趙尹瑜，謝昊，曹明浩，陳晨，陳力（1.四川大學華西第二醫(yī)院藥學部/循證藥學中心，成都 610041；2.出生缺陷與相關婦兒疾病教育部重點實驗室，成都 610041；3.四川大學華西藥學院，成都 610041）

多發(fā)性硬化癥（multiple sclerosis，MS）是中樞神經系統最常見的脫髓鞘疾病，由于中樞神經系統的任何部位都可受累，因此該病表現多樣，常見癥狀包括疲勞、頭暈、肢體麻木、行走困難、胃腸道功能障礙、膀胱功能障礙、認知功能障礙等。流行病學資料顯示該疾病在兒童期發(fā)病率較低，青春期迅速增加，在25 ～35 歲達到高峰[1-2]，是引起中青年人神經性運動障礙最常見的疾病[3-4]，也是除創(chuàng)傷外導致年輕人殘疾最常見的原因。目前該病的發(fā)病機制未明，較公認的是由反應性T、B 細胞介導的自身免疫性反應所致，并直接針對髓鞘抗原[5]。

2014年美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）已批準阿侖單抗用于有復發(fā)性MS 患者的治療。阿侖單抗是一種針對單核細胞和淋巴細胞表面CD52 的單克隆抗體，阿侖單抗結合CD52 后可啟動抗體依賴細胞介導的細胞毒效應和補體依賴的細胞毒效應，導致淋巴細胞裂解，使機體很快進入嚴重淋巴細胞減少狀態(tài)。1 個療程治療可耗竭T、B 和NK 細胞，尤其是CD4 ＋T 細胞[6]。

目前國內對于阿侖單抗研究較少，安全性研究缺乏。本次研究主要通過對美國FDA 不良事件報告系統（FDA adverse event reporting system，FAERS）收集到的數據進行挖掘，并對阿侖單抗可疑藥品不良事件（AEs）信號進行整合分析，為國內臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 數據來源

本次研究選擇FAERS 數據庫中2016年第一季度至2020年第四季度共20 個季度的美國信息交換標準代碼（American Standard Code for Information Interchange，ASCII）[7]。將數據導入軟件MySQL5.7，以人口統計和管理信息（demographic and administrative information，DEMO）表[8]中患者的信息數據為依據，對重復數據進行篩重。

1.2 數據篩選

以FDA 批準藥品及不良反應公眾數據庫（public dashboard）中藥品名稱為標準，采用阿侖單抗的通用名（阿侖珠單抗）和商品名（LEMTRADA，CAMPATH，MABCAMPATH）為關鍵檢索詞進行模糊查詢，篩選出報告。

1.3 數據分析

本研究同時應用基于比例失衡法四格表的報告比值比（reporting odds ratio，ROR）法和綜合標準法（healthcare products regulatory agency，MHRA）分別計算ROR、比例報告比值（proportional reporting ratio，PRR）和卡方（χ2），篩選潛在AEs 信號，獲取首要懷疑藥物的目標 AEs報告數及AEs 發(fā)生的背景數等數據。ROR 法中95%CI下限＞1 且報告數不少于3 例的事件和MHRA 法中 PRR ＞2、χ2＞4 且報告數不少于3例的事件定義為AE 信號[9]，所有統計分析采用Microsoft Excel 2016 軟件完成。

1.4 數據標準化

FAERS 不良事件數據采用國際醫(yī)學科學組織理事會《國際醫(yī)學用語詞典》（MedDRA）中首選語（preferred terms，PT）進行編碼[10]。本研究中的AEs 采用MedDRA 藥品不良反應術語集的首選系統器官分類（system organ class，SOC）和PT。在MedDRA 官方網站（https：//www.meddra.org/）下載并運行網站提供的MedDRADesktop Browsers，將需要漢化的PT 英文名導入，則系統自動輸出中英文映射表，本文中SOC 和PT 的中英文表達均按照該映射表。

2 結果

2.1 藥物不良事件報告的基本情況

共下載AEs 背景信號共24 484 338 個，其中首要懷疑藥物為阿侖單抗AEs 報告10 237 份。其中患者男女比為0.43∶1，女性占多數。在已知年齡的患者中，中位年齡為44 歲，平均年齡為41.63 歲。報告基本信息見表1。

表1 阿侖單抗相關不良事件報告基本信息(n ＝10 237)Tab 1 Information of reported AEs for alemtuzumab (n ＝10 237)

2.2 不良事件信號挖掘結果

應用ROR 法和MHRA 法對獲得的10 237 份AEs 進行分析，共獲得具有統計學意義的信號965個，排除各種手術及醫(yī)療操作、社會環(huán)境等與藥物無關的信號35 個，最終獲得930 個信號PT。阿侖單抗報告數、PRR 和ROR 值前30 位的信號PT（剔除原發(fā)疾病相關PT，如多發(fā)性硬化復發(fā)、步態(tài)障礙、肌無力等）見表2。報告數多代表該AEs 報告率高，而PRR 和ROR 值大代表該AEs與藥物的統計學意義上關聯性更強[11]。將檢出的信號PT 與阿侖單抗FDA 說明書對比，結果顯示新的AEs 較多，表明說明書中的AEs 有待完善。

表2 阿侖單抗AEs 報告數及信號強度排名前30 位PTTab 2 Top 30 PT of alemtuzumab AEs frequency and signals strength

2.3 累及的器官、系統分布情況

使用MedDRA 系統器官分類SOC 對930 個有信號的AEs 進行分類，結果顯示，阿侖單抗的AEs 涉及24 個SOC。930 個AEs 以SOC 分類的信號數和AEs 報告數的分布情況，見表3。AEs發(fā)生頻數較高的SOC 為各類檢查、胃腸系統疾病、各類神經系統疾病、全身性疾病及給藥部位各種反應、腎臟及泌尿系統疾病等，提示阿侖單抗對這些器官系統的損害風險更高。各類檢查分類項下多數PT 與腎臟及泌尿系統疾病相關，故取報告數前30 名單獨列表，見表4。

表3 阿侖單抗AEs 信號累及器官系統Tab 3 System and organ involved AEs signals of alemtuzumab

表4 各類檢查項下與腎臟、泌尿系統疾病有關指標報告數排名前30 位PTTab 4 Top 30 PT of the indexes related to kidney and urinary system of various examination items

3 討論

阿侖單抗是一種抗CD52 單抗，與治療MS的其他藥物相比，在降低復發(fā)率方面非常有效，并且在一些研究中已被證明可改善殘疾[12-14]。但阿侖單抗的AEs 也不容忽視。

3.1 常見AEs 信號分析

阿侖單抗（商品名為Lemtrada）在FDA 中提交的最新修訂說明書（2020年10月）中提及的AEs，如發(fā)熱、寒戰(zhàn)、中性粒細胞減少、血小板減少等在本研究中均被檢出。本研究發(fā)現，阿侖單抗的 AEs 主要集中在各類檢查（29.66%，14 655/49 416），胃腸系統疾?。?1.25%，5559/49 416），各類神經系統疾?。?.81%，4846/49 416），全身性疾病及給藥部位各種反應（9.36%，4624/49 416）。雖然侵襲類疾病報告數僅占8.18%（4041/59 416），但阿侖單抗的使用已經導致了許多相對不太常見感染的發(fā)生，如泛紅細胞炎（可能由對阿侖單抗的過敏反應引發(fā)）[15]、李斯特菌腦膜炎[16]、巨細胞病毒感染和肺諾卡氏菌[17]。臨床試驗中最常見的感染是鼻咽炎、上呼吸道感染、尿路感染、皰疹病毒感染、鼻竇炎和流感[13-14]。其原因可能與阿侖單抗導致長期嚴重的淋巴細胞減少，影響體液和細胞介導的免疫反應有關[18]。由于使用阿侖單抗治療導致皰疹病毒感染風險增加，一項臨床試驗引入了在阿侖單抗第1日和每個治療周期1 個月內口服抗皰疹藥物的預防性治療[19]。

阿侖單抗在使用過程中可能會出現頭痛、皮疹、發(fā)燒、惡心、嘔吐和肌肉疼痛等輸液相關反應，均是細胞因子釋放綜合征的一部分；雖然在反復輸液的過程中，其發(fā)生率和嚴重程度都會降低[20]，但仍應密切關注其輸液相關反應。

說明書AEs 中涉及的所有器官系統，本次研究均檢出一定信號數量的AEs，并檢出新出現AEs 的器官系統如各類損傷、中毒及操作并發(fā)癥、生殖系統及乳腺疾病、眼器官疾病、耳及迷路類疾病等，可為說明書 AEs 的完善提供參考。

3.2 新的信號和累及器官系統

腎臟及泌尿系統疾病中，新的有意義的信號包括尿晶體檢出（ROR 值＝238.79）、尿酮體存在（ROR 值＝69.42），均屬于信號強度前20 位。將各類檢查中與腎臟、泌尿系統有關的指標進行篩選后，所得指標類型占比16.24%（51/314），報告數占比22.06%（3233/14 655），這些信號提示阿侖單抗可能存在腎臟及泌尿系統尚未被充分認識的安全性問題，而FDA 說明書中沒有詳細說明，只提及阿侖單抗治療數月至數年后可能出現腎小球腎病癥狀。加拿大衛(wèi)生部2020年6月發(fā)布公告稱，在接受阿侖單抗（商品名為MabCampath）治療的B 細胞慢性淋巴細胞白血?。˙-CLL）患者中，有嚴重且致命的不良事件報告，其中包括腎小球腎炎[21]。一項臨床研究中觀察到4 例（0.3%）腎小球腎炎。腎病伴隨著血清肌酐、血尿和/或蛋白尿的增加，在治療結束后的4 ～39 個月內發(fā)展。這可能與自身免疫性腎病有關[22]。因此在治療期間應對臨床顯著變化的血肌酐及異常的鏡檢尿液分析進行監(jiān)測，在今后臨床用藥中充分關注。

未在說明書中出現的 AEs 信號累及器官系統7 個，新的且有意義的SOC 包括各類損傷、中毒及操作并發(fā)癥，生殖系統及乳腺疾病，眼器官疾病，耳及迷路類疾病，妊娠期、產褥期及圍產期狀況，各種先天性家族性遺傳性疾病。有關阿侖單抗對妊娠影響的數據仍然有限，已知阿侖單抗能穿過胎盤，對胎兒有危險[19]。Oh 等[23]進行懷孕前接受12 mg 或24 mg 阿侖單抗的臨床試驗發(fā)現，正常活產是最常見的結局，先天性異常或出生缺陷的風險沒有增加。接受阿侖單抗治療患者的自然流產率與普通人群和未接受治療的MS 患者的自然流產率相當，并且在阿侖單抗暴露一年內妊娠的婦女，其自然流產的風險沒有增加。現有的數據仍然不足以確定阿侖單抗對胎兒的風險，需要更進一步的研究。

3.3 研究局限性

本研究仍存在一定的局限性，如阿侖單抗AEs 報告數與挖掘后得到的相關性在關聯方面存在一定程度的差異，例如發(fā)熱、尿路感染、白細胞計數降低等報告數量多，但相關性差，這可能與ROR 法和MHRA 法挖掘AEs 的局限性有關；此外，FAERS 數據庫中AEs 報告主要來源于美國，由于人種、地域等差異，結果應用于中國時可能存在一定偏差，因此應結合臨床實際情況合理用藥；由于FAERS 是自發(fā)呈報系統，收集的阿侖單抗 AEs 報告可能不全，有漏報、誤報的可能性，即使樣本量足夠大，比例失衡法仍存在一定的局限性[9]，且呈報的 AEs 和藥品之間因果關系并不能完全保證，如本次研究檢出較多與各類神經系統疾病的信號，與原發(fā)疾病MS 相關，無法判斷其與藥物的直接相關性。盡管本研究對術語進行了標準化，也不能完全排除由于數據的模糊、不規(guī)范引起的分析偏差。

4 結論

本研究對FAERS 數據庫2016—2020年阿侖單抗的AEs 數據進行回顧性分析，利用實際患者用藥的數據發(fā)掘潛在的且未被說明書收錄的AEs，在一定程度上彌補了上市前藥品臨床試驗的不足，為臨床安全用藥提供了參考。本研究獲得的AEs 信號與阿侖單抗說明書和文獻研究基本一致。雖然檢出較多各類神經系統疾病的相關信號，但由于與原發(fā)疾病相關，難以推斷其明確的因果關系。研究還檢出較多的與腎臟及泌尿系統相關的各類檢查指標與疾病，在臨床應用過程中，應重點進行尿液分析和肌酐監(jiān)測，防止出現泌尿系統嚴重的AEs 后果。本次研究獲得了相對更加真實完整的藥品安全信息，可為臨床用藥提供參考，促進臨床合理用藥。