趙麗娜，袁靜萍，黃亞冰，任家材，何惠華

胸腺作為富于T淋巴細(xì)胞的免疫器官，最常見的腫瘤是胸腺瘤，而伴有大量B淋巴細(xì)胞浸潤的胸腺瘤少見。1999年，Suster等[1]報道并命名該腫瘤為伴淋巴間質(zhì)的微結(jié)節(jié)型胸腺瘤(micronodular thymoma with lymphoid stroma, MNT)。Mneimneh等[2]將MNT和伴淋巴間質(zhì)的微結(jié)節(jié)型胸腺癌(micronodular thymic carcinoma with lymphoid hyperplasia, MNC)歸類為伴有淋巴間質(zhì)的微結(jié)節(jié)型胸腺腫瘤(micronodular thymic neoplasm with lymphoid stroma, MTN)中。本文現(xiàn)報道5例MTN，探討MTN的臨床病理特征、診斷及鑒別診斷等，旨在提高臨床與病理醫(yī)師的認(rèn)識水平。

1 材料與方法

1.1 材料收集2018～2020年武漢大學(xué)人民醫(yī)院診治的5例MTN。臨床資料(包括性別、年齡、臨床病史、手術(shù)情況)以及影像學(xué)資料均來自電子病歷系統(tǒng)。

1.2 方法手術(shù)切除標(biāo)本均經(jīng)10%中性福爾馬林固定，常規(guī)脫水，石蠟包埋，4 μm厚切片，HE染色，鏡下觀察。免疫組化染色采用EnVision法，所用抗體包括CK19、p63、CD5、CD117、CD20、CD3、TDT、p53、Ki-67，均購自DAKO公司。以磷酸鹽緩沖液代替一抗作為陰性對照，已知陽性切片作為陽性對照。采用原位雜交法對EBER進(jìn)行檢測，探針購自北京中杉金橋公司。反應(yīng)均設(shè)陽性及陰性對照。

2 結(jié)果

2.1 臨床特征例1男性，49歲，1個月前出現(xiàn)聲音嘶啞，胸部CT示上縱隔團(tuán)塊影，考慮為良性病變。例2女性，68歲，因咳嗽伴咯血2個月入院，CT示前縱隔占位，考慮為胸腺瘤；右下肺局部肺氣腫。例3男性，65歲，無任何癥狀，胸部CT示前上縱隔內(nèi)結(jié)節(jié)影，考慮為胸腺瘤。例4男性，54歲，3個月前出現(xiàn)咳嗽、咳痰，胸部CT示前上縱隔占位，考慮為胸腺瘤；雙肺肺大皰。例5女性，64歲，4個月前因感冒查胸部CT，發(fā)現(xiàn)前縱隔占位，術(shù)中腫塊位于前上縱隔。5例均行胸腔鏡下胸腔腫物切除術(shù)，患者一般狀況均可，均無肌無力等癥狀(表1)。

2.2 病理檢查腫瘤均為實性腫塊，包膜完整，與周圍組織界限清楚，切面灰白色，質(zhì)軟，多結(jié)節(jié)狀，最大徑分別為0.5、6、2.5、1 cm，例4為囊性腫物，直徑3 cm；5例切面未見明顯出血、壞死。例1和例2低倍鏡下，腫瘤呈多結(jié)節(jié)狀，由多個分散的大的實性巢狀、寬梁狀的上皮細(xì)胞島組成，細(xì)胞島周圍有豐富的淋巴間質(zhì)。淋巴間質(zhì)內(nèi)無上皮細(xì)胞，可見具有生發(fā)中心的淋巴濾泡，而上皮島內(nèi)，淋巴細(xì)胞稀少，僅見少許淋巴細(xì)胞散在分布于上皮島內(nèi)(圖1)。高倍鏡下上皮細(xì)胞島由中～重度非典型、胞質(zhì)嗜酸性的卵圓形細(xì)胞組成，細(xì)胞核卵圓形，染色質(zhì)細(xì)顆粒狀，可見清晰的小核仁，核分裂可見(圖2)。例3～5低倍鏡下實性結(jié)節(jié)形態(tài)同前者，但上皮島多以分散的小巢、細(xì)梁狀結(jié)構(gòu)為主。例4低倍鏡下被纖維分隔成多個囊腔，類似多房的胸腺囊腫，囊腔內(nèi)壁襯附單層扁平或立方上皮細(xì)胞，纖維分隔內(nèi)見多個膨脹的實性小結(jié)節(jié)(圖3)。例5腫瘤中心見A型胸腺瘤區(qū)域，約占總瘤體的40%，細(xì)胞形態(tài)溫和，呈短梭形、席紋狀或束狀排列，間雜分布少量成熟淋巴細(xì)胞，周圍區(qū)域為微結(jié)節(jié)型胸腺瘤，形態(tài)與例3、4類似。高倍鏡下，上皮細(xì)胞島由溫和的短梭形細(xì)胞組成，細(xì)胞核卵圓形或胖梭形，染色質(zhì)淡染，核仁不明顯，無病理性核分裂象(圖4)。

圖1 MNC上皮呈大的實性巢狀或?qū)挻罅籂钆帕?，背景可見明顯的淋巴細(xì)胞增生伴淋巴濾泡形成 圖2 MNC細(xì)胞中～重度不典型增生 圖3 起源于胸腺囊腫的MNT被纖維分隔呈多個囊腔，類似多房的胸腺囊腫，囊腔內(nèi)壁襯覆單層扁平或立方上皮細(xì)胞，纖維分隔內(nèi)見多個膨脹的實性小結(jié)節(jié) 圖4 MNT上皮細(xì)胞島由溫和的短梭形的細(xì)胞組成，細(xì)胞核卵圓形或胖梭形，染色質(zhì)淡然，核仁不明顯，無病理性核分裂象 圖5 MNT淋巴間質(zhì)可形成淋巴濾泡顯示CD20(+)，為B淋巴細(xì)胞區(qū)域，EnVision法 圖6 MNT上皮巢周圍及濾泡間區(qū)為CD3(+)的成熟T淋巴細(xì)胞區(qū)域，EnVision法 圖7 MNC上皮細(xì)胞CD5陽性，EnVision法 圖8 MNC淋巴間質(zhì)散在個別TDT陽性T淋巴細(xì)胞浸潤，EnVision法

2.3 免疫表型MTN上皮細(xì)胞CK19、p63均(+)；淋巴間質(zhì)B細(xì)胞CD20(圖5)、T細(xì)胞CD3(圖6)和CD5均(+)。MNT上皮細(xì)胞CD117和CD5均(-)。MNC上皮細(xì)胞CD117和CD5(圖7)均(+)，Ki-67增殖指數(shù)1%～15%(表1)；MNC間質(zhì)內(nèi)僅見個別TDT陽性T淋巴細(xì)胞(圖8)。

表1 5例MTN臨床病理資料

2.4 原位雜交5例EBER原位雜交檢測結(jié)果均為陰性。

2.5 病理診斷例1和例2為MNC。例3為MNT，例4為起源于多房胸腺囊腫的MNT，例5為MNT合并A型胸腺瘤。

2.6 隨訪例1、2、4、5術(shù)后分別隨訪12、15、29和9個月，均未發(fā)生復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。例3失訪。

3 討論

3.1 臨床特征Mneimneh等[2]總結(jié)了73例MTN，其中64例為MNT，9例為MNC，男性稍多，男女比為5 ∶4，年齡均>40歲。大多數(shù)患者無明顯臨床表現(xiàn)，少數(shù)患者出血胸悶、胸痛、咳簌等癥狀，一般不伴有重癥肌無力癥狀，而經(jīng)典的胸腺瘤(A型/B型)均伴有重癥肌無力癥狀[3]。本組5例患者男性稍多(男女比為3 ∶1)，平均年齡60歲，均為中老人，且均不伴有重癥肌無力癥狀，與文獻(xiàn)報道一致。

3.2 病理特征腫瘤多呈實性包塊，囊性少見，類似多房的胸腺囊腫[4]，包膜完整或至少局部具有包膜，切面灰白色，質(zhì)軟。MNT和MNC具有相似的組織形態(tài)，鏡下均見多個結(jié)節(jié)狀的上皮性腫瘤細(xì)胞島，被豐富的淋巴間質(zhì)分隔，淋巴間質(zhì)內(nèi)無上皮細(xì)胞成分，從MNT到MNC，隨著惡性度增加，細(xì)胞巢增大、增寬，腫瘤細(xì)胞形態(tài)從梭形到上皮樣轉(zhuǎn)化，細(xì)胞異形性增大。在MNC中局灶可見低級別區(qū)域與癌區(qū)域轉(zhuǎn)化移行，支持MNC是由MNT去分化而來，而非體內(nèi)直接發(fā)生。MNT罕見情況下可伴發(fā)經(jīng)典的胸腺瘤成分，何雪等[5]報道6例MNT中2例合并A型胸腺瘤，與本組例5相同；而增生的淋巴間質(zhì)，可伴發(fā)B細(xì)胞淋巴瘤[2]。在多房胸腺囊腫(multilocular thymic cyst, MTC)基礎(chǔ)上繼發(fā)的MNT極其罕見，國外文獻(xiàn)僅報道2例[4,6]。低倍鏡下呈囊性，MTC通常與一些炎癥感染有關(guān)，但很少伴發(fā)胸腺瘤。

3.3 免疫表型腫瘤上皮細(xì)胞表達(dá)CK、CK19、p63[1,7-8]。既往研究表明胸腺瘤中CD5、CD117一般陰性，約62%的胸腺癌CD5陽性，86%的胸腺癌CD117陽性[9]，在腫瘤間質(zhì)淋巴細(xì)胞中主要的成分是成熟B淋巴細(xì)胞及T淋巴細(xì)胞，也是此類型胸腺腫瘤最特征的表型，在病變的不同區(qū)域分布不均一，不成熟的T淋巴細(xì)胞主要分布在腫瘤細(xì)胞巢邊緣或者散落在腫瘤細(xì)胞間，主要表達(dá)CD1a和TDT。本組5例上皮巢邊緣TDT陽性T淋巴細(xì)胞在MNT中數(shù)量明顯多于MNC，即隨著惡性度增高，不成熟T淋巴細(xì)胞遞減甚至缺如。

3.4 腫瘤分期胸腺瘤當(dāng)前常用的是Masaoka-Koga分期系統(tǒng)[10]，本組3例MNT均為Ⅰ期，2例MNC分別為Ⅰ、Ⅱ期，以Ⅰ～Ⅱ期的低分期為主，提示Masaoka-Koga分期較低是MTN一般惡性程度低且預(yù)后良好的原因，即使是MNC。

3.5 鑒別診斷(1)A型/AB型胸腺瘤：約10%的A型/AB型胸腺瘤可呈微結(jié)節(jié)狀排列[11]，間質(zhì)主要由成熟的淋巴細(xì)胞組成，TDT陽性T淋巴細(xì)胞明顯減少或缺失；間質(zhì)內(nèi)無上皮細(xì)胞；微結(jié)節(jié)狀上皮細(xì)胞巢CD20陰性[4]。(2)胸腺癌：尤其是淋巴上皮樣癌，癌細(xì)胞異型性明顯，癌細(xì)胞間主要是成熟的淋巴細(xì)胞。免疫組化標(biāo)記CD5、CD117陽性，EBV原位雜交陽性率為47%[12]。MNC上皮呈結(jié)節(jié)狀排列，間質(zhì)淋巴細(xì)胞與腫瘤上皮巢互相毗鄰，但無互相混合[13]；EBV的陽性率略低。(3)黏膜相關(guān)淋巴組織(mucosa associated lymphoid tissue, MALT)淋巴瘤：腫瘤由中心細(xì)胞或單核樣的小B細(xì)胞組成，并可見殘存的胸腺小體，但缺乏腫瘤性上皮細(xì)胞結(jié)節(jié)狀排列。可通過免疫組化及Ig基因重排明確診斷，需警惕MNT伴MALT淋巴瘤的情況。(4)多房囊性胸腺囊腫/起源MTC的經(jīng)典胸腺瘤：低倍鏡下均呈多房囊性，MTC纖維分隔內(nèi)可見正常胸腺組織，無明顯膨大的結(jié)節(jié)狀結(jié)構(gòu)；而與起源于MTC經(jīng)典的胸腺瘤的鑒別，同上文鑒別診斷(1)中與A型/AB型胸腺瘤相同。

3.6 治療及預(yù)后MTN是一類具有相似生長模式，從良性到惡性的譜系病變，但組織異型性及免疫表型不同的腫瘤，對于該少見的胸腺腫瘤，臨床病程通常惰性，行局部腫瘤切除術(shù)即可治愈。外科完整切除腫瘤組織是保證腫瘤無殘留且切緣干凈的關(guān)鍵[14]。Qu等[4]報道31例MTN，10例死于其他疾病，其余21例均未發(fā)生復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移(隨訪0.2～180個月)。雖然MTN的病理分級和分期不同，但一般預(yù)后較好。本組2例MNC患者術(shù)后分別隨訪12、15個月，均未發(fā)生復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。對于起源于MTC的胸腺瘤，Nakamura等[15]的報道顯示預(yù)后比實體型胸腺瘤佳，提示起源于MTC的MNT有更好的預(yù)后，由于病例較少，仍需深入分析。