張 悅，劉愛迪，范旭東，岳天祥，樸寄綱, 2*，李范珠, 2*

中藥靶向遞送系統(tǒng)治療腦膠質(zhì)瘤研究進(jìn)展

張 悅1，劉愛迪1，范旭東1，岳天祥1，樸寄綱1, 2*，李范珠1, 2*

1. 浙江中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，浙江 杭州 310053 2. 浙江省神經(jīng)藥理學(xué)與轉(zhuǎn)化研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，浙江 杭州 310053

腦膠質(zhì)瘤惡性程度高、預(yù)后差且易復(fù)發(fā)，嚴(yán)重威脅人類生命安全?，F(xiàn)階段臨床腦膠質(zhì)瘤治療以手術(shù)治療、放化療等手段為主。然而手術(shù)治療難以徹底切除，且放化療對(duì)患者的副作用較為明顯。多種中藥有效成分表現(xiàn)出良好的腦膠質(zhì)瘤抑制效果，但大部分藥物存在溶解性差、穩(wěn)定性差等問題，導(dǎo)致給藥后體內(nèi)生物利用度低，且由于血腦屏障的存在，中藥治療腦膠質(zhì)瘤仍存在藥物靶向性差和不良反應(yīng)多等問題，導(dǎo)致治療效果不佳。針對(duì)上述問題，近年來研究人員開發(fā)出各類藥物遞送系統(tǒng)以增加藥物的腦內(nèi)遞送。中藥靶向遞送系統(tǒng)可經(jīng)血液循環(huán)到達(dá)腦部深處，提高中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物的濃度及滯留時(shí)間，提高中藥的腦膠質(zhì)瘤靶向效率并減少不良反應(yīng)，提高腦膠質(zhì)瘤的治療效果。綜述可用于腦膠質(zhì)瘤防治的中藥有效成分以及國內(nèi)外中藥靶向遞送系統(tǒng)在腦膠質(zhì)瘤治療中的最新研究進(jìn)展，以期為中藥活性成分靶向治療腦膠質(zhì)瘤提供思路。

中藥；靶向；遞送系統(tǒng)；腦膠質(zhì)瘤；多酚；黃酮；生物堿；皂苷；礦物藥；血腦屏障；生物利用度

腦膠質(zhì)瘤是一種源于神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的腫瘤，是大腦中最常見的原發(fā)性惡性腫瘤，占顱腦腫瘤總數(shù)的35%～60%[1]，其惡性程度高、預(yù)后差且易復(fù)發(fā)，全球發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)，嚴(yán)重威脅人類生命安全?，F(xiàn)階段臨床腦膠質(zhì)瘤治療以手術(shù)治療為主，術(shù)后結(jié)合放射治療以及化學(xué)治療等手段以抑制腫瘤復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移，延長患者生存時(shí)間[2]。然而，腦膠質(zhì)瘤細(xì)胞呈浸潤性生長易對(duì)周圍正常組織造成放射性損傷，手術(shù)治療難以徹底切除，且放化療對(duì)患者的副作用較為明顯[3]。

從中醫(yī)藥整體觀出發(fā)并在扶正祛邪、以毒攻毒等多種理論指導(dǎo)下，中藥治療具有多途徑、多靶點(diǎn)、多功效的作用優(yōu)勢(shì)，因其毒副作用小、相對(duì)安全性高、抑制作用持久等優(yōu)點(diǎn)獲得了廣泛關(guān)注，取得了較好的腦膠質(zhì)瘤治療效果[4]。腦膠質(zhì)瘤病名雖未見于歷代中醫(yī)文獻(xiàn)，但可歸屬于“頭痛”“真頭痛”“癇證”“厥逆”等范疇。經(jīng)過現(xiàn)代中醫(yī)的長期臨床觀察，目前認(rèn)為腦膠質(zhì)瘤病機(jī)屬本虛標(biāo)實(shí)證，治療腦膠質(zhì)瘤傾向于扶正與祛邪相結(jié)合。目前，多種中藥有效成分已被證實(shí)對(duì)腦膠質(zhì)瘤具有一定抑制效果，部分中藥在體外抗腦膠質(zhì)瘤療效顯著，但大部分藥物存在溶解性差、穩(wěn)定性差等問題，導(dǎo)致給藥后體內(nèi)生物利用度低，且由于血腦屏障（blood-brain barrier，BBB）的存在，中藥治療腦膠質(zhì)瘤仍存在藥物靶向性差和不良反應(yīng)多等問題。BBB主要由腦毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞（brain capillary endothelial eells，BCECs）組成，可分化為周細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元，BCECs阻止了藥物從血液到大腦的跨細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)，極大地限制了藥物的被動(dòng)擴(kuò)散[5]。因此，如何克服BBB的阻礙作用，提高藥物在腫瘤靶部位的富集并降低毒副作用，是腦膠質(zhì)瘤治療亟需解決的關(guān)鍵問題。為解決上述問題，近年來，研究人員開發(fā)了各類藥物遞送系統(tǒng)（drug delivery system，DDS）以增加藥物的腦內(nèi)遞送。中藥靶向遞送系統(tǒng)可經(jīng)血液循環(huán)到達(dá)腦部深處，延長藥物在中樞神經(jīng)系統(tǒng)濃度及滯留時(shí)間，提高中藥腦膠質(zhì)瘤靶向效率并減少不良反應(yīng)，提高腦膠質(zhì)瘤治療效果[6]。本文查閱“中國知網(wǎng)”“萬方”、PubMed等數(shù)據(jù)庫的中英文文獻(xiàn)，總結(jié)了可用于腦膠質(zhì)瘤防治的中藥復(fù)方、中藥有效成分以及國內(nèi)外中藥靶向遞送系統(tǒng)，綜述了中藥及其靶向遞送系統(tǒng)在腦膠質(zhì)瘤治療中的最新研究進(jìn)展。

1 用于腦膠質(zhì)瘤防治的中藥復(fù)方

近年來，中藥復(fù)方在抗腦膠質(zhì)瘤方面的研究日益增多，中藥復(fù)方主要從整體出發(fā)，通過調(diào)整患者機(jī)體臟腑、氣血、陰陽等功能，以達(dá)到祛邪扶正、標(biāo)本兼治的目的。Liu等[7]將腦膠質(zhì)瘤細(xì)胞U87和U251細(xì)胞用不同濃度的蛇枝黃苓湯處理，檢測細(xì)胞增殖、遷移、侵襲和凋亡。研究發(fā)現(xiàn)，蛇枝黃苓湯誘導(dǎo)了膠質(zhì)瘤細(xì)胞中miR-1298-5p的表達(dá)從而抑制膠質(zhì)瘤細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲，并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，并實(shí)現(xiàn)血管內(nèi)皮生長因子的內(nèi)皮抑素表達(dá)的下調(diào)。Zhang等[8]發(fā)現(xiàn)四味消瘤飲對(duì)人腦膠質(zhì)瘤細(xì)胞系U87腫瘤模型具有抑制作用。此外，四味消瘤飲具有抑制腦膠質(zhì)瘤血管生成的作用，其機(jī)制可能是通過調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）和下調(diào)血管內(nèi)皮生長因子的內(nèi)皮抑素表達(dá)。陳素紅等[9]研究發(fā)現(xiàn)扶正消瘤方可能通過降低胰島素樣生長因子-1（insulin-like growth factors-1，IGF-1）、VEGF、前列腺素E2（prostaglandin E2，PGE2）等抑制腦膠質(zhì)瘤的血管生成、腫瘤細(xì)胞免疫抑制因子的生成等，達(dá)到了抑制腫瘤迅速增殖生長的作用。

2 用于腦膠質(zhì)瘤防治的中藥有效成分

具有腦膠質(zhì)瘤防治作用的代表性中藥活性成分及其作用機(jī)制見表1。

2.1 多酚及黃酮類

多酚和黃酮類化合物類存在于多種中藥中。多酚類指含有多個(gè)酚羥基的化合物，黃酮類化合物因常連接有酚羥基等官能團(tuán)，常歸屬于多酚類化合物。黃酮類化合物難溶于水，易溶于甲醇、乙醇、醋酸乙酯等有機(jī)溶劑。其中，姜黃素、白藜蘆醇、水飛薊素和槲皮素等化合物均被報(bào)道具有腦膠質(zhì)瘤治療作用。

姜黃素（curcumin）是從姜黃的根莖中提取出來的一種多酚類化合物，具有抗炎、抗氧化和抗腫瘤等廣泛的藥理作用[33]。據(jù)研究報(bào)道，姜黃素能通過下調(diào)信號(hào)傳導(dǎo)與STAT3通路[10]、抑制Wnt和HDGF通路[11]以及抑制基質(zhì)金屬蛋白酶的表達(dá)[12]等途徑起到抗腦膠質(zhì)瘤作用。

白藜蘆醇（resveratrol）是一種多酚類化合物，常存在于決明子、藜蘆、虎杖等常用中藥中，具有調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝、抑制血小板聚集、保護(hù)心血管、抗炎、抗腫瘤等多種生物學(xué)活性[34]。據(jù)報(bào)道，白藜蘆醇可以通過上調(diào)LRIG1基因表達(dá)抑制腦膠質(zhì)瘤生長增殖，促進(jìn)其凋亡，發(fā)揮抗腦膠質(zhì)瘤生長的作用[13]。此外，白藜蘆醇可以減少Akt磷酸化并誘導(dǎo)p53表達(dá)和隨后的下游p53靶基因（如Bax、Pig8和TP53INP）的轉(zhuǎn)錄起到抗腦膠質(zhì)瘤作用[14]。

表1 具有腦膠質(zhì)瘤防治作用的代表性中藥活性成分及其作用機(jī)制

水飛薊賓（silybin）為從中藥水飛薊中提取所得的黃酮類化合物。Jeong等[15]研究發(fā)現(xiàn)水飛薊賓通過人膠質(zhì)瘤細(xì)胞中PKC、ROS和AIF核轉(zhuǎn)位的鈣蛋白酶依賴性機(jī)制誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。此外，最新研究發(fā)現(xiàn)，水飛薊素能通過抑制糖酵解激活自噬，并通過促進(jìn)p53磷酸化消耗谷胱甘肽（glutathione，GSH）和半胱氨酸（cysteine，Cys）來提高細(xì)胞內(nèi)過氧化氫濃度，從而觸發(fā)BNIP3依賴的線粒體損傷和AIF的核易位，促進(jìn)水飛薊素誘導(dǎo)的神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞死亡[16]。

槲皮素（quercetin）是一種天然黃酮類化合物，廣泛存在于多種中藥中。近年研究發(fā)現(xiàn)，槲皮素能抑制乳腺癌、肺癌和腦膠質(zhì)瘤等多種腫瘤細(xì)胞的增殖并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。Jin等[17]研究發(fā)現(xiàn)，槲皮素可以通過Axl/IL-6/STAT3通路改善腦膠質(zhì)瘤的腫瘤微環(huán)境，起特異性抗腫瘤作用。此外，槲皮素還能通過上調(diào)p53蛋白表達(dá)和下調(diào)Bcl-2蛋白表達(dá)來誘導(dǎo)C6細(xì)胞凋亡[18]。

2.2 皂苷及萜類

萜類是指分子式為異戊二烯的整數(shù)倍的烯烴類化合物，不溶于水，易溶于有機(jī)溶劑。皂苷是指苷元為三萜或螺旋甾烷類化合物的一類糖苷，與水混合振搖時(shí)可生成持久性的似肥皂泡沫狀物。中藥中的皂苷和萜類化合物以其具有較強(qiáng)的抗腫瘤和抗炎活性而受到廣泛關(guān)注。人參皂苷（ginsenoside）是人參的主要有效成分，其中人參皂苷Rg3、Rh2在抗癌方面具有較好的活性。研究表明，人參皂苷Rg3通過Akt激活和p53/p21信號(hào)通路誘導(dǎo)U87膠質(zhì)瘤細(xì)胞生長停滯，以及ROS生成[19]。此外，人參皂苷Rg3可通過ROS產(chǎn)生和MEK信號(hào)通路抑制U87MG細(xì)胞的生長和誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[20]。青蒿素（artimisinine）是從黃花蒿和青蒿中分離的一種有效單體，具有抗瘧和清熱等功效，是我國首先發(fā)現(xiàn)的抗瘧藥物。雙氫青蒿素（dihydroartemisinin）為青蒿素衍生物，對(duì)多種腫瘤細(xì)胞及腫瘤的生長有較好的抑制作用。近年來研究發(fā)現(xiàn)，雙氫青蒿素對(duì)大腦神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞具有較強(qiáng)的選擇性殺傷作用，能有效抑制化療耐藥C6大鼠神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞增殖[21]。雙氫青蒿素抗腦膠質(zhì)瘤作用與其誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生ROS和抑制GPX4誘導(dǎo)細(xì)胞鐵死亡有關(guān)[22]。β-欖香烯（β-elemene）是從中藥溫郁金中提取分離的倍半萜烯類化合物，具有廣譜抗腫瘤作用。Li等[23]研究發(fā)現(xiàn)，β-欖香烯誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡與Fas/FasL和Bax的上調(diào)，Caspase-3、8、9的激活以及Bcl-2的下調(diào)有關(guān)。雷公藤甲素（triptolide）是從雷公藤中提取的一種環(huán)氧二萜內(nèi)酯化合物，具有抗氧化、抗類風(fēng)濕以及抗癌等功效。雷公藤甲素通過激活活性氧/ ROS/JNK和阻斷膠質(zhì)瘤細(xì)胞中的Akt/mTOR信號(hào)通路誘導(dǎo)G2/M期阻滯、細(xì)胞凋亡和自噬[24]。

2.3 生物堿類

生物堿是一類含氮的堿性有機(jī)化合物，一般難溶于水或不溶于水。近年來，一些中藥中的生物堿類成分顯示出良好的抗腦膠質(zhì)瘤作用?？鄥A（matrine）是從中藥苦參中提取分離的一種活性物質(zhì)，具有廣泛的抗腫瘤作用?？鄥A通過抑制膠質(zhì)瘤細(xì)胞中的PI3K/AKT和Wnt-β-catenin通路，下調(diào)circRNA-104075和Bcl-9的表達(dá)，從而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和自噬[25]。Zhou等[26]證實(shí)，苦參堿通過抑制IGF1/PI3K/AKT信號(hào)傳導(dǎo)阻止膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞生長。小檗堿（berberine）又稱黃連素，是一種常見的異喹啉生物堿，為中藥黃連的主要有效成分，具有抗菌、抗炎、抗氧化、抗癌等多種藥理作用。研究表明，小檗堿可以通過干擾wtp53和mutp53來抑制膠質(zhì)瘤細(xì)胞的增殖，從而治療野生型和突變型p53膠質(zhì)瘤[27]。此外，小檗堿可以通過ERK1/2信號(hào)傳導(dǎo)產(chǎn)生IL-1β和IL-18顯著抑制炎性細(xì)胞因子Caspase-1的激活[28]。吳茱萸堿（evodiamine）是從吳茱萸屬植物吳茱萸的干燥未成熟果實(shí)中提取的主要生物堿類化合物。研究顯示，吳茱萸堿可以抑制PI3K/AKT信號(hào)通路，MAPK信號(hào)通路誘導(dǎo)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞凋亡[29]。吳茱萸堿通過增加死亡受體（death receptor）DR4、DR5、Caspase-8和Cleaved caspase-3等途徑刺激U87細(xì)胞產(chǎn)生TRAIL[30]。此外，吳茱萸堿對(duì)膠質(zhì)瘤SHG-44細(xì)胞增殖抑制作用呈劑量依賴性[35]。

2.4 含砷礦物藥

除上述多酚類、黃酮類、皂苷及萜類、生物堿類等多種化合物外，一些礦物類中藥的無機(jī)化合物成分也具有良好的抗腦膠質(zhì)瘤作用。三氧化二砷（As2O3）作為中藥砒霜的主要有效活性成分，其注射劑早在1999年便通過中國國家藥品監(jiān)督管理局（National Medical Products Administration，NMPA）的認(rèn)證，被用于急性早幼粒細(xì)胞白血病的治療[36]?；贏s2O3在血液系統(tǒng)腫瘤中的有效應(yīng)用，其在腦膠質(zhì)瘤等實(shí)體腫瘤的治療中具有極大的潛力。研究發(fā)現(xiàn)As2O3可以抑制患者來源的原發(fā)性S1膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞中miR-182-5p的表達(dá)，并使Sestrin-2（SESN2）mRNA的上調(diào)從而抑制腫瘤細(xì)胞的增長[31]。傳統(tǒng)攻毒殺蟲中藥雄黃主要成分為二硫化二砷（As2S2），主要用于癰腫疔瘡、蟲積腹痛、驚癇、瘧疾的治療。近年來有研究發(fā)現(xiàn)[32]，雄黃納米粒可通過上調(diào)Bax和下調(diào)Bcl-2表達(dá)，顯著抑制C6膠質(zhì)瘤細(xì)胞增殖，促進(jìn)細(xì)胞凋亡，對(duì)大鼠膠質(zhì)瘤細(xì)胞有顯著的抑制作用。

3 中藥靶向遞送系統(tǒng)用于腦膠質(zhì)瘤治療的效果

雖然中藥活性成分治療腦膠質(zhì)瘤具有多途徑、多靶點(diǎn)、不良反應(yīng)小、改善機(jī)體內(nèi)環(huán)境等優(yōu)勢(shì)，但由于BBB極大地阻礙了藥物從血液到大腦的跨細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)，限制了其在治療腦膠質(zhì)瘤方面的臨床應(yīng)用。為了使中藥活性成分更有效地到達(dá)腫瘤部位治療腦膠質(zhì)瘤，中藥靶向遞送系統(tǒng)被開發(fā)出來。根據(jù)作用方式不同，中藥靶向遞送系統(tǒng)可分為微粒靶向遞送系統(tǒng)、載體材料表面修飾靶向遞送系統(tǒng)、中藥“引經(jīng)”藥物遞送系統(tǒng)和腫瘤微環(huán)境響應(yīng)靶向遞送系統(tǒng)（圖1）。

3.1 微粒靶向遞送系統(tǒng)

微粒靶向遞送系統(tǒng)通過腫瘤的高通透性和滯留（enhanced permeability and retention，EPR）效應(yīng)使藥物遞送至腫瘤部位，最常見的微粒靶向遞送系統(tǒng)包括脂質(zhì)體、微乳、膠束和納米粒等。

圖1 中藥靶向遞送系統(tǒng)用于腦膠質(zhì)瘤治療示意圖

3.1.1 脂質(zhì)體 脂質(zhì)體（liposomes）由卵磷脂和神經(jīng)酰胺等制得，具有雙分子層結(jié)構(gòu)，因其具有良好的生物相容性和生物安全性被廣泛應(yīng)用于生物醫(yī)藥領(lǐng)域研究[37]。脂質(zhì)體制劑可以改善藥物水溶性，提高藥物穩(wěn)定性，攜載藥物有效跨BBB，是靶向腦膠質(zhì)瘤的常見載體[38]。脂質(zhì)體的制備方法主要有注入法、薄膜分散法、超聲波分散法、逆向蒸發(fā)法等[39]。Yuan等[40]為提高蟾蜍靈腦靶向效率，降低藥物毒性，制備了載有蟾蜍靈的聚乙二醇化脂質(zhì)體（BF/ PEG-LP）。結(jié)果顯示，蟾蜍靈脂質(zhì)體制劑具有良好的穩(wěn)定性，能顯著降低蟾蜍靈的毒副作用，與原藥組相比，BF/PEG-LP組的腦組織中的藥物濃度升高了1.2倍。但是，脂質(zhì)體存在藥物易漏釋的問題。

3.1.2 微乳 微乳（microemulsion，ME）是指將水、油、表面活性劑和助表面活性劑按適當(dāng)?shù)谋壤旌?，自發(fā)形成的熱力學(xué)穩(wěn)定的分散體系，其中油相成分可以增加藥物對(duì)BBB內(nèi)皮細(xì)胞的親和力，有助于藥物跨越BBB，具有透明，穩(wěn)定，吸收完善等優(yōu)點(diǎn)。目前，微乳主要通過鹽度掃描法、相變溫度法和HLB值法制備[41]。Shinde等[42]將姜黃素（curcumin，Cur）與含二十二碳六烯酸（docosahexaenoic acid，DHA）油制成微乳劑（Cur-DHA-ME），用于靶向遞送姜黃素到大腦部位。該制劑同時(shí)適用于靜脈給藥和鼻內(nèi)給藥，具有良好的穩(wěn)定性。靜脈給藥結(jié)果顯示，Cur-DHA-ME具有一定的腦靶向作用，與游離姜黃素相比，Cur-DHA-ME在腦組織中的峰濃度（max）高出了2.8倍。

3.1.3 膠束 膠束（micelle）由兩親性嵌段共聚物在濃度大于臨界膠束濃度時(shí)自組裝而成，不僅具有良好的生物相容性，還可以提高疏水性藥物的溶解度和穩(wěn)定性[43]。此外，納米級(jí)膠束（＜200 nm）可以實(shí)現(xiàn)長循環(huán)和腫瘤組織靶向。這些特性使得膠束成為藥物遞送的潛在載體。Zheng等[44]使用可生物降解的單甲氧基聚(乙二醇)-聚(丙交酯)共聚物（MPEG-PLA）通過自組裝方法配制了負(fù)載姜黃素的納米膠束（Cur/MPEG-PLA）。與游離姜黃素相比，Cur/MPEG-PLA膠束對(duì)C6和U251膠質(zhì)瘤細(xì)胞表現(xiàn)出更強(qiáng)的毒性。

3.1.4 納米粒 近年來，納米粒作為腫瘤學(xué)領(lǐng)域中潛在的遞藥系統(tǒng)受到越來越多的關(guān)注。本課題組針對(duì)腦膠質(zhì)瘤的砒霜靶向治療，開發(fā)出二氧化硅[45]、金屬-砷復(fù)合物、聚酰胺-胺型樹枝狀高分子［poly (amino amine)，PAMAM］[46]等納米粒用于遞送砒霜至腦膠質(zhì)瘤。此外，許多其他納米材料已被用于治療神經(jīng)膠質(zhì)瘤，包括殼聚糖[47]、大分子聚合物等，它們可以有效地延長藥物作用時(shí)間并增加血液循環(huán)。Yang等[48]采用透明質(zhì)酸/殼聚糖（HA/CS）作為水不溶性姜黃素載體，制備載姜黃素的透明質(zhì)酸/殼聚糖納米粒（Cur-PENPs）。與游離姜黃素溶液相比，Cur-PENPs對(duì)C6膠質(zhì)瘤細(xì)胞顯示出更強(qiáng)的劑量依賴性細(xì)胞毒性，并且在C6細(xì)胞中具有更高的攝取效率。

3.2 載體材料表面修飾靶向遞送系統(tǒng)

由于微粒靶向遞送系統(tǒng)缺乏選擇性和親和力，因此，載體材料表面修飾靶向遞送系統(tǒng)的開發(fā)可以實(shí)現(xiàn)腦膠質(zhì)瘤選擇性治療。由于配體和受體之間的高親和力，載體材料表面修飾靶向遞送系統(tǒng)利用腫瘤細(xì)胞和正常細(xì)胞表面受體或抗原表達(dá)的差異，實(shí)現(xiàn)更高的跨BBB轉(zhuǎn)運(yùn)能力或腫瘤穿透力，促進(jìn)具有抗腫瘤活性的藥物選擇性靶向至腫瘤部位。常見的活性靶向載體包括小分子、蛋白質(zhì)和多肽。

3.2.1 蛋白修飾 轉(zhuǎn)鐵蛋白（transferrin，Tf）是一種糖蛋白，因?yàn)門f的表達(dá)僅限于腦毛細(xì)血管，這使其成為腦膠質(zhì)瘤的潛在靶向位點(diǎn)。Guo等[49]開發(fā)轉(zhuǎn)鐵蛋白修飾的聚乙二醇-聚乳酸（PEG-PLA）納米顆粒負(fù)載白藜蘆醇（Tf-PEG-PLA-RSV）。與游離白藜蘆醇相比，Tf-PEG-PLA-RSV可顯著抑制腫瘤體積并實(shí)現(xiàn)藥物在腦膠質(zhì)瘤中積累，從而延長C6膠質(zhì)瘤大鼠的生存期。Li等[50]通過用乳鐵蛋白（lactoferrin，Lf）涂覆來修飾納米顆粒表面，以改善BBB的跨越和通過受體介導(dǎo)的途徑靶向神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞。體內(nèi)研究顯示最終制劑組小鼠大腦的紫草素（shikonin，SHK）濃度更高，表明Lf修飾的靶向遞送系統(tǒng)可顯著改善藥物的腦靶向能力，對(duì)腦膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的治療具有一定潛力。

3.2.2 多肽修飾 多肽是由2～50個(gè)氨基酸以肽鍵連接在一起而形成的短肽序列，當(dāng)配體肽與受體結(jié)合時(shí)，與肽連接的納米載體通?？梢酝ㄟ^受體介導(dǎo)的內(nèi)吞作用進(jìn)入細(xì)胞。因此，多肽修飾后的納米?？梢詫⑺幬镛D(zhuǎn)運(yùn)至腫瘤組織。目前，用于靶向腦膠質(zhì)瘤的多肽主要包括：1）精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸（RGD）肽［包括環(huán)狀RGD肽（cRGD）和內(nèi)化RGD肽（iRGD）］；2）細(xì)胞穿膜肽（CPP）；3）狂犬病衍生肽（RDP）；4）血管生成肽（Angiopep-2）。Zhao等[51]使用RDP修飾的納米脂質(zhì)體作為姜黃素靶向腦的傳遞載體。與游離的姜黃素相比，姜黃素RDP脂質(zhì)體（RCL）顯著改善了藥物的組織靶向性、水溶性和生物相容性。結(jié)果表明，RCL可以有效抑制神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞的生長，并在模型小鼠中表現(xiàn)出明顯的針對(duì)顱內(nèi)神經(jīng)膠質(zhì)瘤的治療活性。

RGD三肽精氨?；腔於彼幔ˋrg-Gly-Asp）是在許多細(xì)胞外基質(zhì)（extracellular matrix，ECM）分子中發(fā)現(xiàn)的肽序列，可與包括αvβ3受體在內(nèi)的整聯(lián)蛋白受體的各種亞型結(jié)合[52]。修飾RGD的納米粒可改善腫瘤靶向性并增強(qiáng)抗癌特性[53-54]。本課題組利用As2O3與PAMAM內(nèi)腔之間的靜電結(jié)合力將As2O3封裝進(jìn)PAMAM內(nèi)腔，同時(shí)引入iRGD識(shí)別配體和BBB靶向組TGN，制備iRGD/TGN-PEG-PAMAM-ATO[55]。與游離As2O3組相比，iRGD/TGN-PEG-PAMAM-ATO的毒性明顯降低，并實(shí)現(xiàn)了腫瘤組織中As2O3的靶向富集和活化。Garanti等[56]制備了RGD偶聯(lián)的固體脂質(zhì)納米顆粒（RGD-SLNs）用于積雪草酸的成膠質(zhì)細(xì)胞瘤靶向遞送，結(jié)果顯示其具有良好療效。這項(xiàng)研究說明了積雪草酸加載RGD-SLNs作為膠質(zhì)母細(xì)胞瘤有效靶標(biāo)特異性治療的潛力。

Angiopep-2是由19個(gè)氨基酸組成短肽，該肽為BBB上的低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白-1（low-density lipoprotein receptor related protein，LRP-1）受體的配體，由于其與LRP-1具有高親和力，Angiopep-2修飾的納米粒具有明顯腦部靶向特性，且不影響B(tài)BB的完整性[57]。本課題組開發(fā)了多種Angiopep-2修飾的納米粒用于遞送毒性較強(qiáng)的中藥砒霜，并創(chuàng)新性采用血液膠質(zhì)瘤同步微透析技術(shù)進(jìn)行了藥代動(dòng)力學(xué)研究。Angiopep-2修飾的載三氧化二砷介孔二氧化硅脂質(zhì)囊納米遞藥系統(tǒng)（ANG-LP-PAA-MSN@ATO）能夠有效增加As2O3跨BBB轉(zhuǎn)運(yùn)，增加藥物在腦膠質(zhì)瘤部位的聚集，并實(shí)現(xiàn)腫瘤部位pH響應(yīng)釋放藥物[58]。結(jié)果表明，與As2O3溶液組相比，ANG-LP-PAA-MSN@ATO治療組的血液和神經(jīng)膠質(zhì)瘤組織的半衰期分別延長了1.65和2.34倍。ANG-LP-PAA-MSN@ATO的靶向效率為As2O3溶液組4.2倍。此外，ANG-LP-PAA-MSN@ATO在腫瘤組織中具有更高的積累，并在顱內(nèi)C6膠質(zhì)瘤大鼠中表現(xiàn)出更好的治療效果。

Wang等[59]報(bào)道了一種對(duì)氨基苯基-α--甘露吡喃糖苷（-aminophenyl-α--mannopyranoside，MAN）修飾的姜黃素和奎納克林脂質(zhì)體，MAN能夠協(xié)助藥物通過BBB轉(zhuǎn)運(yùn)，從而提高了藥物吸收能力。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)證明，該脂質(zhì)體能夠延長攜帶神經(jīng)膠質(zhì)瘤的小鼠的存活時(shí)間并增加藥物對(duì)神經(jīng)膠質(zhì)瘤的抑制率。

3.3 中藥“引經(jīng)”藥物遞送系統(tǒng)

傳統(tǒng)中醫(yī)理論認(rèn)為心主藏神、主神明、主血脈，心竅通則神明有主，神志清醒。凡以開竅醒神為主要功效，常用于治療閉證神昏的藥物，稱開竅藥，又因其大多具有芳香、辛香之氣，故稱為芳香開竅藥。芳香開竅藥多入心經(jīng)，開腦竅，在中藥配伍中常以“引經(jīng)藥”的形式存在。引經(jīng)藥是方劑中起“向?qū)А弊饔玫闹匾幬?，《醫(yī)學(xué)讀書記》就有記載“藥無引使則不通病所”。近年來，研究人員發(fā)現(xiàn)芳香開竅中藥對(duì)BBB通透性有調(diào)節(jié)作用，可協(xié)助其他藥物進(jìn)入腦組織的特定靶點(diǎn)，達(dá)到促吸收、策分布的效果而增強(qiáng)藥物的療效。常見的中藥“引經(jīng)”藥物遞送系統(tǒng)主要以中藥冰片、麝香、蘇合香、安息香和石菖蒲為代表。

3.3.1 冰片 冰片（borneol）屬芳香開竅類中藥，是龍腦香科植物龍腦香的樹脂和揮發(fā)油加工品提取獲得的結(jié)晶，其性微寒、味辛苦，歸心、肺、脾經(jīng)。冰片能夠促進(jìn)藥物跨BBB入腦，提高它們?cè)谀X組織的含量，經(jīng)冰片修飾的遞藥系統(tǒng)經(jīng)靜脈給藥后，可以實(shí)現(xiàn)對(duì)包載藥物的“引藥上行”作用?，F(xiàn)代藥理研究表明，冰片可通過抑制P-糖蛋白（P-glycoprotein，P-gp）的表達(dá)、改變腦部神經(jīng)遞質(zhì)水平等機(jī)制增加生理性BBB通透性[60-61]。本課題組報(bào)道了一種經(jīng)冰片修飾的雙功能PAMAM樹狀大分子腦膠質(zhì)瘤靶向遞送系統(tǒng)。結(jié)果顯示，遞藥系統(tǒng)表面偶聯(lián)上冰片后，降低了遞藥系統(tǒng)對(duì)人腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞（human brain microvascular endothelial cells，HBMEC）和C6膠質(zhì)瘤細(xì)胞的細(xì)胞毒性，同時(shí)有效地提高了BBB通透性，與未修飾冰片的遞藥系統(tǒng)相比，經(jīng)冰片修飾的遞藥系統(tǒng)轉(zhuǎn)運(yùn)率提高了2倍[62]。

3.3.2 薄荷醇 薄荷醇（menthol）由薄荷的葉和莖中提取所得，為薄荷油的主要有效成分。薄荷醇可以穿越各種生理屏障，例如BBB、胃腸道黏膜屏障以及皮膚屏障。用薄荷醇修飾后的納米?？梢栽黾铀幬镌诖竽X中的分布，提高療效。Liang等[63]用薄荷醇修飾的白蛋白納米粒，修飾后的納米粒具有良好的生物相容性和生物安全性。體內(nèi)成像研究表明，修飾后的納米粒在腦膠質(zhì)瘤細(xì)胞靶向效率比轉(zhuǎn)鐵蛋白修飾的白蛋白納米顆粒高得多。

3.3.3 α-細(xì)辛醚 α-細(xì)辛醚為中藥石菖蒲的主要有效成分。Wu等[64]研究了α-細(xì)辛醚改善葛根素（PUE）和四甲基吡嗪（TMP）的腦部傳遞的“開孔”作用。α-細(xì)辛醚顯著增加滲透PUE和TMP的累積量。此外，低劑量的α-細(xì)辛醚不僅可以增加BBB 通透性，而且可以提高口服PUE和TMP的生物利用度。

3.4 腫瘤微環(huán)境響應(yīng)靶向遞送系統(tǒng)

3.4.1 pH值響應(yīng)的藥物遞送系統(tǒng) 人體血液和間質(zhì)液的正常pH值通常為堿性（pH 7.4），而腫瘤微環(huán)境由于乳酸的過度積累，使得腫瘤微環(huán)境酸化呈酸性（約pH 5.6）[65]。利用腫瘤組織和正常組織之間的pH值差異，許多研究人員已經(jīng)通過pH值響應(yīng)材料構(gòu)建了藥物遞送系統(tǒng)。在從弱堿性到弱酸性環(huán)境的過渡過程中，這些遞送系統(tǒng)可以實(shí)現(xiàn)在腫瘤部位特異性釋放藥物，并在腫瘤治療中發(fā)揮靶向作用。

本課題組將傳統(tǒng)中藥砒霜的主要成分As2O3與金屬離子形成金屬—砷復(fù)合物（A2-PEG-LP@ CaAs），金屬-砷絡(luò)合物在弱酸的腫瘤微環(huán)境下會(huì)分解并釋放藥物[66]。該方法可顯著降低砒霜在正常組織器官的濃度，并實(shí)現(xiàn)藥物在腫瘤部位積聚，促進(jìn)抗腫瘤作用并減輕藥物的毒性。在酸性腫瘤微環(huán)境中，砷被響應(yīng)性釋放，從而發(fā)揮抗神經(jīng)膠質(zhì)瘤的作用。A2-PEG-LP@CaAs的靶向神經(jīng)膠質(zhì)瘤能力相較于游離As2O3提高了4.73倍，此外A2-PEG-LP@ CaAs還顯著改善了游離As2O3的毒副作用。

3.4.2 還原響應(yīng)的藥物遞送系統(tǒng) 還原響應(yīng)的藥物遞送系統(tǒng)一般通過二硫鍵（SS）連接載體和藥物，通過二硫鍵連接載體和藥物后可以在溶劑中自組裝形成納米結(jié)構(gòu)。二硫鍵是一種特殊但很常見的化學(xué)鍵，在正常生理狀態(tài)下穩(wěn)定。但是，它們?cè)谀[瘤組織中（還原性環(huán)境中）被破壞并釋放藥物，實(shí)現(xiàn)藥物的靶向釋放[67]。Tian等[68]成功設(shè)計(jì)了聚山梨酯-80修飾的載姜黃素的氧化還原敏感性透明質(zhì)酸-β-姜黃素偶聯(lián)物（Cur-HSC）用于治療腦膠質(zhì)瘤。與游離姜黃素相比，靜脈注射后對(duì)氧化還原敏感的膠束藥時(shí)曲線下面積（area under curve，AUC）高出約4.70倍，并有效地積聚在大腦中。

3.4.3 光響應(yīng)的藥物遞送系統(tǒng) 光響應(yīng)的藥物遞送系統(tǒng)是一種基于光熱劑（photothermal agent，PA）將吸收光轉(zhuǎn)化為熱能并通過高溫釋放藥物的一種遞藥系統(tǒng)。因此，在腫瘤部位施加光照，可以選擇性地釋放藥物并殺死腫瘤細(xì)胞。You等[69]開發(fā)了一種近紅外光觸發(fā)的載紫杉醇（paclitaxel，PTX）的金納米粒（PTX/HAuNS）用以遞送紫杉醇至腦膠質(zhì)瘤部位。在用近紅外光照射時(shí)，PTX/HAuNS快速地釋放PTX，而當(dāng)沒有近紅外光時(shí)，PTX幾乎沒有釋放。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)證明，通過注射PTX/HAuNS隨后進(jìn)行近紅外光照射來治療裸鼠中的人U87神經(jīng)膠質(zhì)瘤，可以得到顯著抑制效果。

4 結(jié)語

中藥以其多靶點(diǎn)和協(xié)同作用逐漸用于腦膠質(zhì)瘤術(shù)后輔助治療。然而，中樞神經(jīng)系統(tǒng)獨(dú)特復(fù)雜的生理環(huán)境和BBB的難透過性使中藥應(yīng)用于腦膠質(zhì)瘤的臨床治療面臨困境。因此，將中藥有效成分的靶向遞送至腫瘤部位，為中藥應(yīng)用于腦膠質(zhì)瘤的臨床治療主要方向。其中，中藥中的“引經(jīng)藥”的“引藥上行”作用與現(xiàn)代腦靶向制劑有很多相似之處。藥物歸經(jīng)作為中醫(yī)藥理論的重要組成部分，其與腦膠質(zhì)瘤結(jié)合對(duì)中醫(yī)藥文化傳承和具有中醫(yī)藥特色的靶向給藥系統(tǒng)設(shè)計(jì)具有重要意義。

目前，中藥靶向遞送系統(tǒng)能有效解決上述問題。國內(nèi)外研究人員針對(duì)腦膠質(zhì)瘤的腫瘤生理環(huán)境開發(fā)出一系列微粒靶向遞送系統(tǒng)、載體材料表面修飾靶向遞送系統(tǒng)、中藥“引經(jīng)”藥物遞送系統(tǒng)和腫瘤微環(huán)境響應(yīng)靶向遞送系統(tǒng)，其作用主要體現(xiàn)在以下3個(gè)方面：（1）使藥物載藥量增大，提高藥物的血藥濃度[70]；（2）幫助藥物透過BBB[71]；（3）促進(jìn)藥 物富集于腦膠質(zhì)瘤部位，從而提升對(duì)腦膠質(zhì)瘤的療效[72]。

中藥靶向遞送系統(tǒng)治療腦膠質(zhì)瘤仍然存在一些問題：（1）部分藥物遞送載體易被免疫系統(tǒng)識(shí)別而被清除，影響藥物的靶向效率；（2）部分載體存在一定的生物毒性，且部分載體無法在生物體內(nèi)降解，對(duì)生物體存在長期毒性隱患；（3）部分載體制備方法復(fù)雜，無法量產(chǎn)，中藥靶向遞送系統(tǒng)難以向臨床轉(zhuǎn)化；（4）根據(jù)中醫(yī)藥理論特色開發(fā)的多組分中藥復(fù)方靶向遞送系統(tǒng)治療腦膠質(zhì)瘤的研究較少。但是，隨著新型材料的不斷發(fā)展，制備工藝的不斷完善和載體表面修飾物的不斷開發(fā)，上述問題應(yīng)該會(huì)逐步得到解決。相信今后中藥靶向遞送系統(tǒng)治療腦膠質(zhì)瘤瘤的優(yōu)勢(shì)將會(huì)得到充分的體現(xiàn)。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Research progress of Chinese materia medica targeted delivery system in the treatment of glioma

ZHANG Yue1, LIU Ai-di1, FAN Xu-dong1, YUE Tian-xiang1, PIAO Ji-gang1, 2, LI Fan-zhu1, 2

1. School of Pharmaceutical Sciences, Zhejiang Chinese Medical University, Hangzhou 310053, China 2. Key Laboratory of Neuropharmacology and Translational Medicine of Zhejiang Province, Hangzhou 310053, China

Glioma, characterized by its high malignancy, poor prognosis, and easy recurrence, is severely threatening human life. Currently, clinical treatment of glioma includes surgery, radiotherapy, and chemotherapy. However, surgery could barely achieve complete eradication of glioma, and radiotherapy can cause noticeable side effects to patients. A variety of active ingredients of Chinese materia medica (CMM) have shown favorable inhibitory effects on glioma, most of which are impeded by poor solubility and stability, resulting in lowbioavailability after drug administration. Moreover, due to the existence of the blood-brain barrier, problems such as poor drug targeting efficiency and adverse side effects exist in the treatment of glioma with CMM, leading to poor therapeutic efficacy. In recent years, researchers have developed various drug delivery systems to increase the intracerebral delivery of drugs to address these problems. Targeted drug delivery systems can penetrate deep into the brain via blood circulation and increase the concentration and retention time of CMM in the central nervous system with enhanced targeting efficiency and therapeutic efficacy and reduced adverse effects. This paper reviews the latest research progress of the active ingredients of CMM based targeted delivery system for glioma prevention and treatment at home and abroad, hoping to provide insight into the active ingredients of CMM based glioma targeted treatment.

Chinese materia medica; targeting; delivery system; glioma; polyphenols; flavonoids; alkaloids; saponins; mineral drugs;blood brain barrier; bioavailability

R285

A

0253 - 2670(2021)17 - 5358 - 11

10.7501/j.issn.0253-2670.2021.17.028

2021-07-31

國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（81873014）；國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（82074027）；浙江省自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（LZ21H280001）

張 悅（1997—），女，碩士研究生，研究方向?yàn)樾滦徒o藥系統(tǒng)及靶向制劑的研究。Tel: 18657786960 E-mail: zhangyue640@163.com

李范珠，男，沈陽藥科大學(xué)1992級(jí)碩士藥劑學(xué)專業(yè)校友，教授，曾任浙江中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院院長，國務(wù)院特殊津貼專家，主要從事新型給藥系統(tǒng)及靶向制劑的研究。Tel: 18957130268 E-mail:lifanzhu@zcmu.edu.cn

樸寄綱，男，博士，講師，主要從事新型給藥系統(tǒng)及靶向制劑的研究。E-mail: jgpiao@zcmu.edu.cn

[責(zé)任編輯 鄭禮勝]