李 濤，李 媛, 2，陳 鈺，柯昂昂，李易楠，蘇光悅*，趙余慶, 3*

人參及其復(fù)方制劑防治肺病的研究進(jìn)展

李 濤1，李 媛1, 2，陳 鈺1，柯昂昂1，李易楠1，蘇光悅1*，趙余慶1, 3*

1. 沈陽藥科大學(xué)，遼寧 沈陽 110016 2. 遼寧醫(yī)藥職業(yè)學(xué)院，遼寧 沈陽 110016 3. 沈陽藥科大學(xué) 基于靶點(diǎn)的藥物設(shè)計(jì)與研究教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，遼寧 沈陽 110016

人參是一種具有多種生理功能的傳統(tǒng)藥食兩用植物，是臨床上應(yīng)用最多的中草藥之一，有“百草之王”之稱，其復(fù)方制劑如人參補(bǔ)肺湯、參麥注射液等被廣泛應(yīng)用于臨床。研究表明人參及其復(fù)方制劑具有抗動(dòng)脈粥樣硬化、抗心肌缺血、抗腫瘤、抗肝纖維化等作用。在新冠肺炎爆發(fā)后，人參及其復(fù)方制劑被大量應(yīng)用于肺損傷保護(hù)的臨床及實(shí)驗(yàn)研究中，發(fā)現(xiàn)其對(duì)各種肺部疾病具有較好療效。人參的主要活性成分是其諸多功效的物質(zhì)基礎(chǔ)，從人參皂苷等多種功效成分對(duì)人參及其復(fù)方制劑治療肺病的作用及機(jī)制方面進(jìn)行綜述，為人參及其復(fù)方制劑在臨床上發(fā)揮更加廣泛的治療作用及其抗肺病作用的深入研究提供參考。

人參；復(fù)方制劑；人參皂苷；新型冠狀病毒肺炎；肺病

人參C. A. Mey. 為五加科多年生草本植物，具有“植物活化石”的美譽(yù)，是我國傳統(tǒng)的名貴中藥材[1]，具有保護(hù)中樞神經(jīng)系統(tǒng)，強(qiáng)心、抗休克、增強(qiáng)免疫力、延緩衰老、保護(hù)肝功能、抗?jié)?、抗炎、抗腫瘤、抗抑郁等藥理作用，可用于治療高血壓、糖尿病腎病、胃癌、肺癌、乳腺癌等，具有良好的開發(fā)前景[2]。人參中的化學(xué)成分種類較多，目前已分離出了300多種活性成分，包括人參皂苷、人參多糖、揮發(fā)油、有機(jī)酸、生物堿、黃酮等，其中人參皂苷是人參的主要活性成分[3]。目前人參創(chuàng)新藥物的研發(fā)狀況包括中藥類型的I類創(chuàng)新藥8種，化藥類型14種，并且近年來人參的新藥申報(bào)顯著增加。除此之外，人參來源的復(fù)方制劑有5266種（http://www.cde.org.cn/index.jsp），越來越吸引研究者的注意，具有廣闊的應(yīng)用價(jià)值。

2019年末爆發(fā)的新型冠狀病毒肺炎（Corona Virus Disease 2019，COVID-19）[4]通過呼吸道傳播，攻擊肺部，并在肺泡內(nèi)誘導(dǎo)漿液，纖維蛋白滲出和透明膜的形成。輕型患者出現(xiàn)呼吸道阻塞、肌萎縮、肌無力癥狀，重型患者肺部損傷嚴(yán)重，肺功能下降，最終發(fā)生呼吸衰竭導(dǎo)致死亡[5]。人參及其復(fù)方制劑在新冠肺炎的預(yù)防與臨床治療中起了重要作用，其中十味清疫湯和玉屏風(fēng)散起到了預(yù)防作用，參脈注射液起到治療作用[6]，除新冠這樣的病毒傳播導(dǎo)致的肺部疾病外，呼吸道持續(xù)性炎癥損傷也是許多肺病發(fā)病的基礎(chǔ)，包括慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease，COPD）、肺動(dòng)脈高壓肺動(dòng)脈高壓（pulmonary arterial hypertension，PAH）、支氣管哮喘等[7]，這些肺病在全球范圍內(nèi)具有較高的發(fā)病率和死亡率，尤其受新型冠狀病毒肺炎的影響，慢性損傷性肺疾病預(yù)計(jì)到2022年將成為全球第4大死亡原因[8]。此外，患慢性阻塞性肺疾病的人群免疫力和抵抗力較低，不僅有新冠肺炎感染的高風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)對(duì)新冠肺炎的抵抗力也較弱，死亡風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)大幅度增加[9]，因此采取有效措施防治這些肺部疾病具有重要的社會(huì)意義。

肺部疾病患者癥狀不僅包括呼吸系統(tǒng)癥狀，還有疲勞、焦慮、抑郁和睡眠障礙等癥狀，而人參具有大補(bǔ)元?dú)?、補(bǔ)肺益肺的功效，還能延緩衰老，增強(qiáng)免疫，所以人參及其復(fù)方制劑常用于肺部疾病的防治[10]。本文結(jié)合國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，從人參皂苷等主要活性成分的角度出發(fā)，對(duì)人參及其復(fù)方制劑在肺部疾病中的應(yīng)用、作用的物質(zhì)基礎(chǔ)及作用機(jī)制進(jìn)行綜述，為更好的利用人參治療肺部疾病提供理論支持，為人參產(chǎn)品的開發(fā)和臨床應(yīng)用提供參考。

1 對(duì)慢性阻塞性肺疾病的防治

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一種長期受煙草煙霧等有害氣體或者有毒顆粒刺激，引起氣道、肺組織的慢性炎癥反應(yīng)不斷增強(qiáng)的慢性呼吸道疾病[11]。據(jù)統(tǒng)計(jì)COPD在全球的患病率約為10.1%，而在我國的2018年流行病學(xué)調(diào)查中COPD在40歲以上人群發(fā)病率為13.7%。COPD還是塵肺最常見的并發(fā)癥之一，塵肺合并COPD患者的臨床癥狀、肺功能減退程度更為嚴(yán)重，I期塵肺患者合并COPD患病率為25.2%，III期塵肺患者合并COPD患病率甚至高達(dá)85.2%，顯著提高COPD發(fā)病率[12-13]。正是由于其高患病率、高死亡率的特征給全球各國家造成了巨大的慢性病管理負(fù)擔(dān)和經(jīng)濟(jì)損失，因此明確人參及其復(fù)方制劑防治COPD的功效及作用機(jī)制具有重要意義。

研究表明，人參復(fù)方制劑可通過不同機(jī)制對(duì)COPD起到改善作用，如人參補(bǔ)肺湯可調(diào)節(jié)輔助性T細(xì)胞1/輔助性T細(xì)胞2（Th1/Th2）細(xì)胞平衡從而改善COPD[14]；人參四逆湯加減方可以有效改善呼吸機(jī)輔助呼吸的COPD患者血?dú)夥治鲅鹾?，激活促腎上皮質(zhì)激素從而刺激皮質(zhì)醇分泌，使內(nèi)環(huán)境恢復(fù)平衡而改善患者病癥[15]；人參胡桃湯可顯著提升COPD患者T淋巴細(xì)胞亞群CD3+、CD4+，降低CD8+，從而改善患者機(jī)體細(xì)胞和體液免疫能力而改善COPD患者病情[16]；人參蛤蚧散加味聯(lián)合穴位注射可以通過改善患者機(jī)體的炎癥水平，提高機(jī)體的免疫能力而改善患者肺功能，提高機(jī)體生活質(zhì)量[17]；參苓白術(shù)散可改善醫(yī)學(xué)研究委員會(huì)呼吸困難量表（medical research council dyspnea scale，MRC）的呼吸困難指數(shù)，增加患者最大通氣量，緩解呼吸肌疲勞，從而改善COPD[18]；平端固本湯也能通過降低炎癥水平，改善機(jī)體免疫功能從而改善COPD癥狀[19]。以上方劑均以人參為君藥，抗COPD的配伍原理見表1。

人參為君藥的復(fù)方制劑抗COPD的作用離不開人參主要活性成分的功效及機(jī)制，因此本文對(duì)人參活性成分抗COPD的作用也進(jìn)行了綜述，發(fā)現(xiàn)人參皂苷對(duì)COPD有很好的治療效果，人參皂苷Rg3可以抑制中性粒細(xì)胞內(nèi)的磷脂酰激酶3-激酶（phosphoinositol 3-kinase，PI3K）活化，從而抑制中性粒細(xì)胞的遷移，減少炎癥的反應(yīng)，還可以調(diào)節(jié)亞油酸，核黃素等激素的生物合成從而對(duì)COPD具有一定程度的預(yù)防作用[20]；人參總皂苷可以通過調(diào)節(jié)核因子κB（nuclear factor κB，NF-κB）信號(hào)傳導(dǎo)途徑從而抑制氣道炎癥，改善氣道重塑，對(duì)COPD大鼠具有治療作用[21]；同濟(jì)大學(xué)的研究也為COPD提供了新的研究視角，實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)人參皂苷Rg1可以通過抑制轉(zhuǎn)化生長因子β1（transforming growth factor-β1，TGF-β1）/信號(hào)傳導(dǎo)蛋白Smad3信號(hào)通路來防止香煙煙霧誘導(dǎo)的氣道重塑[22]。

表1 人參復(fù)方制劑抗COPD配伍原理

結(jié)合以上文獻(xiàn)，可推測(cè)人參制劑對(duì)COPD的干預(yù)效果可能與人參皂苷Rg1、人參皂苷Rg3調(diào)節(jié)花生四烯酸等各種生物激素的合成，增強(qiáng)機(jī)體免疫力，緩解呼吸肌疲勞，從而抑制氣道重塑有關(guān)。

2 對(duì)PAH的防治

PAH是一類致殘率和病死率高的肺動(dòng)脈壓異常增高的心血管疾病，常伴有肺小動(dòng)脈結(jié)構(gòu)重構(gòu)和原位血栓的形成，心力衰竭是PAH發(fā)展的終末階段[23]，甚至死亡。流行病學(xué)顯示，在65歲以上人群中，PAH的發(fā)病率達(dá)10%，我國成人PAH患者三年病死率≥30%，兒童PAH患者三年病死率為21.1%[24]。該病病情嚴(yán)重，病程進(jìn)展迅速，導(dǎo)致患者健康水平顯著下降，嚴(yán)重影響患者心腦血管及呼吸系統(tǒng)功能，并且預(yù)后效果不理想，已成為我國嚴(yán)重威脅人群健康的重大疾病。人參及其復(fù)方制劑對(duì)PAH有較好的干預(yù)效果，但對(duì)其功效物質(zhì)及其作用機(jī)制并不清楚，故對(duì)人參主要活性成分及其復(fù)方防治PAH的作用機(jī)制做一總結(jié)。

研究表明，人參補(bǔ)肺飲[25]可有效的改善肺源性心臟病患者咳嗽、哮喘，改善PAH患者癥狀，治療安全性較高；參附益心顆粒[26]可通過調(diào)節(jié)一氧化氮（nitric oxide，NO）濃度，降低氧化應(yīng)激損傷，下降氧化酶蛋白的表達(dá)，增加抗氧化因子的活性而減輕百合堿誘導(dǎo)的PAH大鼠平均肺動(dòng)脈壓；益肺通絡(luò)方能夠有效的抑制肺小動(dòng)脈周細(xì)胞向平滑肌細(xì)胞增值分化，減輕肺無肌型動(dòng)脈肌化，從而抑制肺動(dòng)脈高壓形成[27]。通心絡(luò)膠囊可以很好的調(diào)節(jié)內(nèi)皮素的濃度，延緩心納素的降解提高內(nèi)源性心納素的含量，改善異常血液流變學(xué)變化而對(duì)PAH起到治療作用[28]。

人參復(fù)方對(duì)PAH的干預(yù)作用離不開其活性成分，故對(duì)人參活性成分防治PAH的作用機(jī)制做此總結(jié)，研究表明，人參皂苷Rg2可以增加一氧化氮的含量，減少內(nèi)皮素-1的含量，改善內(nèi)皮功能，從而改善PAH[29]；人參皂苷Rg1通過調(diào)控缺氧誘導(dǎo)因子（hypoxia inducible factor 1α，Hif-1α）/血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）對(duì)慢性間歇性缺氧小鼠干預(yù)治療，從而改善PAH[30]；人參皂苷Rb1可以降低低氧性大鼠肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞（pulmonary artery smooth muscle cells，Pasmcs）5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體（5-serotonin transportor，SERT）和5-羥色胺1B受體（5-serotonin 1B，5-HT1B）的mRNA和蛋白表達(dá)，進(jìn)而降低Rho/Rho激酶（Rho/Rho kinase，Rho/Rock）關(guān)鍵蛋白肌球蛋白磷酸酶調(diào)控亞基1（myosin phosphatase target subunit 1，MYPT1）的磷酸化水平，從而抑制肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞的增值而改善PAH[31]；人參皂苷Rb1可下調(diào)間質(zhì)相互分子（stromal interaction molecule，STIM）-瞬時(shí)感受器電位（canonical transient receptor potentia，TRPC）-鈣離子-活化T細(xì)胞核因子（nuclear factor of activated T cells，NFATC）通路從而改善野百合堿所致的肺動(dòng)脈高壓[32]；人參皂苷Rb1抑制鈣池操縱性鈣內(nèi)流（sotre-operated Ca2+entry，SOCE）功能降低慢性缺氧以及野百合堿誘導(dǎo)的肺動(dòng)脈高壓小鼠癥狀[33]。也可以降低野百合堿誘導(dǎo)的鈣內(nèi)流，抑制肺動(dòng)脈收縮，誘導(dǎo)肺血管舒張，降低血管張力，改善PAH[34]。

綜上所述，人參復(fù)方制劑對(duì)PAH的干預(yù)效果可能與人參皂苷Rg1、Rg2、Rb1等通過調(diào)控Hif-1α/VEGF、Rho/Rho和STIM-TRPC-Ca2+-NFATC等通路，進(jìn)而調(diào)節(jié)NO濃度，從而減弱氧化損傷，抑制肺動(dòng)脈平滑肌的增殖與分化有關(guān)。

3 對(duì)COVID-19的防治

COVID-19是一種由新型冠狀病毒SARS-CoV-2感染而導(dǎo)致的急性呼吸系統(tǒng)傳染病[35]，病毒顆粒侵襲引起肺泡水腫，出血，同時(shí)釋放的炎性介質(zhì)導(dǎo)致支氣管痙攣，產(chǎn)生大量滲出物，滲出物可機(jī)化，病變進(jìn)一步發(fā)展，形成彌漫性的肺部損傷[71]。截止到2021年8月1日全球確診病例達(dá)到1.9億人次（https://covid19.who.int/），因此采取安全有效的辦法進(jìn)行COVID-19的預(yù)防與治療具有重要的意義。在抗擊疫情的過程中，中醫(yī)藥及中西醫(yī)結(jié)合在臨床治療中應(yīng)用率達(dá)到了80%以上[36]，對(duì)疫情的防控起到了非常重要的作用，尤其人參及其復(fù)方制劑被廣泛應(yīng)用于COVID-19的防治中。本文通過查閱文獻(xiàn)，整理人參復(fù)方制劑及其活性成分防治新冠肺炎的作用，分析其機(jī)制，以期為人參及其復(fù)方制劑防治COVID-19乃至其他傳染性疾病的臨床研究提供參考。

3.1 對(duì)COVID-19的預(yù)防研究

“上工治未病”一直是中國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)的理論核心，也是中醫(yī)藥防治COVID-19的理論指導(dǎo)。人參具有提高免疫力間接抗病毒的作用，在疫情期間，成為了具有良好預(yù)防及疾病早期治療作用的重要方劑，人參復(fù)方制劑“十味清疫湯”具有益氣固表、傾泄肺熱、扶正祛邪的功效[37]。固表圣藥“玉屏風(fēng)散”增強(qiáng)機(jī)體免疫能力，提高抗病能力，選用人參，西洋參等益氣滋陰的中藥材，可以代替茶飲，在COVID-19的預(yù)防中體現(xiàn)了較大的應(yīng)用價(jià)值[38]。

人參中活性單體也有很好的抗病毒作用，人參總皂苷能夠維持小鼠樹突狀細(xì)胞DC2.4數(shù)量穩(wěn)態(tài)的功能，促進(jìn)其成熟和吞噬抗原。人參皂苷Rg1通過調(diào)控NF-κB和PI3K信號(hào)通路介導(dǎo)巨噬細(xì)胞的先天免疫應(yīng)答[39]。人參皂苷Rg3促進(jìn)淋巴細(xì)胞增殖和體液免疫功能，增強(qiáng)T細(xì)胞的免疫應(yīng)答作用[40]。人參多糖不僅對(duì)非特異免疫有促進(jìn)功能，還對(duì)特異性免疫有提升作用，它能促進(jìn)抗體與補(bǔ)體的形成，顯著增強(qiáng)免疫細(xì)胞和免疫器官的功能[41]。此外，人參多糖還能作為流感病毒滅活疫苗的一種候選佐劑，因?yàn)樗梢蕴岣咭呙绲拿庖咴詮亩鰪?qiáng)免疫效果[42]。

因此，人參復(fù)方通過增強(qiáng)免疫力預(yù)防COVID-19的物質(zhì)基礎(chǔ)可能是人參皂苷，尤其與Rg1、Rg3及人參多糖等活性成分調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞、增強(qiáng)體液免疫、促進(jìn)免疫應(yīng)答等功能有關(guān)。

3.2 對(duì)COVID-19的治療研究

針對(duì)COVID-19疫情國家出臺(tái)了一系列中醫(yī)藥治療方案。而人參在中醫(yī)藥治療中扮演了重要的作用，內(nèi)閉外脫證方，參附注射液、生脈注射液、血必凈、參麥注射液這些在新冠疫情中起著重要作用的復(fù)方制劑中均含有人參[43-45]。內(nèi)閉外脫證方用于COVID-19的重癥期，重癥期患者表現(xiàn)為高熱、煩渴、呼吸困難，呼吸衰竭、休克、神昏譫語、器官衰竭等，此時(shí)內(nèi)閉外脫證方需和中藥注射劑如血必凈注射液、生脈注射液聯(lián)合使用。重癥患者最典型的癥狀還有肺通氣受阻，血氧飽和度低，研究發(fā)現(xiàn)血必凈注射液及參附注射液合用后對(duì)于改善患者肺通氣以及呼吸功能具有較好的療效。參麥注射液對(duì)改善呼吸也有較好效果，具有益氣固脫、養(yǎng)陰生津以及生脈作用，進(jìn)入患者機(jī)體后，可對(duì)平滑肌細(xì)胞膜的Na, K-ATP酶活性產(chǎn)生抑制作用，Ca2+內(nèi)流增加，引起Ca收縮蛋白的接觸濃度顯著提高，使膈肌的收縮力增加，從而改善呼吸。新冠肺炎疫情期間，全國各地涌現(xiàn)出許多抗疫良方，這些復(fù)方在疫情防治中發(fā)揮了重要作用，尤其以上人參復(fù)方制劑，發(fā)揮著重要作用。

人參皂苷是人參的主要成分，近年來，人參皂苷在抗病毒方面的研究越來越被重視，如人參二醇皂苷可以與干擾素合劑（interferon panaxadiol saponins，IFN-PDS）合用抑制肺型流感病毒感染小鼠T淋巴細(xì)胞的功能[46]；人參皂苷Rg3的R、S構(gòu)型都可以通過P38或Jun N段激酶（Jun N-terminal kinase，JNK）相關(guān)的絲裂酶原蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）信號(hào)通路，下調(diào)衣殼蛋白、病毒膜蛋白的表達(dá)和抑制病毒的復(fù)制，達(dá)到抗病毒的作用[47]；也能顯著抑制單純孢疹病毒（herpes simplex virus，HSV-1）活性，從而抑制病毒繁殖[48]；人參皂苷Rb1具有清除由禽流感A型病毒（avian influenza A，H9N2）誘導(dǎo)的肺組織中自由基的作用，減少自由基對(duì)肺的損傷[49]；人參皂苷Rb1還對(duì)甲型肝炎病毒滴度有明顯抑制作用[50]；人參蛋白促進(jìn)淋巴細(xì)胞的增值及免疫因子的分泌[51]，起到增強(qiáng)免疫力的作用，也可通過增強(qiáng)巨噬細(xì)胞的吞噬能力，釋放免疫因子等增強(qiáng)巨噬細(xì)胞的免疫活性；人參莖葉多糖增加小鼠脾臟及胸腺的質(zhì)量，促進(jìn)T、B淋巴細(xì)胞增值來增強(qiáng)免疫[50]；人參多糖能誘發(fā)機(jī)體產(chǎn)生細(xì)胞毒因子——干擾素，有直接抗病毒作用，從而減少乙肝病毒對(duì)肝臟的損傷[51]。

綜上，人參復(fù)方在臨床上防治COVID-19可能與人參皂苷、人參多糖、人參蛋白等活性成分的清除氧自由基、抗病毒、干擾細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)阻斷病毒感染和增強(qiáng)免疫有關(guān)。

4 對(duì)肺結(jié)核的防治

結(jié)核病是一種由結(jié)核分桿菌引起能侵及人體多個(gè)器官的常見慢性傳染病，常見的是肺結(jié)核。相比單純西醫(yī)化療，中醫(yī)將肺結(jié)核稱為肺痛，將其病因歸納為臟器受損虛弱，以及外感“瘵蟲”入肺部造成損傷，在中醫(yī)理論中歸為陰虛[52]。環(huán)境污染，耐藥菌的變異升級(jí)可導(dǎo)致耐藥肺結(jié)核的產(chǎn)生，使發(fā)病率不斷增加[53]。我國是全球結(jié)核病高發(fā)國家，肺結(jié)核患者傳播時(shí)間長、治療方案復(fù)雜、費(fèi)用高、依從性低等是我國結(jié)核病控制的難點(diǎn)和重點(diǎn)問題，因此尋找一種對(duì)肺結(jié)核有較好改善作用，且經(jīng)濟(jì)實(shí)惠的治療手段具有重要的經(jīng)濟(jì)與社會(huì)意義。

人參制劑價(jià)格低廉，對(duì)肺結(jié)核患者有較好的干預(yù)作用，常被用于肺結(jié)核的防治中，研究表明抗癆湯Ⅰ號(hào)可以縮短病菌減陰時(shí)間從而促進(jìn)病灶的迅速吸收以減輕肺結(jié)核臨床癥狀[54]；參麥湯聯(lián)合西藥治療肺結(jié)核患者，可以起到良好的殺蟲、抗結(jié)核和提高機(jī)體免疫力功效[55]。

人參的活性成分是人參制劑對(duì)肺結(jié)核防治的物質(zhì)基礎(chǔ)。文獻(xiàn)表明，人參多糖能夠提高肺結(jié)核合并肺癌患者的臨床治療效果，對(duì)患者的生活質(zhì)量也有顯著的改善[56]，此外國內(nèi)的大量文獻(xiàn)報(bào)道人參多糖具有免疫增強(qiáng)作用[57-58]；另外，降血糖以及調(diào)節(jié)血細(xì)胞的生成也為人參多糖的功效[59]，因此人參多糖能夠輔助治療糖尿病合并肺結(jié)核患者，人參多糖實(shí)驗(yàn)組的痰菌轉(zhuǎn)陰率顯著高于對(duì)照組[60]，這些結(jié)果說明人參多糖能夠增強(qiáng)肺結(jié)核患者免疫防御作用從而提高療效。結(jié)合以上文獻(xiàn)推測(cè)人參復(fù)方改善肺結(jié)核患者癥狀與人參多糖有關(guān)。

5 對(duì)支氣管哮喘的防治

支氣管哮喘是由炎癥細(xì)胞以及免疫細(xì)胞共同參與的一種氣道慢性炎癥的呼吸系統(tǒng)疾病，具有較高的發(fā)病率及病死率，全球患病率達(dá)1%～18%，發(fā)達(dá)國家哮喘發(fā)病率高達(dá)10%～30%，我國占比0.5%～5%[61]，此病嚴(yán)重威脅全球人民的健康和生活。臨床表現(xiàn)為氣道炎癥，氣道高反應(yīng)，以及氣道重塑。其中氣道重塑的過程中表現(xiàn)出纖維化和癌癥部分特征，在支氣管哮喘發(fā)病機(jī)制中扮演重要角色。人參及其復(fù)方制劑可以較好地改善氣道炎癥，舒緩支氣管平滑肌，常用于哮喘的治療中，然而機(jī)制尚不明確，因此本文對(duì)人參活性成分及其復(fù)方制劑防治支氣管哮喘的作用機(jī)制進(jìn)行歸納。人參五味子湯、人參營養(yǎng)湯和人參敗毒散常用于支氣管哮喘的防治中，配伍原理見表2。

表2 人參復(fù)方制劑抗支氣管哮喘配伍原理

人參制劑的這些作用離不開其主要活性成分的功效及機(jī)制，因此對(duì)其主要活性成分防治支氣管哮喘的作用機(jī)制做一綜述。研究顯示，人參皂苷Rh1能抑制Th1、Th2細(xì)胞因子從而改變Th1/Th2細(xì)胞的平衡，通過抑制白介素-4（interleukin 4，IL-4）和白介素-5（interleukin 5，IL-5）從而抑制Th2細(xì)胞在一定程度上逆轉(zhuǎn)Th1/Th2功能失衡，達(dá)到抗炎緩解哮喘的作用[66-67]；人參皂苷Rh1能有效控制哮喘發(fā)病過程中的炎性因子的表達(dá)，是一個(gè)良好的抗過敏的中藥，因此也應(yīng)用于過敏性疾病的治療；人參皂苷Rh2能顯著降低哮喘小鼠IL-4、IL-5、VEGF和基質(zhì)金屬蛋白酶-9（matrix metalloproteinase-9，MMP-9）的mRNA、蛋白表達(dá)水平，表明人參皂苷Rh2可抑制哮喘小鼠氣道重塑的發(fā)生，其機(jī)制可能是通過抑制VEGF/MMP-9信號(hào)通路而實(shí)現(xiàn)的[68]；人參皂苷代謝產(chǎn)物compound K[69]能夠抑制腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor，TNF-α）誘導(dǎo)的支氣管上皮細(xì)胞分泌趨化因子（regulation and activation of normal T cell expression and secretion factors，Rantes），其機(jī)制可能與激活糖皮質(zhì)激素受體（glucocorticoid receptor，GR）、抑制活化蛋白轉(zhuǎn)錄因子1（activated protein transcription factor，AP-1）對(duì)下游靶基因的調(diào)控有關(guān)，從而改善哮喘。

綜上所述，人參復(fù)方改善支氣管哮喘患者病狀可能與人參皂苷及其代謝產(chǎn)物降低炎癥反應(yīng)，減少上皮細(xì)胞趨化因子的產(chǎn)生從而抑制氣道重塑有關(guān)。

6 對(duì)肺纖維化的防治

肺纖維化（pulmonary fibrosis，PF）是一種進(jìn)行性加重的肺間質(zhì)疾病，以限制性通氣功能障礙、進(jìn)行性彌漫性肺間質(zhì)纖維化為特征，最終可導(dǎo)致呼吸衰竭，預(yù)后極差[70]。根據(jù)其病因可分為繼發(fā)性和特發(fā)性兩種，繼發(fā)性病因比較明確，有吸入粉塵、氣體、病毒、藥物、及放射性損傷等，后者病因不明，稱之為特發(fā)性肺纖維化，特發(fā)性肺纖維化中位生存期約為2.5～3.5年，5年生存率不足50%，患者多死于呼吸衰竭和繼發(fā)肺部感染[71]。目前發(fā)病機(jī)制尚不十分明確，但是比較常見的為成纖維細(xì)胞的增生，炎癥和免疫細(xì)胞的侵潤，纖維化細(xì)胞因子的分泌，及一些基質(zhì)細(xì)胞的聚集與激活等[72]。目前臨床上治療肺纖維化多采用減輕細(xì)胞炎癥，減緩細(xì)胞組織的損傷進(jìn)程和抑制膠原沉積等辦法阻止病情進(jìn)一步發(fā)展[72]，但療效仍達(dá)不到滿意效果且不良反應(yīng)多。尤其在新冠疫情的大背景下，除針對(duì)新冠肺炎的防治，其產(chǎn)生的后遺癥也需重視，因?yàn)橹匕Y新冠肺炎患者治愈后出現(xiàn)包括肺纖維化在內(nèi)的并發(fā)癥[73]，導(dǎo)致肺纖維化發(fā)病率顯著提升。

人參活性成分及其復(fù)方防治肺纖維化具有重要的臨床療效。研究顯示，金水緩纖方補(bǔ)益肺腎，可改善博來霉素誘導(dǎo)的肺纖維化大鼠炎癥水平，降低I、III型膠原沉積，改善肺系數(shù)，從而緩解肺纖維化[74]；人參平肺散通過上調(diào)自噬相關(guān)蛋白輕鏈3B（light chain 3B，LC3B），貝克林-1（beclin-1）的表達(dá)，抑制肺上皮細(xì)胞的上皮細(xì)胞-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelial mesenchymal transformation，EMT）進(jìn)程而發(fā)揮抗肺纖維化作用[75]；人參定喘膠囊可補(bǔ)益肺腎，宣肺化痰緩解肺纖維化[76]；復(fù)方芒果葉干膏通過抗炎、抗氧化、減少細(xì)胞外基質(zhì)（extracellular matrix，ECM）沉積、緩解肌肉收縮、調(diào)節(jié)免疫而發(fā)揮抗肺纖維化作用[77]。人參制劑抗肺纖維化配伍原理見表3。

表3 人參制劑抗肺纖維化配伍原理

人參活性成分對(duì)肺纖維化也有較好的干預(yù)效果，人參皂苷Rg1給藥組對(duì)肺系數(shù)，α平滑肌動(dòng)蛋白（α smooth muscle actin，α-SMA），ECM存在改善作用，從而減輕肺纖維化程度[78]；人參總皂苷和醋酸潑尼松治療后肺纖維化基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑-1（matrix metalloproteinase inhibitor-1，TIMP-1）/MMP-9蛋白的表達(dá)水平顯著下調(diào)[79]。人參皂苷Rg1使肺纖維化大鼠中血小板衍生生長因子（platelet derived growth factor，PDGF）mRNA表達(dá)減少，導(dǎo)致纖維母細(xì)胞的遷移受到抑制，細(xì)胞的侵襲能力減弱導(dǎo)致肺成纖維細(xì)胞凋亡治療肺纖維化[78,80]。人參皂苷R1具有抑制過氧化氫（hydrogen peroxide，H2O2）誘導(dǎo)的人胚肺細(xì)胞MRC-5細(xì)胞PI3K/Akt通路蛋白的磷酸化，抑制細(xì)胞增殖，減少膠原沉積，提高細(xì)胞的抗氧化能力，緩解肺纖維化[81]；人參多糖通過抑制環(huán)磷酸腺苷（cyclic AMP，cAMP）/蛋白激酶A（protein kinase A，PKA）/cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白（camp response-element protein，CREB）信號(hào)通路的激活減緩肺纖維化進(jìn)程[82-83]。

因此人參活性成分及其復(fù)方制劑可能是通過抑制TGF-β1/Smads和PI3K/Akt信號(hào)通路調(diào)節(jié)TIMP-1/MMP9蛋白比值從而降低ECM發(fā)揮抗肺纖維化作用。

7 結(jié)語

空氣環(huán)境變化，特殊環(huán)境工作人群，以及病毒傳播都會(huì)造成一系列的肺部疾病，如COPD、PAH、COVID-19、哮喘、肺結(jié)核、肺纖維化等。我國COPD患者人數(shù)約1億，并且發(fā)病率逐年增加[84]，治療上現(xiàn)代醫(yī)學(xué)多采用支氣管擴(kuò)張劑、祛痰藥、激素類藥物對(duì)癥治療，但具有一定的副作用，如增加口腔念珠菌，還可能引起糖尿病，降低患者的骨密度甚至導(dǎo)致骨折[85]；PAH發(fā)病隱匿，是一種具有潛在致命性的慢性肺循環(huán)疾病。PAH目前最有療效的辦法是長期氧療，主要是通過使用鈣離子拮抗劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑等藥物，但是在舒張血管治療的同時(shí)，可能影響體循環(huán)，目前不推薦使用[86]；2019年末爆發(fā)的新冠肺炎病毒傳播力強(qiáng)，兩肺出現(xiàn)磨玻璃樣和斑片影，新冠重癥病人治愈后還會(huì)導(dǎo)致肺纖維化等后遺癥，提高肺纖維化發(fā)病率，致使患者存活率低、預(yù)后不良，嚴(yán)重影響社會(huì)公眾健康[87]；中醫(yī)認(rèn)為肺結(jié)核患者患病原因是因?yàn)楦腥玖肆约鞍A蟲，所以對(duì)其治療一般注重扶正與驅(qū)邪兼顧，從而抗癆殺蟲，后期則健脾化痰，補(bǔ)益氣血；對(duì)于哮喘患者則注重減弱慢性氣道炎癥，祛痰補(bǔ)肺，人參及其復(fù)方制劑可以抑制炎癥反應(yīng)，減少趨化因子的產(chǎn)生，從而抑制氣道重塑，對(duì)肺結(jié)核患者及哮喘患者有著較好的效果。

據(jù)報(bào)道，以上肺部疾病及免疫能力低下引起的肺部受損會(huì)不同程度導(dǎo)致或發(fā)展成為肺纖維化疾病，新型冠狀病毒肺炎也會(huì)有肺纖維化病癥的遺留，而目前肺纖維化的主要治療手段為糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、細(xì)胞因子及其抑制劑治療、抗氧化藥物治療、基因治療、肺移植等，但長期服用糖皮質(zhì)激素藥物會(huì)出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)，會(huì)合并肺部的細(xì)菌或真菌感染[88]，采用環(huán)磷酰胺，秋水仙堿等免疫抑制劑治療雖能減輕機(jī)體的免疫反應(yīng)，但治療效果不理想[89]，細(xì)胞因子抑制劑包括TGF-β抑制劑，TNF-α抑制劑，或者三重酪氨酸激酶抑制劑等，但是像吡非尼酮這樣的酪氨酸激酶抑制劑雖然可以抑制炎癥因子的合成與分泌而減輕炎癥反應(yīng)，但它的血漿半衰期非常短，能迅速在體內(nèi)代謝并排出體外，所以通常是高劑量高頻率用藥，還存在肝毒性[90]。肺移植是治療終末期肺纖維化最有效的手段，但供體來源困難，費(fèi)用高昂，還存在排斥反應(yīng)、感染以及并發(fā)癥，所以肺移植治療肺纖維化受到限制[91-92]。所以越來越多的研究者把目光投向中醫(yī)藥。

人參因?yàn)楹卸喾N生物活性，是我國名貴中藥材，具有補(bǔ)中益氣之效，培元固本之功，能增強(qiáng)機(jī)體的免疫能力。自古以來，就有人參及其復(fù)方制劑常用于補(bǔ)肺，治肺病的記載。《類證活人書》的五味子湯、《衛(wèi)生寶鑒》的人參蛤蚧散、《濟(jì)生方》的人參胡桃湯等均以人參為君藥補(bǔ)益肺氣，并同時(shí)輔以其他祛邪之品，標(biāo)本同治，常用于治療肺腎陰虛，對(duì)許多肺病有較好的干預(yù)效果[16-17]。因此研究人參及其復(fù)方制劑對(duì)肺病的防治作用具有重要意義。本文通過查閱文獻(xiàn)對(duì)人參及其復(fù)方制劑防治肺病的文獻(xiàn)進(jìn)行總結(jié)分析，得出人參及其復(fù)方制劑可能是通過調(diào)節(jié)花生四烯酸等各種生物激素的合成，增加CD3+、CD4+等免疫細(xì)胞增強(qiáng)機(jī)體免疫力，緩解呼吸肌疲勞，抑制氣道重塑從而緩解慢性阻塞性肺疾病；通過調(diào)控Hif-1α/VEGF信號(hào)通路，激活Rho/Rho激酶進(jìn)而調(diào)節(jié)NO濃度，減輕氧化損傷，抑制平滑肌增殖分化從而緩解PAH；通過促進(jìn)T、B淋巴細(xì)胞增殖增強(qiáng)免疫，增強(qiáng)吞噬細(xì)胞吞噬能力，誘發(fā)干擾素的產(chǎn)生，干擾細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)從而阻斷新型冠狀病毒感染；通過增強(qiáng)機(jī)體免疫力緩解肺結(jié)核癥狀；通過降低炎癥反應(yīng)，減少上皮細(xì)胞趨化因子的產(chǎn)生，調(diào)節(jié)VEGF/MMP9信號(hào)通路抑制氣道重塑從而緩解支氣管哮喘；通過抑制TGF-β1/Smads和PI3K/Akt信號(hào)通路調(diào)節(jié)TIMP-1/MMP9蛋白比值從而降低ECM發(fā)揮抗肺纖維化作用，人參及其復(fù)方制劑通過以上作用機(jī)制對(duì)肺病起著較好的干預(yù)作用。因此本課題組今后將嘗試人參皂苷元AD-2用于治療肺纖維化得研究中。本文將人參及其復(fù)方制劑防治由新型冠狀病毒傳播及呼吸道炎癥等引起的肺部疾病的物質(zhì)基礎(chǔ)及作用機(jī)制歸納于圖1。并且本課題組研究的人參皂苷元AD-2具有良好的抗肝纖維化成效，肝肺纖維化病因機(jī)制相似，以ECM和膠原沉積為主要特征[90]。

人參及其復(fù)方制劑對(duì)多種肺部疾病均有良好的治療效果，且具有副作用小，價(jià)格低廉的特點(diǎn)，如果能將人參及其復(fù)方制劑抗肺部疾病的理論知識(shí)以及科研成果與傳統(tǒng)及現(xiàn)代醫(yī)學(xué)方法結(jié)合起來，研制出高效，低毒，經(jīng)濟(jì)的創(chuàng)新藥品，對(duì)肺部疾病持續(xù)高發(fā)的后疫情時(shí)代具有重大的社會(huì)意義與經(jīng)濟(jì)意義。

圖1 人參治療肺病潛在靶點(diǎn)機(jī)制

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Research progress ofand its compound preparation on lung diseases

LI Tao1, LI Yuan1, 2, CHEN Yu1, KE Ang-ang1, LI Yi-nan1, SU Guang-yue1, ZHAO Yu-qing1, 3

1. Shenyang Pharmaceutical University, Shenyang 110016, China 2. Liaoning Medical Vocational College, Shenyang 110016, China 3. Shenyang Pharmaceutical University, Key Laboratory of Drug Design and Research Based on Target Ministry of Education, Shenyang 110016, China

is a traditional medicinal and edible plant with multiple physiological functions. It is one of the most widely used Chinese herbal medicines in clinic. It is known as the "king of herb". Prescriptions containing the Ginseng as their principal ingredient such as Renshenbufei Decoction and Shenmai injection are widely used in traditional Chinese Medicine. In addition, a large number of studies have shown that ginseng and its preparations have pharmacological effects such as anti-atherosclerosis, anti-myocardial ischemia, anti-tumor and anti-liver fibrosis. With the outbreak of novel coronavirus pneumonia, Traditional Chinese Medicine is widely applied in clinical and experimental studies on lung injury protection. It is found that they possess good curative effects on various lung diseases. However, the material basis and mechanism of their prevention and treatment on lung diseases are uncertain. The main active components of ginseng are the material basis of bioactivity of ginseng. The present review summarized the effects and mechanisms of ginseng and its preparations in the treatment of lung diseases via its functional components, which will provide a reference for the further study of ginseng and its preparations in anti-pulmonary disease and clinical treatments.

C.A. Mey.; compound prescriptions; ginsenosides; COVID-19; lung disease

R286.2

A

0253 - 2670(2021)17 - 5339 - 11

10.7501/j.issn.0253-2670.2021.17.026

2021-06-03

國家自然科學(xué)基金青年基金資助項(xiàng)目（81703386）；沈陽藥科大學(xué)骨干人才培育計(jì)劃（ZQN2018003）

李 濤（1997—），男，碩士研究生，主要研究方向?yàn)樗帉W(xué)藥理學(xué)方向。

蘇光悅（1985—），女，副教授，碩士生導(dǎo)師，主要從事藥理學(xué)及功能食品方向研究。E-mail: suggyy@163.com

趙余慶（1957—），男，沈陽藥科大學(xué)1989級(jí)天然藥化專業(yè)碩士校友，教授，博士生導(dǎo)師，發(fā)表SCI論文160余篇，主持國家省級(jí)項(xiàng)目30余項(xiàng)，獲科技進(jìn)步獎(jiǎng)12項(xiàng)，主編著作21余部，享受國務(wù)院特殊津貼，主要從事天然藥物及功能食品方向研究。E-mail: zyq4885@126.com

[責(zé)任編輯 時(shí)圣明]