李彬龍，師娜，劉婷

1.西安大興醫(yī)院消化內(nèi)科，陜西 西安 710000；2.渭南市婦幼保健院急診科，陜西 渭南 714000；3.西安唐城醫(yī)院消化內(nèi)科，陜西 西安 710016

重癥急性胰腺炎(severe acute pancreatitis，SAP)是一種病情兇險(xiǎn)、并發(fā)癥復(fù)雜、病死率較高，需要多學(xué)科處理的消化系統(tǒng)疾病[1]。目前認(rèn)為，胰腺缺血是急性胰腺炎(acute pancreatitis，AP)由輕癥向重癥發(fā)展的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，血液灌注不足造成胰腺壞死，形成自胰酶激活后的二次打擊[2]。但部分患者經(jīng)補(bǔ)液治療后，病情仍持續(xù)進(jìn)展，因此有必要早期診斷SAP和監(jiān)測(cè)其病情變化。血清淀粉樣蛋白(serum amyloid A，SAA)、C 反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)均是急性時(shí)相反應(yīng)蛋白，在急性期反應(yīng)期間，血清蛋白水平變化顯著[3]。而作為急性起病炎癥性疾病，SAA、CRP 可能有利于迅速診斷SAP，并有利于輔助判斷患者病情嚴(yán)重程度。有研究顯示，血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2(angiotensin converting enzyme 2，ACE2)過(guò)表達(dá)可以改善氧化應(yīng)激、炎性反應(yīng)及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激等，因此ACE2 具有抗炎、抗凝等作用[4]。楊敏[5]的大鼠實(shí)驗(yàn)顯示，卡托普利作為血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑，有利于保護(hù)SAP 導(dǎo)致的肺損傷，也反映ACE2 參與SAP 病情進(jìn)展。本研究旨在探究SAP 患者SAA、CRP、ACE2 水平變化及臨床意義，現(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年1月至2019年12月間西安大興醫(yī)院消化內(nèi)科收治的92 例SAP 患者作為研究對(duì)象(SAP組)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合SAP診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]者；②年齡18～75 歲；③初發(fā)急性胰腺炎者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并器官功能不全、其他全身性疾病者；②妊娠期、哺乳期婦女；③SAP 復(fù)發(fā)者。并納入同期收治的45 例輕中癥急性胰腺炎患者(輕中癥組)和45 例體檢健康者(對(duì)照組)進(jìn)行研究。三組受檢者的一般資料比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性，見表1。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者及家屬均簽署同意書。

表1 三組受檢者的一般資料比較[例(%)，]

表1 三組受檢者的一般資料比較[例(%)，]

1.2 SAP 繼發(fā)感染相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn) ①臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)：上腹部?jī)蓚€(gè)以上象限腹膜刺激征，白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)＞20×109/L，體溫＞38℃；②CT診斷標(biāo)準(zhǔn)：增強(qiáng)CT掃描提示病灶周圍壞死組織內(nèi)有不規(guī)則的小氣泡；③病原菌檢查：穿刺吸取壞死組織做細(xì)菌培養(yǎng)或涂片結(jié)果陽(yáng)性。同時(shí)符合上述標(biāo)準(zhǔn)即可判斷合并感染。

1.3 觀察指標(biāo)與檢測(cè)方法 (1)血清學(xué)指標(biāo)檢測(cè)：所有受檢者均于體檢或入院第1 天采集外周靜脈血，3 000 r/min 離心10 min，收集上清液檢測(cè)SAA、CRP、ACE2水平，其中SAA、ACE2采用酶聯(lián)免疫法(ELISA)測(cè)定，試劑盒由武漢純度生物科技有限公司提供；CRP采用免疫比濁法測(cè)定，試劑盒由羅氏診斷產(chǎn)品有限公司提供。檢測(cè)過(guò)程均嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書進(jìn)行。(2)病情嚴(yán)重程度評(píng)估：入院第1天時(shí)，由護(hù)士進(jìn)行生命體征和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)檢測(cè)，進(jìn)行急性生理與慢性健康評(píng)分Ⅱ(APACHE Ⅱ)和早期預(yù)警評(píng)分(NEWS)評(píng)估，APACHEⅡ包括年齡、有嚴(yán)重器官系統(tǒng)功能不全或免疫損害、格拉斯哥昏迷評(píng)分、生理指標(biāo)四個(gè)評(píng)估，最高分71分、得分越高病情越重[7]，NEWS包括體溫、脈搏、呼吸、血壓、血氧飽和度、意識(shí)狀態(tài)和是否吸氧7 項(xiàng)指標(biāo)，得分越高患者病情越重[8]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS19.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，所有數(shù)據(jù)計(jì)量經(jīng)檢驗(yàn)均符合正態(tài)分布，以平均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差()表示，三組間比較采用單因素方差分析，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)數(shù)據(jù)以例(%)表示，行χ2檢驗(yàn)，相關(guān)性分析采用Pearson相關(guān)分析法，繪制ROC 曲線評(píng)估診斷效能和曲線最佳臨界值，以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組受檢者的血清學(xué)指標(biāo)比較 SAP 組和輕中癥組患者的SAA、CRP 水平明顯高于對(duì)照組，ACE2明顯低于對(duì)照組，而SAP組患者的SAA、CRP也明顯高于輕中癥組，ACE2明顯低于輕中癥組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表2。

表2 三組受檢者的血清學(xué)指標(biāo)水平比較()

表2 三組受檢者的血清學(xué)指標(biāo)水平比較()

注：與對(duì)照組比較，aP＜0.05；與輕中癥組比較，bP＜0.05。

2.2 病情嚴(yán)重程度與血清學(xué)指標(biāo)的關(guān)系 經(jīng)Pearson 相關(guān)性分析結(jié)果顯示：SAA、CRP 與APACHEⅡ、NEWS均呈正相關(guān)(P＜0.05)，ACE2與APACHEⅡ呈負(fù)相關(guān)(P＜0.05)，ACE2與NEWS相關(guān)性不顯著(P＞0.05)，見表3、表4。

表3 APACHEⅡ評(píng)分與血清學(xué)指標(biāo)的相關(guān)性

表4 NEWS評(píng)分與血清學(xué)指標(biāo)的相關(guān)性

2.3 各血清學(xué)指標(biāo)診斷SAP 的效能 ROC 曲線顯示，SAA、CRP 和ACE2 及三者聯(lián)合診斷SAP 的AUC 分別為0.886、0.923、0.512 和0.981，聯(lián)合診斷的敏感度均高于SAA、CRP、ACE2 單項(xiàng)診斷結(jié)果，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2敏感度=14.361、13.206、59.923，P＜0.05)，見表5和圖1。

圖1 各血清學(xué)指標(biāo)診斷SAP效能的ROC曲線

表5 各血清學(xué)指標(biāo)診斷SAP效能

2.4 SAP 合并感染者與非感染者血清學(xué)指標(biāo)比較 92例SAP患者中，合并感染者37例，非感染者55例。SAP合并感染者SAA、CRP水平明顯高于非感染者，ACE2水平明顯低于非感染者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表6。

表6 SAP合并感染者與非感染者的血清學(xué)指標(biāo)比較()

表6 SAP合并感染者與非感染者的血清學(xué)指標(biāo)比較()

3 討論

近年來(lái)SAP治療措施雖不斷更新，但SAP仍是病死率較高的危急重癥，既往研究顯示，SAP 病死率高達(dá)15%～25%，伴有持續(xù)多器官功能障礙或感染壞死的患者死亡率可高達(dá)47%[9]。如何把握SAP 病情進(jìn)展，早期評(píng)估SAP 病情嚴(yán)重程度，預(yù)測(cè)其感染發(fā)生率、死亡風(fēng)險(xiǎn)等成為研究的熱點(diǎn)。SAP作為炎癥性疾病，已有部分研究關(guān)注炎性因子在SAP 診治中的應(yīng)用。熊石龍等[10]研究顯示，SAA 水平變化反映AP 患者病情嚴(yán)重程度，是診斷SAP 的有效指標(biāo)。柯瓊浪[11]發(fā)現(xiàn)，CRP與SAP患者病情發(fā)展呈正相關(guān)關(guān)系，且診斷SAP效能較高。ACE2 是機(jī)體氧化應(yīng)激、炎性反應(yīng)及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的代表性生物標(biāo)記物，但其在AP發(fā)病、病情進(jìn)展中的相關(guān)研究則較少。彭偉等[12]發(fā)現(xiàn)，SAP 患者體內(nèi)可見ACE2 下調(diào)表達(dá)情況，且與患者病情嚴(yán)重程度及預(yù)后存在關(guān)聯(lián)性。故本研究選取ACE2和兩個(gè)急性時(shí)相蛋白作為監(jiān)測(cè)指標(biāo)，以期為臨床把握SAP病情進(jìn)展提供理論依據(jù)。

本研究結(jié)果顯示，SAP 組和輕中癥組SAA、CRP水平均高于對(duì)照組，且SAP 患者SAA、CRP 水平高于輕中癥組，說(shuō)明SAA、CRP 在胰腺炎病情評(píng)估中具有應(yīng)用價(jià)值。SAA是一種急性期蛋白，由大量的載脂蛋白構(gòu)成，在感染性疾病、炎性疾病等方面都有不同程度的升高，炎癥發(fā)生的24 h 內(nèi)，濃度即顯著升高。血清CRP是由肝臟分泌的急性時(shí)相蛋白，在機(jī)體發(fā)生感染、嚴(yán)重創(chuàng)傷等導(dǎo)致的組織炎性損傷時(shí)，血清CRP 會(huì)急劇升高。故而不同嚴(yán)重程度胰腺炎患者SAA、CRP表達(dá)水平不同，與文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)果一致。目前臨床多以APACHEⅡ評(píng)分及NEWS評(píng)分評(píng)估AP患者病情[13]，本文結(jié)果中，隨著AP 患者疾病程度加重，APACHEⅡ評(píng)分及NEWS 評(píng)分均依次增高，而相關(guān)性分析顯示，SAA 和CRP 與APACHEⅡ、NEWS 均呈正相關(guān)關(guān)系，這說(shuō)明SAA和CRP均是能反映AP患者病情進(jìn)展的血清學(xué)指標(biāo)。但與APACHEⅡ相比，NEWS 評(píng)分與血清學(xué)指標(biāo)的相關(guān)系數(shù)偏低，推測(cè)其原因是，本研究NEWS評(píng)分評(píng)估的均為入院12 h內(nèi)最差值，超早期評(píng)分評(píng)估患者病情嚴(yán)重程度效果有限。ROC結(jié)果顯示，SAA、CRP 均是早期診斷SAP 的有效指標(biāo)，其中CRP診斷效能較高，AUC 可達(dá)0.923，與郭蘭等[14]的研究相近，說(shuō)明CRP 早期診斷SAP 價(jià)值更高；而進(jìn)一步的聯(lián)合診斷發(fā)現(xiàn)，三者聯(lián)合的AUC為0.981，其診斷價(jià)值高于單項(xiàng)檢測(cè)，說(shuō)明臨床參考多項(xiàng)生化指標(biāo)對(duì)于SAP評(píng)估更佳有利；此外，CRP 最佳臨界值為35.16 mg/L，SAA 最佳臨界值288.69 mg/L，也可為臨床評(píng)估AP 患者病情提供參考。

近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，由ACE-促血管生成素2-血管緊張素經(jīng)典軸和ACE2-促血管生成素(1-7)-Mas 新軸構(gòu)成的RAS在胰腺組織中發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)作用，因此考慮由ACE2介導(dǎo)的新軸也參與SAP發(fā)病。本研究結(jié)果顯示，AP 患者ACE2 水平顯著降低，且隨著疾病嚴(yán)重程度加重，ACE2 水平降低。Pearson 分析也顯示，ACE2與APACHEⅡ評(píng)分呈負(fù)相關(guān)關(guān)系。推測(cè)其機(jī)制是，ACE 介導(dǎo)經(jīng)典軸具有促進(jìn)炎癥發(fā)展的作用，SAP患者由其占主導(dǎo)，ACE升高引發(fā)氧化應(yīng)激發(fā)應(yīng)和炎癥進(jìn)展。但本研究數(shù)據(jù)顯示，ACE2 診斷SAP 其效能不顯著，說(shuō)明單獨(dú)的血清ACE2 不足以衡量RAS 系統(tǒng)在SAP 病情進(jìn)展中的影響，應(yīng)綜合考慮ACE、ACE2、血管緊張素等多個(gè)指標(biāo)的變化情況。繼發(fā)感染是SAP主要的并發(fā)癥之一，相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，SAP 繼發(fā)感染率可高達(dá)49.0%。本研究結(jié)果顯示，合并感染的SAP 患者早期SAA、CRP水平顯著高于非感染者，ACE2水平也有所降低，這表示監(jiān)測(cè)早期各血清指標(biāo)水平有利于觀察SAP患者繼發(fā)感染風(fēng)險(xiǎn)。

綜上所述，SAP 患者SAA、CRP、ACE2 水平變化與其病情嚴(yán)重程度均存在不同程度的相關(guān)性，SAA、CRP可作為早期診治的重要監(jiān)測(cè)指標(biāo)，也有利于預(yù)測(cè)SAP患者繼發(fā)感染風(fēng)險(xiǎn)。