葉鳳麗 鄭啟剛

過敏性紫癜(Henoch-Schonlein purpura，HSP)是以皮膚、出血性胃腸炎、關(guān)節(jié)炎或腎臟損害為特征的綜合征，基本病變是全身彌漫性壞死性小血管炎。如果伴有腎臟損害，則為過敏性紫癜性腎炎(Henoch-Schonlein purpura nephritis，HSPN)，好發(fā)于兒童。由研究表明，在慢性腎臟病中，klotho蛋白下降，并且klotho作為腎臟病診斷和預(yù)后判斷的指標(biāo)[1]。TNF-α和IL-6是重要的炎癥因子。有研究表明，在紫癜性腎炎中，血液中TNF-α導(dǎo)致了腎小球細(xì)胞形態(tài)學(xué)和功能的改變，并作為該病活動(dòng)的標(biāo)志物[2]。因此，TNF-α和IL-6在HSPN的發(fā)病機(jī)制中起了非常重要的作用[3]。發(fā)酵蟲草菌粉作為腎臟病科常用藥物，具有延緩腎損害進(jìn)展的作用，并且對(duì)紫癜性腎炎也有一定療效[4]，但是其機(jī)制并不明確。因此，本研究從發(fā)酵蟲草菌粉對(duì)紫癜性腎病患兒klotho蛋白、TNF-α和IL-6的影響，來探討發(fā)酵蟲草菌粉治療HSPN的可能機(jī)制。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2013年5月—2018年5月荊門市第二人民醫(yī)院腎內(nèi)科和兒科確診為HSPN患兒60例。男42例，女18例；年齡3～12歲，平均年齡(8.12±3.13)歲。根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為2組，每組30例。對(duì)照組30例中，男19例，女11例；年齡3～11歲，平均年齡(7.85±3.11)歲；病程最短1周，最長(zhǎng)2年。治療組30例中，男20例，女10例；年齡4～12歲，平均年齡(8.13±3.23)歲；病程最最短1周，最長(zhǎng)3年。2組觀察療效時(shí)間為60 d。2組—般資料相似，年齡、病程等差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：①確診為HSPN患者。②腎功能正常；③24 h尿蛋白小于2.0 g；④年齡3～12周歲；⑤患者監(jiān)護(hù)人簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①原發(fā)性腎小球腎炎、遺傳性腎病等；②伴有消化道出血、肝功能、腎功能損害等患者；③對(duì)使用藥物過敏者；④乙肝病毒、丙肝病毒攜帶者。

1.3 方法

1.3.1 治療方法對(duì)照組采用常規(guī)治療。潑尼松片，1 mg/kg，口服，每日1次；維生素C片，口服，2 g/d。治療組在對(duì)照組基礎(chǔ)上，加發(fā)酵蟲草菌粉(0.5 g/粒，杭州中美華東制藥有限公司)去掉膠囊外殼后，兌水溫服，每次2 g，每日3次。

1.3.2 護(hù)理方法常規(guī)護(hù)理方法 對(duì)照組予以患者入院后進(jìn)行宣教，遵醫(yī)囑發(fā)藥?；颊呷朐汉筮M(jìn)行關(guān)于紫癜性腎炎的基本介紹，告知保持良好的生活習(xí)慣。在飲食上，低鹽低脂優(yōu)質(zhì)限量蛋白飲食，多食用清淡食物，注意勞逸結(jié)合。要向患兒家屬說明糖皮質(zhì)激素的不良作用以及應(yīng)對(duì)措施。中醫(yī)整體護(hù)理方法：①避風(fēng)寒。衣物的增減以輕度活動(dòng)后微微出汗為準(zhǔn)。②調(diào)情志。與患兒及家屬交流，幫助其樹立戰(zhàn)勝疾病的信心，不要過度悲觀。③調(diào)飲食。避免進(jìn)食辛辣食物。如水腫，用玉米須泡水、薏苡仁粥、西瓜汁等利水。如皮膚紫癜或使用激素后出現(xiàn)痤瘡，使用金銀花露或金銀花泡水清熱解毒。

1.4 觀察指標(biāo)Klotho蛋白，血肌酐(Creatinine，Cr)、血尿素氮(Blood usea nitrogen，BUN),腫瘤壞死因子(Tumor necrosis factorα，TNF-α)，白細(xì)胞介素6(Interleukin 6，IL-6)和24 h尿蛋白定量。

2 結(jié)果

2.1 2組患兒血肌酐、尿素氮及尿24 h尿蛋白定量比較治療組與對(duì)照組比較及治療前后比較，血肌酐和24 h尿蛋白定量明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P<0.05。見表1。

2.2 2組患兒klotho蛋白、TNF-α和IL-6指標(biāo)比較治療組與對(duì)照組及治療前后比較，klotho蛋白含量、TNF-α、IL-6差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P<0.05。

表1 2組患兒血肌酐、尿素氮及24小時(shí)尿蛋白定量比較 (例，

表2 2組患兒klotho、炎癥指標(biāo)比較 (例，

3 討論

HSPN是兒科最常見的繼發(fā)性腎小球疾病之一，HSP的長(zhǎng)期預(yù)后取決于腎臟有無受累及腎損害嚴(yán)重程度[5]。有1項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究表明，HSPN的發(fā)病率占HSP的20%～54%[6]。該病具有一定的自限性，且糖皮質(zhì)激素治療具有一定的爭(zhēng)議，但是根據(jù)改善全球腎臟病預(yù)后組織[7](Kidney Disease: Improving Global Outcomes,KDIGO)和我國(guó)的專家共識(shí)，目前該病的主要治療仍然以糖皮質(zhì)激素作為首選[8]。但是糖皮質(zhì)激素的不良作用，如繼發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)、對(duì)兒童生長(zhǎng)發(fā)育的干擾等，使其使用有一定的限制。

TNF-α是由巨噬細(xì)胞活化產(chǎn)生的一種細(xì)胞因子，幾乎所有的腎小球和腎間質(zhì)小管疾病均可以出現(xiàn)巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)，而巨噬細(xì)胞釋放TNF-α和活性氧等炎癥介質(zhì),引起腎組織炎癥和腎纖維化[9]。IL-6也是重要的炎癥因子，促進(jìn)腎小球系膜細(xì)胞增殖。在慢性腎臟病，炎癥的產(chǎn)生主要是通過增加TOLL-4受體、細(xì)胞因子(TNF-α、IL-6等)等表達(dá)所導(dǎo)致[10]。而TNF-α通過TNF受體(TNFR1和TNFR2)起作用，在各種腎臟病，2種受體的表達(dá)均增加，而阻斷TNF-α的表達(dá)，則可以延緩腎臟病的進(jìn)展[11]。

Klotho基因是一種與衰老有關(guān)的基因，主要在腦脈絡(luò)叢及腎臟表達(dá)，其基因發(fā)生突變會(huì)導(dǎo)致早衰，表現(xiàn)為早衰、角膜混濁、耳聾、不孕不育、骨質(zhì)疏松、步態(tài)紊亂等[12]。Klotho水平的增高，是降低腎功能減退的獨(dú)立因素[13]。在慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)中，klotho表達(dá)下調(diào)，與多種信號(hào)有關(guān)，如炎癥因子、活性氧(Reactive oxygen species，ROX)、腎素-血管緊張素系統(tǒng)(Renin angiotensin system，RAS)激活、尿毒癥毒素(硫酸吲哚酚)、骨礦物代謝紊亂、klotho基因啟動(dòng)子的甲基化、乙?；萚1]。通過本觀察發(fā)現(xiàn)，在紫癜性腎炎患兒血清Klotho水平逐漸下降,炎癥因子TNF-α水平逐漸升高,兩者之間具有明顯的相關(guān)性,提示Klotho蛋白降低與CKD微炎癥狀態(tài)的發(fā)生和發(fā)展有著密切關(guān)聯(lián)[14]。使用高糖孵育的大鼠腎臟系膜細(xì)胞發(fā)現(xiàn)，klotho mRNA及蛋白表達(dá)均下降，活化TOLL樣受體4(Toll-like receptor-4，TLR4)/NF-κB和P65/中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白(Neutrophil gelatinase-associated lipocalin, NGAL)，從而導(dǎo)致下游的纖維化和炎癥反應(yīng)，而加入外源性的klotho蛋白，則可以抑制該通路，抑制高糖誘導(dǎo)的腎纖維化和炎癥反應(yīng)[15]。

有研究發(fā)現(xiàn)，養(yǎng)陰止血方可能是通過降低血清IL-8、TNF-α水平,調(diào)節(jié)免疫、抑制炎癥反應(yīng),達(dá)到治療HSPN的作用[16]，其機(jī)制可能是通過降低血清IL-4、IL-5、IL-6水平,升高血清IL-2、IFN-γ水平,調(diào)節(jié)Th1/Th2的免疫應(yīng)答平衡,減輕炎癥反應(yīng)[17]。

患兒體質(zhì)較弱，屬于稚陰稚陽(yáng)之體，易受外邪侵襲。《外科正宗·葡萄疫》記載：“葡萄疫，其患多生小兒，感受四時(shí)不正之氣，郁于皮膚不散，結(jié)成大小青紫斑點(diǎn)，色若葡萄，發(fā)在遍體頭面，乃為腑證”。HSP屬于中醫(yī)“紫斑”范疇，多屬于血熱?！稖?zé)峤?jīng)緯·葉香巖外感溫?zé)岵　酚涊d：“謂斑色紅者屬胃熱，紫者熱極”。由于本病的病程長(zhǎng)，易復(fù)發(fā)，加上激素的不良作用，加重了患兒家屬的經(jīng)濟(jì)和心理負(fù)擔(dān)。在護(hù)理工作中，要加強(qiáng)與患兒的交流，增強(qiáng)患兒的信心。因此，幫助患兒疏導(dǎo)情緒，和患兒家屬進(jìn)行溝通，進(jìn)行健康宣教，介紹一些療效顯著的病例，加強(qiáng)與家屬之間的交流，幫助其樹立戰(zhàn)勝疾病的信心，減少不良情緒。在生活上，要及時(shí)增減衣物，避風(fēng)寒。該病多由于邪熱侵入營(yíng)血，迫血妄行，血溢脈外，滲于肌膚之間，則可見皮膚紫斑。另外糖皮質(zhì)激素其不良作用較多，常出現(xiàn)滿月臉、水牛背等繼發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)，并易誘發(fā)或加重感染，呈現(xiàn)出陰虛陽(yáng)盛之表現(xiàn)。因此在飲食上，建議患者多食用清熱的食物，如薏苡仁粥、西瓜汁、山藥粥、金銀花露等養(yǎng)陰清熱。

由于疾病本身的熱性及糖皮質(zhì)激素的溫?zé)嶂裕瑯O易損傷幼童之體，導(dǎo)致陰陽(yáng)失衡。發(fā)酵冬蟲夏草菌粉，味甘，性平，歸肺、腎經(jīng)，具有補(bǔ)肺腎、益精氣的作用。因此使用性平之蟲草菌絲，平補(bǔ)肺、腎，取金水相生之法，補(bǔ)肺金而充腎水，使腎精得固，肺氣得充，避免因糖皮質(zhì)激素誘發(fā)的感染。有研究顯示，發(fā)酵蟲草菌粉具有改善腎功能、降低尿蛋白的作用。klotho基因表達(dá)異常及氧化應(yīng)激參與了高血壓腎損傷的發(fā)病過程。冬蟲夏草可上調(diào)klotho表達(dá)和抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)[18]，可逆轉(zhuǎn)AngII誘導(dǎo)的 klotho蛋白的低表達(dá)，并通過抑制 P53及 P21的表達(dá)，從而抑制AngII誘導(dǎo)的腎小管上皮細(xì)胞凋亡[19]。本研究發(fā)現(xiàn)，在紫癜性腎炎患兒，klotho蛋白明顯下降，而發(fā)酵蟲草菌粉可以增加klotho蛋白的含量，并且降低炎癥因子水平，推測(cè)發(fā)酵蟲草菌粉對(duì)腎臟的保護(hù)作用可能與增加klotho蛋白、抑制炎癥介質(zhì)有關(guān)，需要進(jìn)一步研究來證實(shí)。