陳 斐

（浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院檢驗科，浙江 杭州 310006）

卵巢癌（ovarian cancer）是世界上死亡率最高的女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤，據(jù)統(tǒng)計，全球每年新發(fā)卵巢癌約22 萬例，死亡14 萬例[1]。在我國，卵巢癌發(fā)病率在女性生殖系統(tǒng)腫瘤中占第3 位，但死亡率卻占婦科惡性腫瘤首位[2]。由于卵巢體積較小，卵巢癌患者初期表現(xiàn)較不明顯，往往確診時即是晚期[3]，5 年生存率不到30%[4]，然而Ⅰ期卵巢癌5 年生存率可高達(dá)90%[5]，提示早期診斷的重要性。CA125 是目前應(yīng)用最廣泛的用于卵巢癌早期篩查的腫瘤標(biāo)志物，對卵巢癌的診斷和病情監(jiān)測有一定的意義，但敏感性不強(qiáng)，需要聯(lián)合檢測，才能提高可靠性[6]。因此，探討有利于卵巢癌早期診斷和病情進(jìn)展相關(guān)因素對于提高卵巢癌患者總體生存率具有重要意義。近年來越來越多的研究認(rèn)為癌癥相關(guān)炎癥是探索腫瘤發(fā)生和發(fā)展的關(guān)鍵因素[7]。目前中性粒細(xì)胞淋巴細(xì)胞比率（NLR）、單核細(xì)胞淋巴細(xì)胞比率（MLR）及血小板淋巴細(xì)胞比率（PLR）等全身炎癥反應(yīng)指標(biāo)已成為腫瘤領(lǐng)域研究的熱點。本研究通過對卵巢癌患者及健康體檢者的NLR、MLR、PLR 進(jìn)行檢測，分析其在不同臨床病理特征的水平變化，探討其在卵巢癌中的臨床價值，旨在為今后NLR、MLR、PLR 在卵巢癌的輔助診斷、治療監(jiān)測提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2014 年1 月-2018 年8 月在浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院收治的卵巢癌患者324 例為卵巢癌組，年齡14～80 歲，平均年齡（48.26±13.46）歲。所有受試者均知情同意并簽署同意書，本研究通過本院倫理委員會審批，批號：PRO2021-1151。納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)術(shù)后病理證實為卵巢惡性病變。排除標(biāo)準(zhǔn)：①術(shù)前采取藥物、放療或者化療等治療措施；②妊娠期、哺乳期女性；③心腦血管疾病、代謝性疾病，肝臟、腎臟、脾臟等重要臟器病變。按照國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（Federation International of Gynecology and Obstetrics，F(xiàn)IGO）診斷標(biāo)準(zhǔn)，分為Ⅰ期155 例、Ⅱ期34 例、Ⅲ期119 例和Ⅳ期16 例。按照是否出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移分為淋巴結(jié)未轉(zhuǎn)移組250 例和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組74 例。按照有無腹水分為無腹水組200 例和有腹水組124 例。同期選取健康體檢者821 例為正常組，排除卵巢疾病、心腦血管疾病、代謝性疾病及重要臟器疾病。年齡18～80 歲，平均年齡（48.29±14.61）歲。卵巢癌組和正常組年齡比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

1.2 方法 所有研究對象于清晨空腹?fàn)顟B(tài)下分別抽取外周靜脈血2 ml 置于乙二胺四乙酸二鉀（EDTAK2）抗凝全管，3 ml 置于真空采血管并充分混勻。EDTA-K2 全血標(biāo)本使用日本Sysmex XN1000 血液分析儀檢測并計算NLR、MLR、PLR 水平，試劑為原裝配套試劑；真空采血管標(biāo)本靜置20 min，1000 xg離心10 min，取上清液檢測血清CA125 水平，檢測儀器為瑞士Roche Cobase601 全自動電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀，試劑為原裝配套試劑。所有操作均嚴(yán)格按照儀器操作SOP 進(jìn)行。

1.3 觀察指標(biāo) 比較NLR、MLR、PLR 在卵巢癌組和正常組的水平及不同臨床病理特征（臨床分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腹水）卵巢癌患者的水平；分析CA125、NLR、MLR、PLR 各自以及聯(lián)合診斷的曲線下面積（area under curve，AUC）、敏感性、特異性。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 19.0 和MedCalc18.2.1軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。符合正態(tài)分布的計量資料以（）表示，組間比較用獨立樣本t 檢驗；非正態(tài)分布計量資料以[M（P25，P75）]表示，組間比較用Wilcoxon 秩和檢驗。通過繪制ROC 來評價所觀察指標(biāo)的診斷效能，并計算AUC，兩種AUC 比較使用Delong 方法。根據(jù)約登指數(shù)（Youden index，YI）得出最佳的診斷效率。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 卵巢癌組和正常組NLR、MLR、PLR的比較 卵巢癌組NLR、MLR、PLR的水平分別為2.79（2.00，3.88）、0.27（0.19，0.33）和158.73（117.77，215.29），高于正常組的1.67（1.27，2.13）、0.19（0.15，0.23）和116.84（95.90，145.00），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見圖1。2.2 NLR、MLR、PLR 與卵巢癌臨床病理特征的關(guān)系卵巢癌Ⅲ～ⅣNLR、MLR、PLR 水平均高于Ⅰ～Ⅱ期，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；淋巴結(jié)發(fā)生轉(zhuǎn)移患者的NLR、MLR、PLR 水平相比于未發(fā)生轉(zhuǎn)移患者高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；產(chǎn)生癌性腹水患者的NLR、MLR、PLR 水平高于無腹水患者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見圖2。

圖1 正常組和卵巢癌組NLR、MLR、PLR的水平

圖2 NLR、MLR、PLR 在不同臨床病理特征的比較

圖2 （續(xù)）

2.3 NLR、MLR、PLR 和CA125 診斷卵巢癌的效能評價 ROC 曲線分析表明，NLR、MLR、PLR 及CA125均呈現(xiàn)了較高的卵巢癌的診斷性能，其中CA125的診斷效率最高。根據(jù)約登指數(shù)將CA125的Cut-off值設(shè)為32 U/ml 時，其敏感性僅為76.54%，然而聯(lián)合其余三項指標(biāo)時可以顯著提高卵巢診斷效率（AUC=0.929），且差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），敏感性和特異性分別可以達(dá)到82.10%和92.45%，見表1，圖3。

表1 NLR、MLR、PLR 和CA125 對卵巢癌的診斷價值

圖3 NLR、MLR、PLR 和CA125 診斷卵巢癌的ROC 曲線

3 討論

1963 年，Virchow 首次將腫瘤和慢性炎癥聯(lián)系起來[8]。隨著腫瘤機(jī)制研究的深入，越來越多的研究證實炎癥與腫瘤密切相關(guān)。在腫瘤微環(huán)境中，腫瘤細(xì)胞通過分泌各類細(xì)胞因子、趨化因子募集炎癥細(xì)胞，炎癥細(xì)胞通過促細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)血管生成、抑制細(xì)胞凋亡等方式促進(jìn)腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及遠(yuǎn)端擴(kuò)散[9]。鑒于炎癥和腫瘤關(guān)系密切，近年來，腫瘤相關(guān)的炎性標(biāo)志物逐漸成為研究熱點，NLR、MLR、PLR 是反應(yīng)全身炎癥較好的指標(biāo)[10，11]。據(jù)研究報道[12-15]，NLR、MLR、PLR 在腫瘤的診斷、預(yù)后、復(fù)發(fā)方面扮演重要作用，但與卵巢癌臨床價值的研究較少。目前，CA125 用于卵巢癌的診斷中應(yīng)用價值廣泛，然而隨著研究的深入，研究者發(fā)現(xiàn)其診斷的敏感性相對較低，需要聯(lián)合檢測才能提高可靠性。故本研究探討了NLR、MLR、PLR 在卵巢癌患者外周血的表達(dá)水平、臨床意義以及能否聯(lián)合CA125 用于卵巢癌的診斷價值，以期尋求新的卵巢癌診斷標(biāo)志物。

Xiang JD 等[16]通過133 例卵巢癌患者和43 例正常對照發(fā)現(xiàn)NLR、MLR、PLR 均顯著高于對照組。李飛霞[17]對147 例卵巢癌患者和150 例良性對照組患者進(jìn)行分析，結(jié)果提示卵巢癌患者血清PLR、NLR、MLR 均高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。本研究結(jié)果顯示，卵巢癌組NLR、MLR、PLR的水平分別 為2.79（2.00，3.88）、0.27（0.19，0.33）和158.73（117.77，215.29），高于正常組的1.67（1.27，2.13）、0.19（0.15，0.23）和116.84（95.90，145.00），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），與上述研究結(jié)果較為一致，提示NLR、MLR、PLR 有可能成為診斷卵巢癌的輔助指標(biāo)。ROC曲線分析顯示，CA125、NLR、MLR、PLR 診斷卵巢癌所對應(yīng)的ROC 曲線下面積分別為0.894、0.791、0.736、0.728，均展現(xiàn)了較高的診斷性能。其中NLR、MLR、PLR 診斷敏感性分別為71.30%、58.02%、60.49%，特異性分別為76.00%、79.54%、76.49%，雖低于CA125的76.54%和95.13%，但是對于CA125在診斷卵巢癌時可能可以起到補(bǔ)充的作用。通過繪制CA125 聯(lián)合NLR、MLR、PLR 預(yù)測卵巢癌的ROC曲線分析發(fā)現(xiàn)，CA125 聯(lián)合NLR、MLR、PLR 所對應(yīng)的ROC 曲線下面積為0.929，其診斷卵巢癌的敏感性為82.10%，特異性為92.45%，兩者聯(lián)合診斷的敏感性較單獨診斷增加。這與李飛霞[17]研究結(jié)論一致，因此，推測CA125 聯(lián)合PLR、NLR、MLR 對卵巢癌診斷具有較高的臨床價值，即NLR、MLR、PLR 可輔助CA125 用于卵巢癌診斷，而敏感性的提升有助于提高卵巢癌患者的診出率，進(jìn)而達(dá)到早發(fā)現(xiàn)早治療的目的。

目前根治性手術(shù)切除是卵巢癌的主要治療方式，其中淋巴結(jié)是否發(fā)生轉(zhuǎn)移可為患者手術(shù)方式、術(shù)中淋巴結(jié)清掃方式及范圍提供重要參考。癌性腹水是晚期卵巢癌患者的特異性癥狀，腹水增加了卵巢癌的復(fù)發(fā)可能性，且合并腹水的卵巢癌患者治療難度增加、預(yù)后不良。在本研究中發(fā)現(xiàn)卵巢癌Ⅲ期～Ⅳ期相比于Ⅰ期～Ⅱ期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相比于未發(fā)生轉(zhuǎn)移、產(chǎn)生腹水相比于無腹水產(chǎn)生的患者，其血中NLR、MLR、PLR 水平顯著升高（P＜0.05），說明NLR、MLR、PLR 水平與卵巢癌患者的臨床病理分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及有無腹水具有相關(guān)性，預(yù)示著卵巢癌病情的活動性，可以為卵巢癌的臨床分期、術(shù)前患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及患者預(yù)后的預(yù)測提供重要參考。

綜上所述，NLR、MLR、PLR 水平在卵巢癌患者中升高，并且可以為卵巢癌患者臨床分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及有無腹水提供參考。此外，NLR、MLR、PLR 是術(shù)前易獲得的血液學(xué)標(biāo)志，具有簡單、方便、費(fèi)用低等優(yōu)點，聯(lián)合CA125 后在卵巢癌診斷中具有較高的敏感性和特異性，可為卵巢癌的診斷提供重要參考。