王志敏 紀(jì)風(fēng)濤 李永蓉 寧進(jìn) 王欽

視網(wǎng)膜靜脈阻塞(central retinal occlusion，RVO是僅次于糖尿病視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy, DR)的第二大視網(wǎng)膜血管疾病，患病率為0.5%，黃斑水腫(macular edema,ME)是其最主要的并發(fā)癥，也是引起視力下降的主要原因。根據(jù)阻塞部位RVO可分為視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞(central retinal vein occlusion，CRVO)和視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞(branch retinal vein occlusion，BRVO), 其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜至今尚未十分清楚，其病因可能與炎癥反應(yīng)、血管性病變、血流動(dòng)力學(xué)改變等等相關(guān)[1-3]。多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)血小板在腦卒中、缺血性視神經(jīng)病變以及RVO等血栓性閉塞性疾病中發(fā)揮重要作用，而平均血小板體積(mean platelet volume,MPV)是血小板生成速率和大小的指標(biāo)，且與血小板激活密切相關(guān)[4，5]。此外，越來越多的研究表明，免疫細(xì)胞和炎癥細(xì)胞之間相互作用導(dǎo)致炎癥的發(fā)生，全身或局部炎癥通過誘導(dǎo)動(dòng)脈粥樣硬化和高凝狀態(tài)參與RVO的發(fā)病，外周血中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值(neutrophil/lymphocyte ratio,NLR)早已成為慢性炎癥的一個(gè)重要的標(biāo)記物[6]。目前國(guó)內(nèi)外已證實(shí)NLR和MPV與糖尿病視網(wǎng)膜病變所致糖尿病性黃斑水腫 (diabetic macular edema, DME)密切相關(guān)[7，8]，而RVO所引起的ME炎癥反應(yīng)，是否也參與其中，國(guó)內(nèi)外關(guān)于此研究較少，本研究的目的是評(píng)估NLR、MPV在RVO-ME患者中的臨床意義。

資料與方法

一、一般資料

研究對(duì)象：實(shí)驗(yàn)組：我院從2018年1月至2020年7月收治的RVO患者，共42例(42只眼)；CRVO組20例，其中男性11例，女性9例,年齡(51.10±6.24)(43～69)歲；BRVO組22例，其中男性11例，女性11例，年齡(49.55±5.93)(40～68)歲；對(duì)照組：同期在我院行健康體檢者中選取43例年齡相匹配的健康人，其中男性22例，女性21例,年齡(50.28±5.98)(40～68)歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：其他眼部血管性疾病、青光眼、年齡相關(guān)性黃斑變性、葡萄膜炎、糖尿病、冠心病、惡性腫瘤、腎功能不全、肝炎、自身免疫性疾病患者、血液系統(tǒng)疾病的患者及口服藥物等可能影響血小板的疾病。

二、檢查方法

對(duì)所有RVO患者均進(jìn)行眼科常規(guī)視力、裂隙燈、眼壓、眼底、熒光素眼底血管造影、OCT等檢查。實(shí)驗(yàn)組和健康對(duì)照組均于早晨7～8點(diǎn)鐘抽取空腹外周靜脈血5 ml檢測(cè)血常規(guī), 記錄NLR、MPV數(shù)值。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析方法

應(yīng)用SPSS統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件行統(tǒng)計(jì)分析處理。組間比較計(jì)量資料采用單因素方差分析、獨(dú)立樣本t檢驗(yàn),P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、一般資料結(jié)果見表1。CRVO-ME組男性11例，女性9例，共20例，年齡(51.10±6.24)歲, BRVO-ME組男性11例，女性11例,共22例,年齡(49.55±5.93 )歲；對(duì)照組男22例，女21例,共43例,年齡(50.28±5.98)歲。在年齡和性別方面，各組間均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

表1 各組一般資料的比較

二、RV0-ME組NLR、MPV(2.15±0.88、10.65±1.68)fL和對(duì)照組(1.60±0.24、9.94±1.20)fL比較結(jié)果見表2，兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表2 RV0-ME組和對(duì)照組NLR、MPV的比較

三、實(shí)驗(yàn)組間CRV0-ME組NLR、(2.04±0.72)、MPV(10.84±1.72)fL和BRV0-ME組NLR(2.24±0.57)、MPV(11.20±1.69)比較結(jié)果見表3，兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表3 CRV0-ME組、 BRV0-ME組NLR的比較及CRV0-ME組、 BRV0-ME組MPV的比較

討 論

近年來，系統(tǒng)炎癥性標(biāo)記物因參與多種慢性炎癥性疾病的發(fā)生發(fā)展，備受關(guān)注，在一些慢性炎癥疾病，包括關(guān)節(jié)炎、糖尿病、系統(tǒng)性高血壓和慢性阻塞性肺疾病中，已經(jīng)觀察到NLR與疾病活性和結(jié)局之間的關(guān)系。而眼科相關(guān)的如DR的DME、年齡相關(guān)性黃斑變性、干眼癥等等眼科疾病也被證實(shí)與其相關(guān)[9]。本研究結(jié)果顯示: NLR、MPV水平與RVO分型無關(guān)，但與RVO的ME發(fā)病有關(guān)，高水平的NLR和大的MPV推動(dòng)著RVO的ME發(fā)生。本研究結(jié)果有助于進(jìn)一步了解RVO-ME的發(fā)病機(jī)制、診斷和間接治療。

大量研究已證實(shí)，NLR和MPV都是一種易于獲取且廉價(jià)的系統(tǒng)性炎癥標(biāo)記物，它可以預(yù)測(cè)疾病的發(fā)生、進(jìn)展、預(yù)后和對(duì)治療的反應(yīng)。糖尿病視網(wǎng)膜病變的嚴(yán)重程度與NLR之間的關(guān)系已經(jīng)被證實(shí)，DME組的NLR和MPV均高于DR的無DME組和對(duì)照組[10]。這一結(jié)果也充分提示，DR患者發(fā)生DME必要條件是全身炎癥因子大量堆積釋放，而玻璃體腔類固醇和抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子注射可以減少炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生和釋放和阻斷血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的活性，從而穩(wěn)定血-視網(wǎng)膜屏障[11]。

RVO的發(fā)病率僅次于DR,但國(guó)內(nèi)外對(duì)于RVO此類的相關(guān)研究較少，Antonio Pinna[12]發(fā)現(xiàn)NLR與RVO 并不相關(guān)，但與MPV相關(guān)，而Esra[13]則發(fā)現(xiàn)NLR，MPV與RVO的發(fā)病并無相關(guān)性。其可能與研究對(duì)象有關(guān)，他們并沒有指出研究觀察組必須伴有黃斑水腫。本研究最有意義的點(diǎn)在于所選實(shí)驗(yàn)觀察組RVO患者均伴有ME，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)和炎癥為最主要的致病原因，導(dǎo)致血-視網(wǎng)膜屏障的破壞，血管滲漏導(dǎo)致ME的發(fā)生。隨著抗VEGF作為ME的一線治療,大大提高了ME的療效,但抗VEGF耐藥的病例也逐漸上升[14]。持續(xù)的黃斑水腫將導(dǎo)致視網(wǎng)膜感光細(xì)胞損傷,最終致永久性視力喪失。而為提供更精準(zhǔn)的個(gè)體化治療方案、評(píng)估療效，房水和玻璃體炎性因子和VEGF的檢測(cè)較難實(shí)施,尋求新的價(jià)廉且便捷可取炎性標(biāo)記物尤為重要。在我們的初步研究中，RVO合并黃斑水腫的患者NLR和MPV明顯高于健康對(duì)照組，為我們?cè)谂R床診療中提供一個(gè)較易獲得的標(biāo)記物指標(biāo)，有助于進(jìn)一步了解RVO的ME的發(fā)病機(jī)制，提供精準(zhǔn)化治療方案。

同時(shí)，有趣的是我們發(fā)現(xiàn)，NLR與MPV在RVO-ME組明顯較對(duì)照組升高，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而組內(nèi)CRVO-ME和BRVO-ME并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明NLR與MPV僅只是推動(dòng)ME的發(fā)生，而與RVO疾病的分型無關(guān)，ME是RVO、糖尿病、葡萄膜炎、眼內(nèi)手術(shù)等主要的并發(fā)癥，其發(fā)病機(jī)制往往跟原發(fā)疾病相關(guān)，這些患者房水以及玻璃體液中白介素-1、6、8、單核細(xì)胞趨化蛋白-1(monocyte chemotactic protein-1,MCP-1)和腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)水平均升高,這些炎癥因子加速了VEGF的表達(dá)與釋放，血視網(wǎng)膜屏障破壞，血管滲漏逐漸加重， 最終導(dǎo)致ME的發(fā)生[15，16]。這也許從另一方面提示NLR與MPV可能僅僅與ME相關(guān)，無論原發(fā)疾病是DR或是RVO，一旦這些指標(biāo)明顯升高，將勢(shì)必推動(dòng)著ME的發(fā)生。但想獲得上述各種炎性因子的檢測(cè)數(shù)據(jù)，因耗費(fèi)財(cái)力實(shí)施難度較大，且屬于非常規(guī)檢測(cè)項(xiàng)目，無法在臨床推廣應(yīng)用，而NLR和MPV作為僅僅從外周血輕易獲取的血細(xì)胞參數(shù)，如果能作為預(yù)測(cè)此類疾病的發(fā)生、發(fā)展甚至是對(duì)治療的預(yù)后評(píng)估將有著重大的意義。

而本研究存在一些局限性，因納入標(biāo)準(zhǔn)較嚴(yán)格致本實(shí)驗(yàn)僅為樣本量偏少的小隊(duì)列研究，而且也缺少長(zhǎng)期的隨訪數(shù)據(jù)。接下來我們還需要進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量、以及細(xì)分缺血性與非缺血性RVO、以及各種病因?qū)е碌腗E等等，通過更多組間的對(duì)比，來明確NLR和MPV在各疾病的發(fā)生、進(jìn)展、療效或是預(yù)后中的作用。