù)防性使用抗生素不作建議。2016年加拿大的指南甚至提出，輕癥或重癥急性胰腺炎病人均不建議預(yù)防性使用抗生素［7］。筆者認(rèn)為Ukai的薈萃分析至少提示早期預(yù)防性使用抗生素對(duì)部分SAP有效。為探討預(yù)防性使用抗生素對(duì)哪些病人有幫助，對(duì)我院重癥醫(yī)學(xué)科收治的SAP病人進(jìn)行系統(tǒng)回顧分析。

需強(qiáng)調(diào)的是，抗菌藥物的胰腺穿透性是抗生素預(yù)防胰腺感染效果的基礎(chǔ)。既往的實(shí)驗(yàn)室研究結(jié)果顯示碳青霉烯、喹諾酮和甲硝唑符合胰腺組織穿透性要求。相關(guān)的臨床研究證實(shí)抗胰腺感染有效的抗生素有碳青霉烯類(lèi)［3］，故認(rèn)為亞胺培南西司他丁(碳青霉烯類(lèi))是SAP單藥預(yù)防的可選藥物。為提高研究結(jié)論的可靠性，本研究針對(duì)碳青霉烯類(lèi)預(yù)防胰腺感染，比較72 h內(nèi)和72 h后兩組的預(yù)防效果。

本研究發(fā)現(xiàn)無(wú)論是早期啟動(dòng) (發(fā)病72 h內(nèi))，還是晚期啟動(dòng)(發(fā)病72 h后)，預(yù)防性抗生素應(yīng)用均不能降低SAP病人的ICU內(nèi)死亡率、胰腺感染及其他部位感染的發(fā)生率，不能減少臟器功能衰竭病例數(shù)，不能縮短臟器功能衰竭持續(xù)時(shí)間和ICU住院時(shí)間。本研究對(duì)早期預(yù)防用藥的病例進(jìn)行深入分析。單因素分析結(jié)果顯示在早期啟動(dòng)預(yù)防性抗生素應(yīng)用的SAP病人中，發(fā)生胰腺感染病人的APACHEⅡ評(píng)分、SOFA評(píng)分、CTSI評(píng)分均顯著高于未發(fā)生胰腺感染的病人，提示疾病嚴(yán)重或胰腺病變嚴(yán)重的病人，其早期預(yù)防性抗生素應(yīng)用的失敗率高。但進(jìn)一步的多因素分析未發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致早期預(yù)防性抗生素應(yīng)用失敗的影響因素。病人APACHEⅡ評(píng)分、SOFA評(píng)分、CTSI評(píng)分均與胰腺感染的發(fā)生無(wú)明顯相關(guān)性。筆者認(rèn)為多因素分析未得到陽(yáng)性結(jié)果，除病例數(shù)較少、可能無(wú)法完全反映群體情況外，SAP病人的疾病嚴(yán)重程度與胰腺病變程度相互影響也是原因之一。因此，單一指標(biāo)無(wú)法成功預(yù)測(cè)SAP病人早期預(yù)防性使用抗生素后發(fā)生胰腺感染的危險(xiǎn)性。但本研究結(jié)果仍提示對(duì)于全身狀況較重和胰腺壞死范圍廣泛的病人，預(yù)防性抗生素應(yīng)用的失敗率可能較高。臨床醫(yī)師需對(duì)這類(lèi)病人加強(qiáng)臟器功能、感染指標(biāo)及胰腺病變情況的監(jiān)測(cè)。一旦發(fā)生感染，應(yīng)早期診斷和早期治療。對(duì)于這類(lèi)病人宜適當(dāng)提前手術(shù)清創(chuàng)引流來(lái)改善預(yù)后。另外，雖然本研究未發(fā)現(xiàn)碳青霉烯類(lèi)抗生素預(yù)防SAP感染的作用，但也未發(fā)生碳青霉烯類(lèi)藥物不良反應(yīng)，以及早期預(yù)防性使用抗生素的不利作用。

由于胰腺壞死的囊壁成熟常見(jiàn)于SAP發(fā)病4周后，因此目前普遍認(rèn)為胰腺壞死繼發(fā)感染的外科介入時(shí)機(jī)是胰腺炎發(fā)病4周后，即已形成包裹性壞死。2015年日本指南和加拿大指南均支持這一觀點(diǎn)。日本指南建議經(jīng)皮穿刺引流和內(nèi)鏡經(jīng)消化道引流為首選方案，若無(wú)效則實(shí)施內(nèi)鏡或開(kāi)腹的胰腺壞死清除引流術(shù)。 2016 年，F(xiàn)orsmark 等［4］提出，對(duì)于存在膿毒癥而病情不穩(wěn)定的病人應(yīng)行經(jīng)皮穿刺引流來(lái)改善膿毒癥，創(chuàng)造條件延遲到發(fā)病4周后進(jìn)行手術(shù)引流。加拿大指南也提出相似的建議。甚至有認(rèn)為對(duì)于急性胰腺炎并發(fā)的包裹性壞死，經(jīng)內(nèi)鏡引流和(或)經(jīng)皮穿刺引流的微創(chuàng)“step-up”治療方法比手術(shù)清創(chuàng)引流的預(yù)后更佳，但未對(duì)疾病的嚴(yán)重程度進(jìn)行分層闡述［8］。本研究早期應(yīng)用抗生素病人繼發(fā)胰腺感染者僅1例行經(jīng)皮穿刺引流，但治療失敗，全部胰腺感染病人均行開(kāi)腹手術(shù)清創(chuàng)引流。本研究預(yù)防性抗生素應(yīng)用失敗而需外科介入的病人均胰腺壞死范圍廣泛、全身狀況嚴(yán)重，經(jīng)皮穿刺引流或微創(chuàng)手術(shù)無(wú)法徹底引流壞死組織，反而可能延誤治療而加重病情，或病人存在微創(chuàng)手術(shù)的反指征，因此實(shí)施開(kāi)腹手術(shù)是最合理的方案。本研究結(jié)果也表明，對(duì)SAP病人進(jìn)行嚴(yán)重程度分層將有助于制定個(gè)體化的治療方案，從而改善預(yù)后。所以，今后亟需對(duì)疾病嚴(yán)重程度和胰腺病變程度進(jìn)行分層研究，來(lái)發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致預(yù)防性抗生素應(yīng)用失敗的原因。

本研究的不足之處在于病例數(shù)較少。雖然我院重癥醫(yī)學(xué)科在5年間收治了139例SAP病人，但其中半數(shù)以上已發(fā)生控制不佳的胰腺感染，未納入本研究，導(dǎo)致樣本量較少。我院重癥醫(yī)學(xué)科自2011年10月起應(yīng)用Phillip公司的ICIP軟件，全面整合我院的 His、Lis、Ris、PACS 和 ICU 中多參數(shù)監(jiān)護(hù)系統(tǒng)、呼吸機(jī)、輸液系統(tǒng)、血液凈化及護(hù)理記錄等數(shù)據(jù)，臨床資料真實(shí)、詳細(xì)。因此，本研究結(jié)果對(duì)SAP的預(yù)防性抗生素應(yīng)用仍具有一定的臨床意義，并為下一步病人分層研究奠定基礎(chǔ)。

本研究發(fā)現(xiàn)，相比晚期啟動(dòng)，早期即發(fā)病72 h內(nèi)啟動(dòng)預(yù)防性抗生素應(yīng)用不能降低SAP病人的ICU內(nèi)死亡率、胰腺感染和其他部位感染發(fā)生率，不能減少臟器功能衰竭病例數(shù)，不能縮短臟器功能衰竭持續(xù)時(shí)間以及ICU住院時(shí)間。全身癥狀嚴(yán)重、胰腺壞死范圍廣泛的SAP病人早期預(yù)防性抗生素應(yīng)用可能失敗率高。筆者建議對(duì)SAP病人制定個(gè)體化的臨床治療方案，加強(qiáng)對(duì)其全身臟器功能和局部胰腺病變的監(jiān)測(cè)，適當(dāng)提前手術(shù)清創(chuàng)引流來(lái)改善預(yù)后。有待大樣本病例和更深入的分層研究來(lái)進(jìn)一步論證SAP預(yù)防性抗生素應(yīng)用的作用，以期改善預(yù)后。