譚一夫， 劉艷飛， 王 云， 張林春*

（1.中南大學(xué) 化學(xué)化工學(xué)院，湖南 長(zhǎng)沙 410083；2.湖南醇健制藥科技有限公司，湖南 津市 415400）

醋酸氟氫可的松是一種具有很強(qiáng)的鹽皮質(zhì)激素活性的皮質(zhì)類固醇，1953年由美國(guó)Fried和Sabo等人合成[1-2]，醋酸氟氫可的松片于1955年上市，其作用功能主要是替代治療腎上腺皮質(zhì)功能衰退，目前，國(guó)內(nèi)還沒(méi)有生產(chǎn)醋酸氟氫可的松片。

小劑量口服醋酸氟氫可的松，可在人體產(chǎn)生明顯的鈉保留和增加尿鉀排泄作用，大劑量的醋酸氟氫可的松可抑制內(nèi)源性腎上腺皮質(zhì)分泌、胸腺活性和垂體促腎上腺皮質(zhì)激素[3]。臨床上用于原發(fā)性和繼發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能不足導(dǎo)致的艾迪生氏病，以及失鹽型腎上腺皮質(zhì)綜合癥的部分替代療法[4-6]，并在預(yù)防動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血后遲發(fā)性腦缺血方面有一定的治療作用。其中失鹽型腎上腺皮質(zhì)綜合癥患者需要終身服藥[7-9]，醋酸氟氫可的松片為美國(guó)診療指南推薦唯一用藥。Aspen公司最早開(kāi)發(fā)的醋酸氟氫可的松片，其商品名為FLORINEF?，規(guī)格為0.1 mg，本研究將其作為參比制劑[10]。根據(jù)處方信息，該產(chǎn)品為傳統(tǒng)濕法制粒[11]。目前，國(guó)內(nèi)有對(duì)醋酸氟氫可的松片干法制粒的報(bào)道[12-14]。

本研究采用粉末直壓工藝制備醋酸氟氫可的松片，以釋放度曲線為指標(biāo)，對(duì)處方工藝的影響因素進(jìn)行考察，旨在對(duì)醋酸氟氫可的松片的處方工藝進(jìn)行改進(jìn)，以期將該產(chǎn)品推向國(guó)內(nèi)市場(chǎng)，造?；颊?。

1 實(shí)驗(yàn)

1.1 試劑和儀器

試劑：醋酸氟氫可的松（河南利華制藥有限公司）；纖維素-乳糖 C80（德國(guó)美劑樂(lè)沃斯堡牛奶房?jī)珊瞎荆?；硬脂酸鎂（安徽山河藥用輔料股份有限公司），其他試劑均為分析純。

儀器：ZPT-8型高速旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)（遼寧天億機(jī)械有限公司）；MD10型萬(wàn)向混合機(jī)（深圳信宜特科技有限公司）；YPD-350N型智能片劑硬度測(cè)定儀（上海黃海藥檢儀器有限公司）；ZB-1E崩解儀（天津天大天發(fā)科技有限公司）；Agilent 708-DS自動(dòng)溶出儀（美國(guó)Agilent公司）；Waters Arc型高效液相色譜儀（美國(guó)Waters公司）。

1.2 處方研究

針對(duì)該產(chǎn)品極低的規(guī)格，在處方篩選中優(yōu)選流動(dòng)性好、且易于和原料藥產(chǎn)生吸附作用的纖維素-乳糖C80作為填充劑，同時(shí)為保證壓片過(guò)程順利和片面光潔，選擇了硬脂酸鎂作為潤(rùn)滑劑。

1.3 工藝流程

對(duì)于醋酸氟氫可的松片，基于該品種BCS分類為Ⅰ類，為高溶解和高滲透藥物，同時(shí)在體外快速溶出釋放，本研究選擇具有快速釋放特征的粉末直壓工藝作為開(kāi)發(fā)工藝[15]。制備工序包括過(guò)篩、混合、終混和壓片，按處方量稱取原料藥（API）醋酸氟氫可的松和纖維素-乳糖C80，加入萬(wàn)向混合機(jī)初混，然后再加入潤(rùn)滑劑硬脂酸鎂進(jìn)行混合，混合后通過(guò)高速旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)壓片，得到醋酸氟氫可的松片，其工藝過(guò)程流程圖如圖1所示。

圖1 自研醋酸氟氫可的松片生產(chǎn)工藝流程圖

1.4 體外釋放實(shí)驗(yàn)方法

溶出度與釋放度測(cè)定參照《中國(guó)藥典》2020版通則0931，第二法，采用漿法，體外釋放介質(zhì)分別選用水、pH2.0、pH4.5及pH6.8的釋放介質(zhì)，介質(zhì)體積900 mL，釋放溫度為37℃，轉(zhuǎn)速為50 r/min，取樣體積2 mL，取樣后補(bǔ)充相同體積釋放介質(zhì)。取樣時(shí)間分別為：5、10、15、30、45及60 min。

供試品溶液：取溶出液10 mL，濾過(guò)，取續(xù)濾液。

對(duì)照品儲(chǔ)備液：取醋酸氟氫可的松對(duì)照品約20 mg，精密稱定，置于100 mL容量瓶，加稀釋劑至容量瓶體積約2/3處，搖勻，超聲3 min，加稀釋劑定容至刻度，搖勻；精密量取上述溶液1～100 mL容量瓶，加稀釋劑定容至刻度，搖勻。

對(duì)照品溶液：精密量取醋酸氟氫可的松對(duì)照品儲(chǔ)備液1～20 mL容量瓶，加溶出介質(zhì)定容至刻度，搖勻。

含量測(cè)定采用高效液相色譜法（HPLC）[17-18]，精密量取供試品溶液與對(duì)照品溶液，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖，按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算，計(jì)算每片的溶出量。色譜條件：采用 Agilent Poroshell 120 ECC18（150×3.0 mm，2.7 μm）色譜柱，檢測(cè)波長(zhǎng)為240 nm， 流動(dòng)相為乙腈/水/磷酸＝40∶60∶0.1，稀釋液為乙腈/水＝50∶50，流速為0.8 mL/min，進(jìn)樣量50 μL，運(yùn)行時(shí)間約為主峰保留時(shí)間的2倍，柱溫30℃。

2 結(jié)果與討論

2.1 處方篩選

處方篩選中，針對(duì)硬脂酸鎂用量進(jìn)行了考察，實(shí)驗(yàn)具體處方見(jiàn)表1。

表1 硬脂酸鎂用量篩選實(shí)驗(yàn)

考察了硬脂酸鎂不同含量的釋放曲線，在pH4.5介質(zhì)釋放曲線如圖2所示。結(jié)果表明，在0～2.0%用量范圍內(nèi)，隨硬脂酸鎂用量的增加，溶出有顯著下降趨勢(shì)，且當(dāng)硬脂酸鎂用量為0.5%，自制樣品與參比制劑獲得相似的結(jié)果，f2為64。

圖2 硬脂酸鎂用量對(duì)釋放度的影響

2.2 工藝研究

2.2.1 混合工藝研究

醋酸氟氫可的松片的規(guī)格極低，為0.1 mg，設(shè)計(jì)片重為100 mg，原料藥（API）占比僅為1‰，混合工序可能影響產(chǎn)品含量和含量均勻度，評(píng)定該工序?yàn)楦唢L(fēng)險(xiǎn)，在實(shí)驗(yàn)研究中，研究了5、15和25 min三個(gè)不同混合時(shí)間，以含量均勻度作為評(píng)價(jià)指標(biāo)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果如表2所示。結(jié)果表明，混合時(shí)間在5～25 min內(nèi)，混合結(jié)果均滿足要求（RSD≤5.0%），這得益于纖維素-乳糖復(fù)合良好的流動(dòng)性和表面吸附能力。最終選擇的混合時(shí)間為5 min。

表2 混合工藝研究的實(shí)驗(yàn)結(jié)果

（續(xù)表2）

2.2.2 壓片工藝研究

片劑硬度可能會(huì)影響產(chǎn)品前期的釋放，進(jìn)而影響其體內(nèi)吸收[16]，所以對(duì)自制樣品進(jìn)行壓片過(guò)程中的硬度研究。在硬度研究過(guò)程中，分別考察30～50 N、60～80 N兩種硬度對(duì)產(chǎn)品釋放的影響，結(jié)果如圖3所示，表明隨硬度的增加，溶出有下降趨勢(shì)。60～80 N硬度和參比更為接近，因此，選用60～80 N的硬度作為目標(biāo)硬度。

圖3 壓片硬度對(duì)釋放度的影響

2.3 自制樣品與參比制劑釋放度對(duì)比

通過(guò)處方篩選，確認(rèn)最佳硬脂酸鎂用量為0.5%，在工藝考察中，確認(rèn)混合時(shí)間為5 min，最佳壓片硬度在60～80 N。同時(shí)，在篩選基礎(chǔ)上進(jìn)行了兩批自制樣品的制備，并分別對(duì)比與參比制劑在pH2.0鹽酸溶液、pH4.5醋酸緩沖溶液、pH6.8磷酸鹽緩沖溶液和水介質(zhì)的釋放度，f2相似因子均大于50，滿足相似要求。實(shí)驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表3。

表3 自制制劑和參比制劑f2相似因子

3 結(jié)論

上市的醋酸氟氫可的松片規(guī)格僅為0.1 mg，為濕法制粒工藝，生產(chǎn)過(guò)程較為繁瑣，此外，處方中含有二水合磷酸氫鈣輔料，易對(duì)沖模造成損傷。本研究選用新型輔料纖維素-乳糖復(fù)合輔料進(jìn)行產(chǎn)品改良開(kāi)發(fā)，很好的解決了極低規(guī)格含量均勻度的問(wèn)題和沖模損傷的問(wèn)題。同時(shí)該品種BCS分類為Ⅰ類，為高溶解和高滲透藥物，參比制劑在體外具有快速溶出釋放特征，因此，選擇具有快速釋放特征的粉末直壓工藝作為開(kāi)發(fā)工藝。該工藝在生產(chǎn)中具有方便快捷、易于保持批間一致的特點(diǎn)。通過(guò)處方篩選和工藝優(yōu)化，實(shí)現(xiàn)了自制制劑與參比制劑在體外四條溶出曲線相似的結(jié)果。在體外釋放特征相似的基礎(chǔ)上，擬將進(jìn)一步進(jìn)行體內(nèi)生物等效性的研究，推動(dòng)該產(chǎn)品的研發(fā)。