蔡秀虹，盧 梅，李國(guó)平，任彩虹，陳祥娜，陳林鶯

患者女性，46歲，因體檢發(fā)現(xiàn)“雙側(cè)乳腺多發(fā)低回聲結(jié)節(jié)”而就診。查體于右側(cè)乳腺內(nèi)上象限捫及一腫物，大小1.5 cm×1.0 cm，界尚清，類圓形，表面光滑。左側(cè)乳腺外下隱約觸及一腫物，大小0.5 cm×1.0 cm，質(zhì)韌，界清，活動(dòng)度好。雙側(cè)鎖骨上下及腋窩未觸及明顯淋巴結(jié)。于我院行雙側(cè)乳腺麥默通切除術(shù)。

病理檢查眼觀：灰白色條索狀組織，切面灰白色，質(zhì)韌。鏡檢：鏡下為多發(fā)性導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀瘤，其中在右側(cè)乳腺1點(diǎn)處，在導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀瘤背景上，乳頭狀瘤區(qū)周圍間質(zhì)硬化(圖1)，雜亂分布著細(xì)胞形態(tài)溫和、擠壓變形的腺體和團(tuán)塊狀鱗狀分化的上皮巢及腺鱗狀增生(adenosquamous proliferation, ASP)過渡區(qū)(圖2)，鱗狀分化上皮細(xì)胞間可見細(xì)胞間橋，局部見角化珠結(jié)構(gòu)，浸潤(rùn)周圍正常小葉及脂肪組織，間質(zhì)見淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，局灶形成淋巴細(xì)胞聚集灶。腺體呈卵圓形或拉長(zhǎng)細(xì)桿狀或鹿角狀分支，似有雙層結(jié)構(gòu)。免疫表型：腫瘤性腺體CK5/6陽(yáng)性(圖3)，腺體周p63陽(yáng)性，ER、PR、HER-2陰性，腫瘤性腺體及鱗狀分化上皮巢p53均呈強(qiáng)弱不等陽(yáng)性，AR在腺體中陰性，而在鱗狀上皮巢呈陽(yáng)性。低級(jí)別腺鱗癌(low-grade adenosquamous carcinoma, LGASC)及導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀瘤區(qū)均檢測(cè)到PIK3CA exon20 H1047R突變，Ct值分別是21.53和20.94(圖4)。

圖4 熒光定量PCR檢測(cè)結(jié)果顯示PIK3CA基因突變

病理診斷：雙側(cè)乳腺多發(fā)性導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀瘤伴右側(cè)乳腺LGASC。

討論WHO(2019)乳腺腫瘤病理學(xué)和遺傳學(xué)分類標(biāo)準(zhǔn)仍將LGASC定義為發(fā)生于乳腺實(shí)質(zhì)內(nèi)，預(yù)后較好的化生性癌，由Rosen和Ernsberger于1987年首次描述[1]，國(guó)內(nèi)學(xué)者也有個(gè)案報(bào)道[2-3]。LGASC是一種罕見的具有腺、鱗狀雙向分化特征，伴硬化性間質(zhì)的浸潤(rùn)性癌，雖是三陰型乳腺癌，但因其臨床惰性和溫和的組織學(xué)形態(tài)，NCCN乳腺癌治療指南(version3.2020)推薦術(shù)后無(wú)需輔助化療。該病多見于絕經(jīng)前后女性，據(jù)較大宗文獻(xiàn)報(bào)道[4]，LGASC可單獨(dú)發(fā)病，但多數(shù)與其它乳腺疾病共存，近半數(shù)病例與具有硬化性病變特征的乳腺良性增生性疾病相伴隨，包括硬化性腺病、放射狀瘢痕/復(fù)雜性硬化性腺病及硬化性導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀瘤，經(jīng)典的形態(tài)學(xué)表現(xiàn)為浸潤(rùn)性生長(zhǎng)的分化良好的腺體和實(shí)性條索狀排列的鱗狀上皮分化的巢團(tuán)分布在硬化性間質(zhì)背景上，局灶伴淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，腫瘤細(xì)胞溫和，核分裂象罕見。但LGASC形態(tài)變異較大，鱗狀上皮巢可分布較廣或僅為局灶性，可形成角化珠、角質(zhì)囊或僅出現(xiàn)細(xì)胞間橋，硬化的間質(zhì)可以是細(xì)胞性假肉瘤樣，也可以是少細(xì)胞硬化性，淋巴細(xì)胞可彌散或聚集成簇。

電鏡下，Van Hoeven等[5]發(fā)現(xiàn)LGASC腫瘤性腺體的超微結(jié)構(gòu)類似于皮膚或表皮內(nèi)大汗腺頂端的汗管，表現(xiàn)出連續(xù)性鱗狀上皮分化的譜系特征，散在纖細(xì)的張力原纖維到大量的角蛋白細(xì)絲和張力原纖維構(gòu)成的致密橋粒均可見。本例報(bào)道發(fā)生在多發(fā)性導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀瘤背景上的LGASC，鱗狀分化的細(xì)胞之間以細(xì)胞間橋?yàn)轱@著特征，僅在局部形成角化珠樣結(jié)構(gòu)，具有雙層結(jié)構(gòu)的腫瘤性腺體表達(dá)高分子量角蛋白，提示其存在腺鱗狀分化的趨勢(shì)。LGASC中的腫瘤性腺體可不同程度表達(dá)肌上皮標(biāo)記抗體，多數(shù)病例會(huì)同時(shí)出現(xiàn)完整或不連續(xù)或完全陰性，但是少部分病例也可呈完全陰性或完全陽(yáng)性的表達(dá)模式[5]，本例腫瘤性腺體均可見完整的p63染色陽(yáng)性細(xì)胞。通常LGASC中ER、PR和HER-2均呈陰性，核增殖指數(shù)低，但本例的兩種結(jié)構(gòu)在免疫表型上存在些許差異，雖然ER在鱗狀上皮分化的細(xì)胞巢中呈弱陽(yáng)性，但其基因表達(dá)圖譜可能與ER陰性的乳腺癌類似[6]。分子遺傳學(xué)顯示LGASC存在PIK3CA突變，其突變特點(diǎn)更類似于伴ASP的乳腺病變，突變率高于乳腺癌，且更常見于Exon20突變，提示LGASC可能是化生性癌中獨(dú)立的病變?nèi)后w，伴ASP的乳腺病變可能與其發(fā)病有關(guān)[7-10]。

LGASC常以良性增生性病變背景、溫和的腫瘤形態(tài)、易混淆的免疫表型和缺乏特異性的基因異常為特征，易造成診斷困難，特別是在粗針穿刺標(biāo)本。鑒別診斷：(1)乳頭汗管瘤樣腫瘤(syringomatous tumor, SyT)，其是發(fā)生在乳頭乳暈區(qū)具有局部侵襲性特征的腫瘤，與LGASC具有相似的形態(tài)及免疫表型，最主要的鑒別是病變部位，SyT發(fā)生在乳頭乳暈區(qū)，主要浸潤(rùn)局部真皮和平滑肌束，偶見局部浸潤(rùn)乳腺實(shí)質(zhì)，而LGASC發(fā)生于乳腺深部實(shí)質(zhì)內(nèi)，在小葉間和小葉內(nèi)浸潤(rùn)性生長(zhǎng)，罕見浸潤(rùn)乳頭部組織。(2)硬化性病變伴ASP，其通常是發(fā)生在硬化性乳腺病變，包括硬化性乳頭狀瘤基礎(chǔ)上同時(shí)伴有腺體和鱗狀分化，在形態(tài)、免疫表型及遺傳學(xué)改變上均與LGASC相似，ASP可能是LGASC的前體病變，而LGASC位于乳腺硬化性增生性疾病譜系的另一端[11]。因此，LGASC與ASP最主要的鑒別在于病變程度，前者病變較廣，出現(xiàn)脂肪組織侵犯和破壞正常的乳腺小葉結(jié)構(gòu)并有突出的促結(jié)締組織增生性間質(zhì)，而后者一般病變更局限，但這一鑒別點(diǎn)仍存在一定的主觀性。(3)小管癌(tubular carcinoma, TC)，其在形態(tài)學(xué)上與LGASC也有相似之處，均可見成角的腺管和促纖維增生性間質(zhì)，但TC的小管一般由單層上皮形成的開放性小管，而LGASC的腺管成分常為拉長(zhǎng)，呈逗號(hào)狀或蝌蚪狀的實(shí)性小管，具有腺鱗狀分化的特點(diǎn)。免疫組化標(biāo)記TC高表達(dá)ER，高分子量角蛋白及肌上皮標(biāo)記抗體陰性是與LGASC鑒別關(guān)鍵。

總之，LGASC預(yù)后較好，以局部復(fù)發(fā)為主，少見淋巴結(jié)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。本例患者術(shù)后隨訪半年，未見疾病復(fù)發(fā)。

(本例通過乳腺學(xué)組公益平臺(tái)獲得四川大學(xué)華西醫(yī)院病理科魏兵教授的指導(dǎo)，特此致謝！)