杜 寧，錢 躚，陳爾真，何 娟，卞曉嵐*

(1.齊齊哈爾市第一醫(yī)院藥學部，黑龍江齊齊哈爾 161000；2.上海市寶山區(qū)羅店醫(yī)院藥劑科，上海 201908；3.上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院急診重癥監(jiān)護室，上海 200025；4.上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院藥劑科，上海 200025)

重癥肺炎是臨床常見的危急重癥，免疫抑制患者并發(fā)肺部感染是常見的感染類型，機會致病菌發(fā)病率高，細菌、真菌、病毒、寄生蟲導致的感染均有可能發(fā)生，并且病情危重。因此，對免疫抑制患者肺部感染早期診斷，及時、正確而充分的抗感染治療對提高療效、改善預后有重要作用。上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院收治1例因呼吸困難就診的患者，肺部影像學改變，考慮重癥社區(qū)獲得性肺炎可能?；颊咭蛱匕l(fā)性血小板減少性紫癜長期服用糖皮質(zhì)激素，處于免疫抑制狀態(tài)，入院13 d后病原學檢查示土曲霉和耶氏肺孢子蟲混合感染。臨床藥師全程參與患者的藥物治療過程，包括初始經(jīng)驗治療方案制訂，初始治療失敗且無病原學結(jié)果時患者的重新評估以及治療方案的調(diào)整。本文將該患者的藥學服務過程做一分享，為免疫缺陷患者機會致病菌感染的診治提供參考。

1 病例資料

患者，男，51歲，身高168 cm，體重75 kg。因“乏力1個月，活動后氣喘12 d，呼吸困難12 h”入院。患者于2018年10月開始無明顯誘因出現(xiàn)乏力，未檢查治療。2018年10月26-27日，患者腹瀉2 d，每天10余次，2018-10-27出現(xiàn)無尿，至上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院就診。查血肌酐260 μmol/L，考慮腎前性腎衰，予以補液治療后腹瀉停止，尿量增加，肌酐恢復正常。之后，患者仍有乏力癥狀并加重，步行氣喘，無心慌、胸痛、發(fā)熱癥狀，進食量減少。2018-11-07凌晨患者呼吸困難加重，伴咳嗽、冷汗，咳少量白色黏痰，無畏寒發(fā)熱、胸悶胸痛、頭暈乏力、惡心嘔吐、腹痛腹瀉等其他不適，遂至本院急診就診，即時測經(jīng)皮血氧飽和度為88%，血壓135/88 mm Hg，心率161次/min，呼吸40次/min，查血氣分析示：酸堿度(pH值)7.53，氧分壓(PaO2)6.9 kPa，二氧化碳分壓(PaCO2)4.31 kPa，剩余堿(BE)4.0 mmol/L，乳酸2.88 mmol/L，C-反應蛋白(CRP)156 mg/L，血常規(guī)示：白細胞計數(shù)(WBC)11.85×109/L，中性粒細胞占比(N)0.930，血小板計數(shù)193×109/L，血鈉、血鈣稍偏低，血鉀正常，肝腎功能、降鈣素原(PCT)、B型腦利鈉肽前體(Pro-BNP)、心肌蛋白、凝血功能未見明顯異常，胸部CT示兩肺感染可能，左肺尖后壁空洞，兩側(cè)胸膜肥厚，心影增大，心包稍增厚，腹盆CT正常，考慮呼吸衰竭、肺部感染可能，予高流量吸氧，抗感染、平喘、補液等對癥支持治療，癥狀略有緩解，擬以“急性呼吸衰竭、重癥肺炎、特發(fā)性血小板減少性紫癜、電解質(zhì)代謝紊亂(低鈉血癥、低鉀血癥)”收治重癥監(jiān)護病房(ICU)?；颊?年前發(fā)現(xiàn)雙側(cè)頸動脈粥樣硬化，予阿司匹林(100 mg，qd，po，2017年10月停藥)和瑞舒伐他汀(10 mg，qn，po)，否認高血壓、糖尿病、心臟病等其他慢性疾病史；吸煙20年，每天10支，戒煙1年，偶爾飲酒；于2018年8月診斷為特發(fā)性血小板減少性紫癜，予醋酸潑尼松75 mg，qd，po，2018-10-26醋酸潑尼松減量至50 mg，qd，po。

2 治療經(jīng)過

患者入院后，診斷為：(1)急性呼吸衰竭；(2)重癥肺炎；(3)特發(fā)性血小板減少性紫癜；(4)電解質(zhì)代謝紊亂(低鈉血癥、低鈣血癥)。留取痰、咽拭子、血液等樣本進行微生物學培養(yǎng)?；颊叩难躏柡投瘸掷m(xù)下降，呼吸衰竭不能緩解，行氣管插管，呼吸機輔助通氣。經(jīng)驗性給予亞胺培南西司他丁、莫西沙星、氟康唑抗感染治療，同時給予適當擴容，積極疏通腸道，予以低分子肝素抗凝對癥支持治療?；颊咦CU期間重要治療信息及治療時間軸見圖1。

圖1 患者住院期間重要臨床信息及治療時間軸

3 分析和討論

3.1 初始治療方案的制訂 該患者入院診斷之一為重癥肺炎，考慮為社區(qū)獲得性。目前，流行病學調(diào)查結(jié)果顯示，肺炎支原體和肺炎鏈球菌是我國成人社區(qū)獲得性肺炎(community acquired pneumonia，CAP)的重要致病原，其他常見病原體包括流感嗜血桿菌、肺炎衣原體、肺炎克雷伯菌及金黃色葡萄球菌。根據(jù)《中國成人社區(qū)獲得性肺炎診斷和治療指南(2016年版)》，有基礎(chǔ)疾病且需入住ICU的患者推薦以青霉素類/酶抑制劑復合物、第三代頭孢菌素或酶抑制劑的復合物、碳青霉烯類聯(lián)合大環(huán)內(nèi)酯類或喹諾酮類藥物治療。我國大環(huán)內(nèi)酯類抗生素對肺炎鏈球菌和支原體的耐藥率較高，這一點與歐美國家有所區(qū)別，因此喹諾酮類藥物治療更有優(yōu)勢[1]。有研究顯示，在肺部感染的治療中，莫西沙星較左氧氟沙星有更高的組織分布濃度及更低的最小抑菌濃度(MIC)值[2]。有分析指出，莫西沙星(400 mg，q24 h)或左氧氟沙星(750 mg，q24 h)較左氧氟沙星(500 mg，q24 h)更有利于達到藥動學的目標值[2-3]。因此，推薦患者使用亞胺培南西司他丁聯(lián)合莫西沙星進行治療。該患者長期服用醋酸潑尼松，免疫功能低下，肺部感染的病原體可能比較廣泛，真菌、病毒、寄生蟲等感染均不能排除，且左肺尖可見一后壁空洞，直徑約1.7 cm，可能為結(jié)核空洞或真菌病灶，不能排除曲霉菌感染，故選用氟康唑經(jīng)驗性抗真菌治療有待商榷，擬進一步完善病原學檢查。最終調(diào)整患者的抗感染治療方案為：亞胺培南西司他丁500 mg，q6 h+莫西沙星400 mg，qd+氟康唑400 mg，qd。用藥期間監(jiān)測患者心功能。

3.2 治療方案的調(diào)整及優(yōu)化 經(jīng)驗性使用亞胺培南西司他丁、莫西沙星、氟康唑抗感染治療5 d后，患者的臨床癥狀及相關(guān)實驗室指標均無好轉(zhuǎn)，初始治療失敗。初始治療方案覆蓋了社區(qū)獲得性重癥肺炎常見病原菌，用藥劑量和用藥頻次均已優(yōu)化，治療5 d無效，考慮是否為特殊病原體引起的感染。臨床藥師建議停藥，重新評估患者的病情。

患者入院時病原學檢查結(jié)果均為陰性，但肺部影像學表現(xiàn)為重癥肺炎伴間質(zhì)改變和空洞樣改變，免疫抑制狀態(tài)， 因此需重點考慮曲霉菌和耶氏肺孢子蟲感染。影像學上，肺曲霉菌感染通常表現(xiàn)為單個或多個結(jié)節(jié)；支氣管周圍浸潤；結(jié)節(jié)周圍環(huán)繞磨玻璃浸潤樣密度影(暈輪征)以及新月征。耶氏肺孢子蟲肺炎典型的影像學表現(xiàn)包括大葉浸潤，單個或多個結(jié)節(jié)，肺囊腫。結(jié)合患者的臨床癥狀及影像學特征，考慮曲霉菌和耶氏肺孢子蟲感染可能性大，首選伏立康唑和甲氧芐氨嘧啶磺胺甲唑(TMP-SMX)進行抗感染治療。伏立康唑和TMP-SMX均具有肝、腎毒性，應密切關(guān)注患者的肝腎功能及尿量，必要時可予碳酸氫鈉注射液堿化尿液。

3.3 侵襲性曲霉菌肺炎治療方案的優(yōu)化 患者入院第13天，血GM試驗結(jié)果為陽性，為2.506。同時，肺泡灌洗液二代測序提示土曲霉和耶氏肺孢子蟲陽性。

曲霉病是指由曲霉屬菌種引起的變態(tài)反應支氣管病、曲霉菌支氣管炎及侵襲性/播散性曲霉菌病。研究發(fā)現(xiàn)，曲霉病由煙曲霉復合體引起的感染占67%，黃曲霉引起的感染占13%，黑曲霉引起的感染占9%，土曲霉引起的感染占7%，其感染的風險因素有中性粒細胞減少癥、器官移植、腫瘤、使用免疫抑制劑、獲得性免疫缺陷綜合征等[4]。

初始治療考慮曲霉菌種類很重要，例如土曲霉對兩性霉素B在體內(nèi)及體外均有抗性[5]。目前，土曲霉對兩性霉素B的耐藥機制尚不清楚。臨床研究推薦首選伏立康唑治療，也有研究推薦伏立康唑與棘白菌素類聯(lián)合治療，但缺乏大樣本數(shù)據(jù)支持[6]。伏立康唑可用于靜脈和口服給藥。靜脈注射：負荷劑量6 mg/kg，q12 h，維持劑量4 mg/kg，q12 h。當患者能夠口服藥物時，考慮口服給藥，200 mg，q12 h；疾病進展中的患者可增至4 mg/kg，q12 h或300 mg，q12 h?？ú捶覂簦贺摵蓜┝?0 mg/d，維持劑量50 mg/d，靜脈注射。聯(lián)合治療常用于初始治療方案無效的患者的挽救治療。該患者提示土曲霉感染，推薦選用伏立康唑口服制劑單藥治療，主要原因如下。首先，患者有胸腔積液，肺部滲出，需要嚴格控制液體入量；其次，患者入院前10 d曾發(fā)生急性腎功能不全，予以補液擴容等治療后好轉(zhuǎn)，而伏立康唑注射劑中的輔料β-環(huán)糊精容易沉積于腎臟，造成腎損傷；第三，目前患者腸道功能正常，具有口服給藥的條件；第四，伏立康唑片口服吸收迅速而完全，給藥后1～2 h達血藥峰濃度，口服后絕對生物利用度約為96%。綜合以上因素，該患者選擇口服伏立康唑，首劑400 mg，維持劑量200 mg，q12 h。伏立康唑呈現(xiàn)非線性的體內(nèi)藥物暴露-藥效關(guān)系，研究發(fā)現(xiàn)伏立康唑常規(guī)給藥方案(200 mg，q12 h)的谷濃度達標率僅為37%，而高劑量給藥方案(300 mg，q12 h)的達標率也僅提高到51%[7]。因此，治療期間需密切觀察患者用藥后的療效，建議監(jiān)測血藥谷濃度。治療第5天及之后4～6周，每周監(jiān)測血藥濃度，以實現(xiàn)目標谷濃度>2 mg/L并且<5 mg/L。建議治療的最短持續(xù)時間為6～12周，對于免疫抑制患者，可能持續(xù)數(shù)月至數(shù)年。用藥療程>28 d時，應注意監(jiān)測患者的視覺功能、血電解質(zhì)、肝功能和腎功能。伏立康唑?qū)Ω喂δ艿膿p害與CYP2C19基因多態(tài)性密切相關(guān)，但對于不同人群影響程度不同。

3.4 耶氏肺孢子蟲治療方案的優(yōu)化 肺孢子蟲肺炎(Pneumocystispneumonia，PCP)是一種可能威脅生命的感染，常發(fā)生在免疫功能低下的患者中，CD4計數(shù)低的艾滋病病毒(HIV)感染患者患病率最高，其他重大感染風險因素包括造血細胞和實體器官移植，癌癥，接受糖皮質(zhì)激素、化療藥物和其他免疫抑制劑治療。

TMP-SMX是無HIV感染患者中任何嚴重程度的PCP的一線治療藥物。對于腎功能正常的患者，TMP-SMX劑量為15～20 mg/kg，每日分3次或4次靜脈或口服給藥。對于過敏患者，建議在理想情況下進行脫敏，然后給予TMP-SMX，因為目前TMP-SMX是PCP最有效的治療藥物。對于不耐受TMP-SMX的PCP患者，可選用卡泊芬凈進行治療。該患者最終選用TMP-SMX 0.96 g，q8 h，po，建議療程為21 d。完成這一治療過程后，應繼續(xù)接受小劑量的抗菌藥物治療，以防止復發(fā)。用藥期間需關(guān)注患者是否出現(xiàn)皮疹等過敏反應。同時，TMP-SMX與伏立康唑均有肝臟損害，用藥期間應監(jiān)測患者的肝功能；TMP-SMX亦具有腎毒性，可發(fā)生結(jié)晶尿、管型尿或血尿，服藥期間應多飲水，保持高尿流量，必要時可應用碳酸氫鈉堿化尿液。

3.5 卡泊芬凈在曲霉菌和耶氏肺孢子蟲感染中的地位 卡泊芬凈屬于棘白菌素類藥物，在治療曲霉菌感染方面常用于標準治療方案無效或不能耐受患者的挽救治療。有回顧性研究評估了造血干細胞移植后曲霉菌感染患者，單獨應用伏立康唑以及接受伏立康唑聯(lián)合卡泊芬凈治療的療效，結(jié)果顯示聯(lián)合治療與單藥治療患者的臨床結(jié)局無顯著性差異[8]。目前，聯(lián)合治療方案仍不是一線治療方案?？ú捶覂艨梢种埔戏捂咦酉x細胞壁中的β-(1,3)-D-葡聚糖合成酶，發(fā)揮抗菌作用。研究顯示，卡泊芬凈聯(lián)合TMP-SMX治療PCP，療效更確切，可用于重癥PCP患者[9]。但目前臨床研究數(shù)據(jù)仍不足，各大指南未明確推薦將卡泊芬凈用于治療PCP。

該患者接受伏立康唑聯(lián)合TMP-SMX治療，臨床癥狀明顯好轉(zhuǎn)，實驗室指標逐漸恢復，表明治療方案有效；曲霉菌和PCP感染治療療程長，伏立康唑和TPM-SMX均具有肝毒性，TMP-SMX還有腎毒性，若聯(lián)合應用卡泊芬凈容易增加肝毒性及其他不良反應風險，因此未聯(lián)合使用卡泊芬凈治療感染。

4 小 結(jié)

目前，臨床接受免疫抑制劑治療的患者數(shù)量持續(xù)增長，在重癥社區(qū)獲得性肺炎患者中，侵襲性曲霉菌肺炎和PCP發(fā)病率持續(xù)增加。本文探討了1例免疫缺陷合并重癥肺炎患者的藥物治療過程，為臨床此類患者的治療提供了經(jīng)驗及藥學服務切入點。ICU的專科臨床藥師需要不斷學習，將臨床醫(yī)學和藥學專業(yè)知識結(jié)合，關(guān)注藥物選擇、療效、用藥監(jiān)護等，及時總結(jié)分析，在臨床治療團隊中發(fā)揮更重要的作用。