于穎彥

（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院外科 上海消化外科研究所上海市胃腫瘤重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，上海 200025）

世界衛(wèi)生組織(WHO)的腫瘤分類與分期是公認(rèn)的指南性文獻(xiàn)。該分類系統(tǒng)會(huì)隨著疾病研究的新發(fā)現(xiàn)、新進(jìn)展而定期升級(jí)更新。其中，消化系統(tǒng)腫瘤分類指南自2010年第4版發(fā)布以來，經(jīng)過近10年的發(fā)展，于2019年又發(fā)布了第5版指南［1-2］。為了國內(nèi)結(jié)腸直腸腫瘤醫(yī)師和研究人員及時(shí)獲取更新版本的指南信息，以便在醫(yī)療實(shí)踐和醫(yī)學(xué)研究中與國際接軌，本文就第5版結(jié)腸直腸腫瘤分類與分期的主要內(nèi)容作一介紹，并給予必要的解讀。

第4版與第5版結(jié)腸直腸腫瘤分類內(nèi)容的差異

第4版結(jié)腸直腸腫瘤分類分成11個(gè)小節(jié)，順序如下：①癌癥(carcinoma)；②家族性腺瘤性息肉病(familial adenomatous polyposis)；③林奇綜合征(Lynch syndrome)；④MUTYH-相關(guān)息肉病(MUTYH-associated polyposis，MAP)；⑤鋸齒狀息肉和鋸齒狀息肉病(serrated polyps and serrated polyposis)；⑥幼年性息肉病(juvenile polyposis)；⑦色素沉著息肉綜合征(Peutz-Jeghers syndrome)；⑧多發(fā)性錯(cuò)構(gòu)瘤綜合征 (Cowden syndrome)；⑨神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(neuroendocrine neoplasm)；⑩B細(xì)胞淋巴瘤(B-cell lymphoma)；11○中胚葉腫瘤(mesenchymal tumor)。

第5版結(jié)腸直腸腫瘤的分類作了調(diào)整和壓縮。順序?yàn)椋孩倭夹陨掀ば阅[瘤和癌前病變(benign epithelial tumor and precursor)；②惡性上皮性腫瘤(malignant epithelial tumor)。淋巴瘤專列章節(jié)在消化系統(tǒng)淋巴造血性腫瘤 (haematolymphoid tumor of the digestive system)中介紹。消化系統(tǒng)的中胚葉腫瘤(mesenchymal tumor of the digestive system)也專列章節(jié)介紹。消化系統(tǒng)遺傳性腫瘤綜合征(genetic tumor syndrome of the digestive system)則單列章節(jié)介紹。

第5版WHO結(jié)腸直腸腫瘤組織學(xué)分型

新的組織學(xué)分型條目見表1，標(biāo)有星號(hào)的國際腫瘤學(xué)疾病代碼(ICD-O)是在2019年4月IARC/WHO委員會(huì)會(huì)議上審定通過的條目。ICD-O是國際腫瘤學(xué)疾病分類代碼：/0代表良性；/1代表不確定或交界性；/2代表原位癌或上皮內(nèi)瘤變Ⅲ級(jí)；/3代表惡性腫瘤，原發(fā)性。

表1 WHO結(jié)腸直腸腫瘤分類

結(jié)腸直腸癌的TNM分期

第4版的結(jié)腸直腸腫瘤分期中介紹結(jié)腸直腸癌分期和結(jié)腸直腸類癌分期，而第5版只介紹結(jié)腸直腸癌分期。對(duì)于遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移(M)條目在原有單器官遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移(M1a)、多器官遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移(M1b)的基礎(chǔ)上，將腹膜轉(zhuǎn)移(M1c)作為單獨(dú)項(xiàng)列出。第5版結(jié)腸直腸腫瘤的TNM分期列表，將臨床TNM分期與病理TNM分期的差別作了說明(見表2、3)。結(jié)腸直腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的分期在其他章節(jié)介紹。

表2 結(jié)腸直腸癌的TNM分期（一）

表3 結(jié)腸直腸癌的TNM分期（二）

結(jié)腸直腸鋸齒狀病變和息肉

鋸齒狀息肉是一類臨床癥狀不明顯的病變，缺乏出血等癥狀，通常在內(nèi)鏡檢查時(shí)被發(fā)現(xiàn)。故采用傳統(tǒng)的糞便潛血試驗(yàn)等難以發(fā)現(xiàn)。絕大多數(shù)(75%～90%)增生性息肉包括微泡型增生性息肉和富含杯狀細(xì)胞型增生性息肉，發(fā)生在遠(yuǎn)端結(jié)腸和直腸。廣基性鋸齒狀病變則多發(fā)生在近端結(jié)腸 (70%～80%)。約70%的傳統(tǒng)鋸齒狀腺瘤發(fā)生在遠(yuǎn)端結(jié)腸與直腸。

約30%的結(jié)腸直腸癌通過鋸齒狀病變通路發(fā)展而來，其中廣基鋸齒狀病變和傳統(tǒng)鋸齒狀腺瘤是主要的癌前病變。由鋸齒狀病變通路發(fā)展而來的結(jié)腸直腸癌可發(fā)生遺傳學(xué)或表觀遺傳學(xué)改變，最終發(fā)展成散發(fā)性結(jié)腸直腸癌，伴或不伴微衛(wèi)星不穩(wěn)定型(microsatellite instability,MSI)。遺傳學(xué)基因變異以BRAF突變?yōu)橹?，為微泡型增生性息肉、廣基鋸齒狀病變或傳統(tǒng)鋸齒狀腺瘤；以KRAS突變?yōu)橹?，為富含杯狀?xì)胞型增生性息肉和傳統(tǒng)鋸齒狀腺瘤。約75%的廣基鋸齒狀病變伴不典型增生，因存在MLH1基因啟動(dòng)子的高甲基化而導(dǎo)致錯(cuò)配修復(fù)缺陷。另外25%的廣基鋸齒狀病變伴不典型增生和TP53突變。主要鋸齒狀息肉的組織學(xué)與遺傳學(xué)變異特征見表4。結(jié)腸直腸遠(yuǎn)端的增生性小息肉一般無癌變傾向。廣基鋸齒狀病變、傳統(tǒng)鋸齒狀腺瘤以及較大的鋸齒狀息肉(直徑≥1 cm)有演變?yōu)榇箐忼X狀息肉的風(fēng)險(xiǎn)，進(jìn)而發(fā)展為結(jié)腸直腸癌的風(fēng)險(xiǎn)增加。

表4 鋸齒狀息肉的組織學(xué)與遺傳學(xué)變異特征

傳統(tǒng)結(jié)腸直腸腺瘤

“傳統(tǒng)”二字主要是與鋸齒狀腫瘤的演變通路相區(qū)別。傳統(tǒng)結(jié)腸直腸腺瘤是指良性的、或伴不典型增生的癌前腫瘤性病變，包括腺瘤性息肉伴低級(jí)別不典型增生和腺瘤性息肉伴高級(jí)別不典型增生。該類病變可發(fā)生在結(jié)腸直腸的任何部位。大部分腺瘤無臨床癥狀，偶見出血。其病因和流行病學(xué)均與結(jié)腸直腸癌相同。傳統(tǒng)結(jié)腸直腸腺瘤分為管狀腺瘤、絨毛狀腺瘤和絨毛管狀腺瘤。管狀腺瘤是最常見的結(jié)腸直腸腺瘤。管狀腺瘤的腸隱窩結(jié)構(gòu)基本正常，腺體數(shù)量增多伴有腸隱窩不同程度的延長。腺體上皮細(xì)胞增大，細(xì)胞核染色加深，細(xì)胞核不同程度分層排列并有極向丟失，杯狀細(xì)胞和腸吸收細(xì)胞減少，可見絨毛成分，但不會(huì)＞25%。當(dāng)腺瘤內(nèi)絨毛狀成分＞25%時(shí)，稱為絨毛管狀腺瘤。當(dāng)腺瘤內(nèi)絨毛狀成分＞75%時(shí)，稱為絨毛狀腺瘤。上述分型標(biāo)準(zhǔn)在不同觀察者之間的一致性不是很高。進(jìn)展期腺瘤是指直徑＞1 cm的絨毛管狀腺瘤、絨毛狀腺瘤和(或)伴有高級(jí)別不典型增生的腺瘤與黏膜內(nèi)腺癌。進(jìn)展期腺瘤應(yīng)及時(shí)切除，防止演變?yōu)榻Y(jié)腸直腸癌。腺瘤伴有高級(jí)別不典型增生時(shí)按照TNM分期的原位癌原則處理。

與炎性腸病相關(guān)的結(jié)腸直腸上皮不典型增生

該類病變特指與炎性腸病(inflammatory bowel disease,IBD)相關(guān)的腸上皮內(nèi)不典型增生性病變。該類病變限定于基底膜內(nèi)，包括低級(jí)別腺體上皮內(nèi)腫瘤和高級(jí)別腺體上皮內(nèi)腫瘤。在潰瘍性結(jié)腸炎病人，不典型增生病變多出現(xiàn)在左半結(jié)腸或遠(yuǎn)端結(jié)腸，其中出現(xiàn)在乙狀結(jié)腸直腸區(qū)占據(jù)全部不典型增生病變的44%～72%，反映了潰瘍性結(jié)腸炎相關(guān)結(jié)腸直腸癌的發(fā)生部位。在克羅恩病病人，不典型增生病變可發(fā)生在結(jié)腸任何部位，通常與結(jié)腸直腸癌并存。

根據(jù)美國統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，IBD相關(guān)的結(jié)腸直腸癌不足結(jié)腸直腸癌總數(shù)的1%。潰瘍性結(jié)腸炎與克羅恩病發(fā)展為結(jié)腸直腸癌的風(fēng)險(xiǎn)相似，由克羅恩病發(fā)展為結(jié)腸癌的風(fēng)險(xiǎn)是1.9～2.6倍，由潰瘍性結(jié)腸炎發(fā)展為結(jié)腸直腸癌的風(fēng)險(xiǎn)是2.4～2.7倍。

結(jié)腸直腸癌臨床病理學(xué)

第5版結(jié)腸直腸癌分型標(biāo)準(zhǔn)對(duì)結(jié)腸直腸癌的病理診斷描述提出較具體的細(xì)節(jié)要求。包括組織學(xué)亞型；分化程度(低/高)；按照TNM分期標(biāo)明浸潤深度；如其他器官受累要標(biāo)明器官；有無脈管浸潤；有無神經(jīng)浸潤；切緣有無腫瘤殘留；腫瘤距切緣的距離；腫瘤直徑；腫瘤部位；送檢標(biāo)本質(zhì)量；檢測淋巴結(jié)的總數(shù)量；轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的數(shù)量；對(duì)于術(shù)前接受過治療者描述有無治療反應(yīng)；MSI狀態(tài) (檢測錯(cuò)配修復(fù)蛋白 MLH1、MSH2、MSH6 和 PMS2)；有無腫瘤出芽 (指在腫瘤浸潤前緣出現(xiàn)孤立的癌細(xì)胞團(tuán)，癌細(xì)胞一般在4個(gè)以內(nèi))；間質(zhì)免疫反應(yīng)以及基因突變檢測的相關(guān)結(jié)果。表5列舉與結(jié)腸直腸癌預(yù)后相關(guān)的組織病理學(xué)因子。

表5 與結(jié)腸直腸癌預(yù)后相關(guān)的組織病理學(xué)因子

接受過新輔助治療(包括放療或放、化療)的結(jié)腸直腸癌病人，組織病理學(xué)會(huì)發(fā)生一定改變。腫瘤對(duì)新輔助治療產(chǎn)生不同程度的退縮反應(yīng)(tumor regression grade,TRG)。目前有4個(gè)評(píng)估體系匯總于表6。

表6 可用于評(píng)估TRG的分類體系

結(jié)腸直腸癌生物標(biāo)志物

對(duì)結(jié)腸直腸癌的長期研究發(fā)現(xiàn)一批預(yù)后和預(yù)測性生物標(biāo)志物。有些標(biāo)志物作用較明確，并進(jìn)入臨床常規(guī)使用，如RAS、BRAF和MSI。有些標(biāo)志物可能有用或處于開發(fā)階段，如癌癥免疫治療標(biāo)志物PD1/PDL1、PIK3CA和c-MET。結(jié)腸直腸癌相關(guān)生物標(biāo)志物及其應(yīng)用現(xiàn)狀匯總于表7。表8列舉了可累及結(jié)腸直腸的遺傳性癌癥綜合征相關(guān)基因。

表7 結(jié)腸直腸癌相關(guān)生物標(biāo)志物

表8 累及結(jié)腸直腸的遺傳性癌癥綜合征

結(jié)腸直腸癌的分子病理學(xué)分型

結(jié)腸直腸癌分子病理學(xué)分型有兩個(gè)體系：基于基因組(DNA)水平的分型，源自美國癌癥基因組圖譜網(wǎng)(The Cancer Genome Atlas,TCGA)；基于轉(zhuǎn)錄組(RNA)水平的分型，源于RNA測序或基因芯片數(shù)據(jù)分析。其中，基因組分子分型按照腫瘤突變頻率分成高突變型和非高突變型。高突變型對(duì)應(yīng)于MSI腫瘤，非高突變型對(duì)應(yīng)于染色體不穩(wěn)定型通路。高突變型約占結(jié)腸直腸癌的15%，其中散發(fā)性結(jié)腸直腸癌的高突變型常因MLH1啟動(dòng)子的高甲基化導(dǎo)致該基因表達(dá)丟失。此類腫瘤大多屬于CpG島甲基子表型伴多個(gè)基因的啟動(dòng)子甲基化。還有一小部分高突變型結(jié)腸直腸癌屬于遺傳性(林奇綜合征)或體細(xì)胞的錯(cuò)配修復(fù)基因突變所致。2%～3%的結(jié)腸直腸癌屬于超高突變型，此類腫瘤存在特征性核苷酸堿基C→A顛換，從而引發(fā)核酸外切酶POLE或POLD1的功能失活。

非高突變型約占結(jié)腸直腸癌的85%，屬于微衛(wèi)星穩(wěn)定型腫瘤(microsatellite stable,MSS)，并存在體細(xì)胞的染色體拷貝數(shù)變異，即染色體臂或亞臂區(qū)域的獲得或丟失。非高突變型結(jié)腸直腸癌常有APC(80%)突變、TP53(60%)突變和 KRAS(45%)突變。結(jié)腸直腸癌常見的激活通路是 WNT、MAPK和PI3K信號(hào)通路；常見的失活通路是TGF-β和p53信號(hào)通路。上述信號(hào)通路關(guān)系到結(jié)腸直腸癌的靶向治療。約有93%的非高突變型結(jié)腸直腸癌和97%的高突變型結(jié)腸直腸癌存在WNT通路激活。

結(jié)腸直腸癌的轉(zhuǎn)錄組水平分型按照基因表達(dá)譜分成4個(gè)亞型：MSI-免疫反應(yīng)型 (14%)、MSS-經(jīng)典型(37%)；MSS-代謝型(13%)和 MSS-間充質(zhì)型(23%)。另有13%的結(jié)腸直腸癌難以歸類，可能為上述亞型的過渡型或高度異質(zhì)性的腫瘤。其中MSI-免疫反應(yīng)型腫瘤形態(tài)學(xué)上可見明顯的CD8+T淋巴細(xì)胞浸潤，適合免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療。基于轉(zhuǎn)錄組的分型體系是基于基因表達(dá)譜數(shù)據(jù)分析，其與靶向治療的具體關(guān)系尚需進(jìn)一步的臨床研究驗(yàn)證。