江曉珍，花美玲，涂露霞，鄧 葵

軟骨肉瘤常發(fā)生于長(zhǎng)骨和骨盆，其在顱內(nèi)的發(fā)生率低于10%[1]，約占顱內(nèi)腫瘤的0.15%。顱內(nèi)軟骨肉瘤屬罕見(jiàn)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)惡性腫瘤，多位于顱底[2-3]，好發(fā)年齡30～50歲，無(wú)明顯性別差異。其病因尚未完全明確，多來(lái)源于胚胎時(shí)期，主要包括軟骨樣前體細(xì)胞異位和間充質(zhì)細(xì)胞異常分化兩種學(xué)說(shuō)。臨床主要表現(xiàn)為頭暈和復(fù)視，雖然顱內(nèi)軟骨肉瘤生長(zhǎng)緩慢，但有局部侵襲性，若壓迫或侵及腦干等，可引起嚴(yán)重后果。雖然該病與脊索瘤預(yù)后截然不同，但兩者發(fā)生部位、影像學(xué)表現(xiàn)及病理學(xué)形態(tài)相似，診斷需借助免疫表型[4]。本文現(xiàn)報(bào)道南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院2015年1月～2019年12月診治的4例顱內(nèi)軟骨肉瘤，探討其臨床特點(diǎn)、影像學(xué)表現(xiàn)、組織學(xué)形態(tài)、免疫表型、診斷及鑒別診斷等，旨在提高大家的認(rèn)識(shí)水平。

1 材料與方法

1.1 臨床資料例1男性，48歲。因咽部不適2周，CT示前顱窩占位入院。查體未見(jiàn)明顯異常。顱腦MRI示前顱窩中線見(jiàn)不規(guī)則團(tuán)塊狀混雜信號(hào)影，大小7.2 cm×5.0 cm，呈T1等信號(hào)，T2高信號(hào)影，臨近腦實(shí)質(zhì)及側(cè)腦室前角受壓移位改變。例2男性，19歲。因視物模糊，雙顳葉偏盲2個(gè)月余入院。主要體征：雙側(cè)視力下降，視野顳部缺損。顱腦MRI示鞍內(nèi)及鞍上見(jiàn)不規(guī)則占位性病變，大小3.1 cm×2.8 cm(圖1A)，呈T1低信號(hào)，T2明顯高信號(hào)(圖1B)，腫塊邊界清，雙側(cè)海綿竇受壓。例3男性，45歲。因右側(cè)眼瞼下垂1個(gè)月，伴視物模糊、復(fù)視入院。主要體征：右眼瞼下垂，眼裂變小，視物模糊、復(fù)視。顱腦MRI示右側(cè)鞍旁見(jiàn)不規(guī)則囊性占位性病變，大小3.4 cm×2.9 cm，呈T1、T2低信號(hào)影，邊界較清，局部斜坡骨質(zhì)吸收。圖4女性，50歲，因突發(fā)右側(cè)肢體活動(dòng)障礙，言語(yǔ)含糊，行走不穩(wěn)6 h入院。主要體征：左側(cè)眼瞼下垂，左眼活動(dòng)障礙，右側(cè)鼻唇溝變淺，伸舌偏右。顱腦MRI示胼胝體見(jiàn)不規(guī)則異常信號(hào)影，大小6.2 cm×2.0 cm，呈T1低信號(hào)，T2高信號(hào)影。

圖1 A.例2鞍內(nèi)及鞍上見(jiàn)不規(guī)則病變，大小3.1 cm×2.8 cm，邊界清楚；B.例2 T1增強(qiáng)呈網(wǎng)格狀強(qiáng)化

1.2 方法標(biāo)本均經(jīng)10%中性福爾馬林固定，石蠟包埋，常規(guī)制片，分別行HE及免疫組化染色，免疫組化染色采用EnVision兩步法，操作步驟嚴(yán)格按試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行，所用一抗包括CK、EMA、vimentin、S-100、D2-40、CD56、IDH1、SOX10、Ki-67，均購(gòu)自福州邁新公司。

2 結(jié)果

2.1 眼觀例1，灰紅、灰黃色碎組織，大小10 cm×9 cm×3 cm，切面灰白色，質(zhì)韌，有砂礫感。例2，灰白色碎組織，大小2.5 cm×2.0 cm×0.5 cm，切面灰白色。例3，灰白色碎組織，大小2.0 cm×1.0 cm×0.5 cm，觸之質(zhì)韌。例4，灰白、灰色、褐色碎組織，大小4.0 cm×2.5 cm×0.8 cm，部分區(qū)質(zhì)硬。

2.2 鏡檢4例腫瘤均可見(jiàn)軟骨組織增生，形成結(jié)節(jié)狀或分葉狀結(jié)構(gòu)，軟骨細(xì)胞胞質(zhì)豐富、紅染，細(xì)胞核具不同程度不典型性，可見(jiàn)雙核(圖2A)。其中3例為黏液樣背景(圖2B)。例1部分區(qū)域伴鈣化、骨化；例2腫瘤細(xì)胞排列稀疏，呈星芒狀，局部區(qū)域可見(jiàn)軟骨陷窩；例3部分區(qū)域腫瘤細(xì)胞小，排列密集，可見(jiàn)軟骨化骨；例4腫瘤細(xì)胞分化程度不一，且于骨小梁間浸潤(rùn)性生長(zhǎng)(圖2C)。

圖2 A.分化成熟的軟骨區(qū)域，并見(jiàn)雙核細(xì)胞；B.黏液樣背景；C.腫瘤細(xì)胞侵入骨組織 圖3 A.腫瘤細(xì)胞S-100(+)，EnVision法；B.腫瘤細(xì)胞D2-40(+)，EnVision法；C.腫瘤細(xì)胞IDH1(+)，EnVision法

2.3 免疫表型腫瘤細(xì)胞vimentin、S-100(圖3A)、D2-40(圖3B)和IDH1(圖3C)均(+)，1例CD56灶狀(+)，CK、EMA、CD56和SOX10均(-)，Ki-67增殖指數(shù)為1%～5%。

2.4 治療及預(yù)后4例患者均行手術(shù)完整切除術(shù)。術(shù)后均未行放、化療，隨訪26～54個(gè)月，患者均未復(fù)發(fā)，存活至今。

3 討論

3.1 臨床特征軟骨肉瘤是起源于軟骨細(xì)胞的惡性腫瘤，原發(fā)于顱內(nèi)的軟骨肉瘤罕見(jiàn)，發(fā)病高峰30～50歲，無(wú)性別差異[5]。Korten等[6]報(bào)道顱內(nèi)各部位腫瘤的發(fā)生率：巖骨(37%)，枕骨和斜坡(23%)，蝶骨(20%)，額骨、篩骨和頂骨(14%)，硬膜組織(6%)。由于該病發(fā)病率低，臨床病例數(shù)較少，易誤診為其它常見(jiàn)顱內(nèi)腫瘤，如脊索瘤、顱咽管瘤等。本組4例患者被臨床誤診為腦膜瘤、顱咽管瘤及脊索瘤。腫瘤生長(zhǎng)緩慢，早期可無(wú)明顯臨床癥狀，當(dāng)腫瘤體積增大，壓迫或侵犯周圍臨近腦組織時(shí)，可引起頭痛、頭暈及視野缺損，這也是顱內(nèi)軟骨肉瘤的常見(jiàn)癥狀[2,7]。本組4例患者分別以肢體活動(dòng)障礙、視物模糊及眼瞼下垂入院。

3.2 影像學(xué)特征MRI及CT是診斷該病的重要影像學(xué)依據(jù)。CT檢查在明確腫瘤與顱骨的關(guān)系以及鈣化方面有一定的優(yōu)勢(shì)。MRI在顯示腫瘤與周圍神經(jīng)、血管等軟組織的關(guān)系效果優(yōu)于CT。本組4例腫瘤均顯示T1低信號(hào)，3例T2均為高信號(hào)，1例T2為低信號(hào)。腫塊邊界較為清晰，骨質(zhì)破壞不明顯。

3.3 病理特征及免疫表型軟骨肉瘤分為4種組織學(xué)亞型：即經(jīng)典型、間葉型、透明細(xì)胞型和去分化型。其中經(jīng)典型軟骨肉瘤是臨床最常見(jiàn)的類型。同時(shí)，依據(jù)腫瘤細(xì)胞核的大小、核分裂象以及細(xì)胞核間隙等，將經(jīng)典型軟骨肉瘤進(jìn)一步分為Ⅰ級(jí)：腫瘤細(xì)胞的比例較軟骨瘤更高、細(xì)胞更具異型性，有時(shí)難以區(qū)分低級(jí)別的軟骨肉瘤與軟骨瘤；Ⅱ級(jí)：腫瘤細(xì)胞的比例高于Ⅰ級(jí)，組織呈分葉狀生長(zhǎng)，細(xì)胞核大、不規(guī)則且著色較深；Ⅲ級(jí)：腫瘤細(xì)胞的比例更高，除伴有增大、深染的細(xì)胞核外，可見(jiàn)核分裂象及壞死征象[8]。本組4例均為經(jīng)典型，鏡下腫瘤組織呈分葉狀結(jié)構(gòu)，可見(jiàn)透明軟骨及黏液樣軟骨基質(zhì)，部分細(xì)胞胞質(zhì)豐富、紅染，可見(jiàn)雙核細(xì)胞。其中1例可見(jiàn)灶狀壞死。本組4例腫瘤細(xì)胞S-100均陽(yáng)性，提示為軟骨來(lái)源，同時(shí)IDH1、D2-40亦呈陽(yáng)性。

3.4 鑒別診斷顱內(nèi)軟骨肉瘤需與脊索瘤、腦膜瘤、軟骨瘤及軟骨黏液樣纖維瘤等相鑒別，鑒別方法依賴病理檢查。(1)脊索瘤：兩者在發(fā)病部位、影像學(xué)表現(xiàn)及病理學(xué)形態(tài)上有相似之處，臨床診斷困難[9]，明確診斷依賴腫瘤分子標(biāo)記。脊索瘤起源于外胚層，常表達(dá)CK、EMA、CK8/18，軟骨肉瘤起源于中胚層，不表達(dá)CK、EMA。其中角蛋白CK是最佳的分子標(biāo)記，靈敏度達(dá)94%，brachyury蛋白次之，約91%，兩者特異度均為100%[10-11]；軟骨肉瘤中D2-40的陽(yáng)性率高，在脊索瘤中幾乎不表達(dá)，因此可作為鑒別指標(biāo)[12]，與本組結(jié)果相似，IDH1在脊索瘤中無(wú)突變[13]。因此，聯(lián)合使用CK、brachyury、IDH1和D2-40可對(duì)兩種腫瘤進(jìn)行鑒別診斷。(2)腦膜瘤：伴有軟骨及骨化生的腦膜瘤在影像學(xué)上不易與軟骨肉瘤區(qū)分，鑒別診斷同樣依賴腫瘤分子標(biāo)記，腦膜瘤組織中EMA、SSTR2和PR均陽(yáng)性，S-100陰性。(3)軟骨瘤：鑒別診斷依賴于組織形態(tài)學(xué)，軟骨瘤為分化成熟的軟骨組織，邊界清，軟骨陷窩明顯，雙核細(xì)胞不易見(jiàn)，可亦鑒別。(4)軟骨黏液樣纖維瘤：該腫瘤主要發(fā)生于長(zhǎng)骨，發(fā)生于顱內(nèi)者罕見(jiàn)[14]。鏡下腫瘤組織亦呈分葉狀結(jié)構(gòu)，小葉周邊腫瘤細(xì)胞排列較密集，散在多核巨細(xì)胞，成片的軟骨組織少見(jiàn)。腫瘤分子標(biāo)記S-100雖陽(yáng)性，但desmin及CD34不同程度陽(yáng)性，且無(wú)IDH1突變。

3.5 治療及預(yù)后中樞神經(jīng)系統(tǒng)分化的軟骨肉瘤臨床較罕見(jiàn)，多起源于顱底，生長(zhǎng)緩慢但有侵襲性?；颊咴缙诳蔁o(wú)明顯臨床表現(xiàn)，臨床治療首選手術(shù)切除，對(duì)于不能完全切除的病例，術(shù)后需輔以放、化療[15]。其中組織學(xué)分級(jí)是軟骨肉瘤局部復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[16]?；颊哒w預(yù)后良好，其中低級(jí)別骨肉瘤、低級(jí)別軟骨肉瘤僅具有局部侵襲性，極少轉(zhuǎn)移，患者5年生存率約83%，Ⅱ級(jí)和Ⅲ級(jí)的患者僅53%。