張 瑜，路青華，曹海芳，張生榮

（青海省第四人民醫(yī)院肝病一科1，科教科2，青海 西寧 810000）

慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）是肝病科常見(jiàn)感染性疾病，由感染乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）所引起，目前已成為全球嚴(yán)峻的公共衛(wèi)生問(wèn)題[1]。CHB 患者臨床中多表現(xiàn)為乏力、畏食、惡心、腹脹及肝區(qū)疼痛等，嚴(yán)重者引起全身多器官功能損害，影響患者生命健康安全及生活質(zhì)量[2]。同時(shí)，由于CHB的不可逆性特點(diǎn)，早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療具有重要臨床意義，積極藥物治療以有效延緩或阻斷病情進(jìn)展，改善患者預(yù)后情況[3]。CHB的臨床治療原則以抗病毒為主，長(zhǎng)期持續(xù)性抑制或終止HBV的復(fù)制過(guò)程，減輕肝細(xì)胞損傷，延緩肝臟纖維化進(jìn)程及終末期肝病的發(fā)生，延長(zhǎng)患者生存時(shí)間，提高患者生存質(zhì)量[4]。臨床常用治療CHB的藥物主要包括干擾素及核苷酸類藥物兩類[5]。恩替卡韋是治療CHB的常用核苷酸類藥物，可有效抑制HBV DNA的復(fù)制，安全性高[6]。但長(zhǎng)期用藥可能產(chǎn)生耐藥性，患者停藥后復(fù)發(fā)率較高，單純用藥在臨床受到一定限制。聚乙二醇干擾素是一種長(zhǎng)效干擾素類藥物，可有效改善CHB 患者的肝功能，半衰期長(zhǎng)，用藥頻率及計(jì)量大幅減少，近年來(lái)被廣泛應(yīng)用于CHB的治療中[7]。本研究選擇我院2019 年1 月-2020 年1 月收治的98 例CHB 患者展開(kāi)研究，觀察采用聚乙二醇干擾素聯(lián)合恩替卡韋治療CHB的效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選自2019 年1 月-2020 年1 月于青海省第四人民醫(yī)院就診的98 例CHB 患者作為研究對(duì)象，采用隨機(jī)數(shù)字法分為觀察組（n=49）與對(duì)照組（n=49）。觀察組中男31 例，女18 例；年齡22～68 歲，平均年齡（38.15±5.66）歲；病程1～7 年，平均病程（3.34±0.85）年；Child 分級(jí)：B 級(jí)28 例，C 級(jí)21 例；血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)氨酶（ALT）165～329 U/L，平均ALT（231.45±51.34）U/L；血清乙肝病毒的脫氧核糖核酸（HBV DNA）水平5～9 lg copies/ml，平均HBV DNA（7.73±0.61）lg copies/ml。對(duì)照組中男29例，女20 例；年齡21～65 歲，平均年齡（37.49±5.28）歲；病程1～8年，平均病程（3.45±0.92）年；Child 分級(jí)：B 級(jí)30 例，C 級(jí)19 例；ALT 163～338 U/L，平均ALT（228.63±48.26）U/L；HBV DNA 水平5～11 lg copies/ml，平均HBV DNA（7.79±0.64）lg copies/ml。兩組性別、年齡、病程、Child 分級(jí)、ALT 及HBV DNA 水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究獲得我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者簽署知情同意書(shū)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)擬定的《慢性乙型肝炎診斷標(biāo)準(zhǔn)2015版》中CHB的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]；②病程≥6 個(gè)月或具有CHB 典型癥狀體征者；③年齡≤70 歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他類型肝炎病毒或人類免疫缺陷病毒者；②合并脂肪性、藥物性、酒精性肝病或肝膽胰腺腫瘤者；③嚴(yán)重腦、肺、肝、腎功能障礙，血液或免疫系統(tǒng)功能異常者；④精神功能異常者；⑤近半年進(jìn)行抗病毒或免疫調(diào)節(jié)藥物治療及研究藥物過(guò)敏者。

1.3 方法 所有患者均給予保肝、利尿、抗炎、抗纖維化及免疫調(diào)節(jié)等常規(guī)基礎(chǔ)治療。對(duì)照組給予恩替卡韋（中美上海施貴寶制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20052237，規(guī)格：0.5 mg/片）口服治療，0.5 mg/次，1 次/d；觀察組在此基礎(chǔ)上給予聚乙二醇干擾素注射液（Merck Sharp &Dohme Limited，批準(zhǔn)文號(hào)S20120063，規(guī)格：180 μg/支）皮下注射治療，180 μg/次，1 次/周，均連續(xù)治療24 周。

1.4 觀察指標(biāo) 比較兩組臨床療效，肝功能[谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、總膽紅素（TBIL）、谷氨酰轉(zhuǎn)移酶（GGT）]，肝纖維化[血清透明質(zhì)酸酶（HA）、Ⅲ型前膠原（PCⅢ）、層連黏蛋白（LN）、Ⅳ型肽原（Ⅳ-C）]及不良反應(yīng)發(fā)生情況（惡心嘔吐、頭痛及貧血等）。

1.4.1 臨床療效 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[8]：①顯效：臨床癥狀體征消失或明顯改善，ALT、AST 及TBIL 水平降至正常，HBsAg 完全清除，HBeAg 陰性，HBV DNA 轉(zhuǎn)陰，血清肝纖維化指標(biāo)水平恢復(fù)正常；②有效：ALT、AST及TBIL 水平降至正常，HBV DNA 轉(zhuǎn)陰；③無(wú)效：臨床癥狀體征及各項(xiàng)指標(biāo)較治療前無(wú)明顯變化，甚至惡化。總有效率=(顯效+有效)/總例數(shù)×100%。

1.4.2 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo) 分別于治療前、治療后，抽取患者空腹靜脈血5 ml，全自動(dòng)生化儀測(cè)量肝功能水平（AST、ALT、TBIL、GCT）；酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)肝纖維化水平（HA、PCⅢ、LN、Ⅳ-C）。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 20.0 對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。計(jì)量資料采用（）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用[n（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，等級(jí)資料比較采用Mann-Whitney Test檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較 觀察組總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組臨床療效比較[n（%）]

2.2 兩組肝功能水平比較 治療后，兩組AST、ALT、TBIL、GCT 水平均降低，且觀察組于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 兩組肝功能水平比較（）

表2 兩組肝功能水平比較（）

注：與治療前比較，*P＜0.05

2.3 兩組肝纖維化水平比較 治療后，兩組HA、PCⅢ、LN、Ⅳ-C 水平均降低，且觀察組于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表3。

表3 兩組肝纖維化水平比較（，μg/L）

表3 兩組肝纖維化水平比較（，μg/L）

注：與治療前比較，*P＜0.05

2.4 兩組不良反應(yīng)比較 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表4。

表4 兩組不良反應(yīng)比較[n（%）]

3 討論

CHB 是一種由HBV 持續(xù)感染所導(dǎo)致的肝臟慢性炎癥性疾病[9]。CHB的進(jìn)展及惡化主要在于HBV的感染及復(fù)制能力[10]。HBV 損害機(jī)體肝細(xì)胞，導(dǎo)致肝細(xì)胞纖維化及細(xì)胞炎性反應(yīng)等，并通過(guò)性接觸、母嬰及血液途徑傳播擴(kuò)散。CHB 發(fā)病率高、發(fā)病范圍廣、傳染性強(qiáng)，目前已成為嚴(yán)重的全球公共衛(wèi)生問(wèn)題，受到廣泛的關(guān)注與重視[11]。

恩替卡韋是治療CHB的常用抗病毒類藥物之一，可有效抑制HBV 多聚酶活性，通過(guò)磷酸化作用與HBV 多聚酶底物進(jìn)行競(jìng)爭(zhēng)，進(jìn)而抑制HBV DNA復(fù)制增殖，具有起效快、安全性高等優(yōu)點(diǎn)[12]。本研究在恩替卡韋的治療基礎(chǔ)上，聯(lián)合聚乙二醇干擾素進(jìn)行治療，結(jié)果顯示觀察組整體臨床療效及總有效率均優(yōu)于單純使用恩替卡韋，提示聯(lián)合聚乙二醇干擾素治療的抗病毒作用更強(qiáng)，可有效抑制DNA 病毒復(fù)制過(guò)程，促使HBeAg 轉(zhuǎn)陰。兩種藥物聯(lián)合使用，可有效發(fā)揮協(xié)同作用，增強(qiáng)病毒清除效果，減輕肝組織炎癥，降低細(xì)胞炎性壞死及肝纖維化發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。聚乙二醇干擾素是目前最為常用的干擾素之一，廣泛用于CHB的抗病毒治療，可有效發(fā)揮廣譜抗病毒、抗增殖及免疫調(diào)節(jié)等功能[13]。聚乙二醇干擾素作用于人體，結(jié)合肝細(xì)胞表面受體，對(duì)肝細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)功能有效觸發(fā)激活，調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)生化反應(yīng)。此外，聚乙二醇干擾素還可有效抑制HBV 病毒復(fù)制與增殖，提高免疫細(xì)胞殺傷效果，改善人體免疫調(diào)節(jié)功能，增強(qiáng)抗病毒能力[14]。

本研究結(jié)果顯示，兩組治療后各項(xiàng)肝功能指標(biāo)水平均下降，且觀察組肝功能指標(biāo)水平優(yōu)于對(duì)照組，提示在抗病毒治療后，可改善患者肝功能狀態(tài)，減少肝臟失代償?shù)陌l(fā)生，提高臨床療效。肝纖維化是CHB向肝硬化發(fā)展必經(jīng)階段，是HBV 感染后反復(fù)刺激損傷、修復(fù)的病理結(jié)局。HA 是肝臟星狀細(xì)胞所合成的糖胺多糖，肝臟發(fā)生損傷時(shí)，HA 合成增多降解減少，血清HA 水平異常升高。同時(shí)，肝細(xì)胞損傷導(dǎo)致內(nèi)肽酶水解作用下降，PCⅢ水平升高。LN 是反映肝臟毛細(xì)血管纖維化的重要指標(biāo)，高表達(dá)可引起毛細(xì)血管化。Ⅳ-C 在肝損傷后大量沉積，其水平與肝纖維化程度呈正相關(guān)。本研究結(jié)果顯示，兩組治療后HA、PCⅢ、LN、Ⅳ-C 水平均降低，且觀察組各項(xiàng)肝纖維化指標(biāo)水平均低于對(duì)照組，提示聚乙二醇干擾素聯(lián)合恩替卡韋具有較好的抗肝纖維化作用，可進(jìn)一步延緩或逆轉(zhuǎn)CHB 患者的肝纖維化進(jìn)程。本研究結(jié)果還顯示，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），說(shuō)明兩種藥物聯(lián)合使用并沒(méi)有增加不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，充分證實(shí)了藥物具有安全性。

綜上所述，聚乙二醇干擾素聯(lián)合恩替卡韋治療CHB 臨床療效顯著，可有效發(fā)揮抗病毒作用，改善患者肝功能狀態(tài)，延緩肝纖維化進(jìn)程，安全性高。