施咨含，陳鵬安，陳雪帆

(1.浙江工業(yè)大學(xué)長(zhǎng)三角綠色制藥協(xié)同創(chuàng)新中心，杭州 310014；2.浙江工業(yè)大學(xué)長(zhǎng)三角綠色制藥協(xié)同創(chuàng)新中心藥物分析研究所，杭州 310014)

隨著科技的進(jìn)步以及經(jīng)濟(jì)全球化，人們對(duì)于藥品安全問(wèn)題的關(guān)注度不斷提高。近年來(lái)，重大藥品安全問(wèn)題層出不窮，嚴(yán)重危害了人民群眾的健康以及社會(huì)安定，加強(qiáng)藥品生產(chǎn)的監(jiān)管和問(wèn)題溯源十分重要。目前已有的藥品追溯系統(tǒng)，如阿里健康的“碼上放心”追溯平臺(tái)以及藥品電子監(jiān)管碼等，用到的條形碼是針對(duì)藥品在生產(chǎn)及流通過(guò)程中的狀態(tài)監(jiān)管，主要監(jiān)管藥品從生產(chǎn)出廠、流通、運(yùn)輸、儲(chǔ)存直至配送到醫(yī)療機(jī)構(gòu)的一般過(guò)程，無(wú)法對(duì)藥品生產(chǎn)期間的具體過(guò)程進(jìn)行追溯。本文介紹一種將二維碼技術(shù)和物聯(lián)網(wǎng)技術(shù)聯(lián)合應(yīng)用于藥品追溯的平臺(tái)，即藥品安全碼(medicine security code，MSC)平臺(tái)，該平臺(tái)基于二維碼技術(shù)側(cè)重于對(duì)藥品的整個(gè)生產(chǎn)流程的監(jiān)控管理。

1 藥品安全碼平臺(tái)的建立

1.1 藥品安全碼的特點(diǎn) 藥品安全碼是帶有顏色信息的二維碼，有紅色、綠色和黃色三種顏色。藥品安全碼有三大基本功能：有效儲(chǔ)存藥品的基本信息、追溯藥品生產(chǎn)環(huán)節(jié)、用顏色示意藥品生產(chǎn)流程的安全性[1]。其最大的特點(diǎn)是“一步一碼”，即藥物生產(chǎn)中的每一個(gè)重要流程都會(huì)生成一個(gè)安全碼，可以實(shí)時(shí)監(jiān)控藥品生產(chǎn)的各個(gè)環(huán)節(jié)。藥品安全碼分成三級(jí)：第一級(jí)是藥品整體生產(chǎn)流程的二維碼；第二級(jí)是人員、設(shè)備、物料、方法、環(huán)境、測(cè)量，在系統(tǒng)中即為人員培訓(xùn)、工藝管理、物料管理、方法法則、環(huán)境管理、藥品檢測(cè)6個(gè)模塊的6個(gè)安全碼；第三級(jí)是6個(gè)模塊下的具體步驟的安全碼。此三級(jí)為包含關(guān)系，通過(guò)綠、黃、紅三色的安全碼能夠使企業(yè)與監(jiān)管機(jī)構(gòu)簡(jiǎn)潔直觀地了解藥品生產(chǎn)環(huán)節(jié)、輔助設(shè)施、人員等的運(yùn)行情況，便于及時(shí)解決不符合法規(guī)要求的問(wèn)題。

1.2 藥品安全碼平臺(tái)技術(shù)路線圖 圖1為藥品安全碼平臺(tái)的技術(shù)路線圖。首先確定研究目標(biāo)，調(diào)查相關(guān)軟件市場(chǎng)現(xiàn)狀及其優(yōu)缺點(diǎn)，進(jìn)一步了解市場(chǎng)需求，從而更好地開(kāi)發(fā)設(shè)計(jì)藥品安全碼平臺(tái)。在設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)階段，使用 ASP.NET創(chuàng)建動(dòng)態(tài)Web頁(yè)面，ExtJs框架提供開(kāi)發(fā)頁(yè)面組件，JavaScript實(shí)現(xiàn)用戶和平臺(tái)之間的交互操作。平臺(tái)需要實(shí)時(shí)數(shù)據(jù)傳輸和分析，因此平臺(tái)的網(wǎng)絡(luò)部署主要考慮與云平臺(tái)的網(wǎng)絡(luò)連接狀況，確保實(shí)時(shí)與云平臺(tái)之間進(jìn)行數(shù)據(jù)傳送。藥品安全碼平臺(tái)將針對(duì)中國(guó)醫(yī)藥生產(chǎn)企業(yè)，個(gè)性化地提供從物料到成品的生產(chǎn)全流程信息化及可追溯服務(wù)，并在實(shí)施過(guò)程中持續(xù)改善，不斷優(yōu)化整合系統(tǒng)各版塊的數(shù)據(jù)存儲(chǔ)和處理情況，加強(qiáng)數(shù)據(jù)分析能力，提高平臺(tái)的安全性、穩(wěn)定性和兼容性。

圖1 藥品安全碼平臺(tái)技術(shù)路線圖

1.3 藥品安全碼平臺(tái)的整體流程設(shè)計(jì) 藥品安全碼平臺(tái)將藥品生產(chǎn)監(jiān)管與數(shù)據(jù)采集等技術(shù)結(jié)合在一起，平臺(tái)會(huì)隨著藥品生產(chǎn)過(guò)程中的具體流程而不斷記錄生產(chǎn)數(shù)據(jù)并實(shí)時(shí)更新數(shù)據(jù)信息，這些信息會(huì)按照人員、設(shè)備、物料、方法、環(huán)境、測(cè)量等6個(gè)模塊進(jìn)行分類，模塊的安全碼信息將會(huì)被統(tǒng)一到該藥品最終的安全碼中，即掃描這個(gè)最終安全碼可以讀取到該藥品生產(chǎn)過(guò)程中所有模塊的具體信息。與此同時(shí)，在系統(tǒng)后臺(tái)對(duì)影響藥品安全的各個(gè)因素都設(shè)置有一個(gè)合格參數(shù)，這些參數(shù)根據(jù)已有的標(biāo)準(zhǔn)和規(guī)定進(jìn)行設(shè)定，然后將輸入的實(shí)際變量(即生產(chǎn)過(guò)程中錄入的數(shù)據(jù))與設(shè)定的參數(shù)進(jìn)行實(shí)時(shí)比較，若該流程符合要求，則該流程的安全碼被賦予綠色；若流程有所偏差，但不一定影響藥品最終質(zhì)量，需要進(jìn)行持續(xù)監(jiān)控，則該流程安全碼被賦予黃色；若流程出現(xiàn)偏差，且影響了藥品質(zhì)量，則該流程安全碼被賦予紅色。將流程信息以帶有不同顏色的安全碼進(jìn)行展示，便于藥企直觀且及時(shí)發(fā)現(xiàn)藥品生產(chǎn)過(guò)程中的問(wèn)題，并進(jìn)行故障溯源和修改整頓；也能提高藥品質(zhì)量監(jiān)管水平，進(jìn)一步提高藥品企業(yè)生產(chǎn)的自動(dòng)化、信息化、可控化水平。

1.4 基于藥品安全碼平臺(tái)的藥品生產(chǎn)過(guò)程 本平臺(tái)從人員、設(shè)備、物料、方法、環(huán)境、測(cè)量6個(gè)維度對(duì)藥品生產(chǎn)過(guò)程進(jìn)行監(jiān)測(cè)和管理[2]，其追溯流程見(jiàn)圖2。

圖2 藥品安全碼平臺(tái)追溯流程示意圖

1.4.1 人員模塊 人員培訓(xùn)是藥物生產(chǎn)安全的一個(gè)重要環(huán)節(jié)。本系統(tǒng)將記錄每一位參與藥品生產(chǎn)人員的培訓(xùn)信息，將培訓(xùn)考核成績(jī)與后臺(tái)所設(shè)置的合格標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行比較，根據(jù)不同結(jié)果生成不同顏色的安全碼。安全碼還會(huì)隨著該人員崗位變動(dòng)等自動(dòng)調(diào)整。

1.4.2 儀器設(shè)備模塊 記錄設(shè)備合同、檢定證書、定期維修保養(yǎng)記錄與儀器設(shè)備生產(chǎn)運(yùn)行時(shí)的各項(xiàng)參數(shù)，作為檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)生成不同顏色的安全碼。

1.4.3 物料模塊 適用于藥品的原輔料和包裝材料的控制。平臺(tái)將獲取物料出廠合格證、入庫(kù)檢驗(yàn)報(bào)告單等安全證明，記錄其存放環(huán)境以及出入庫(kù)時(shí)間，與后臺(tái)合格參數(shù)比較，生成不同顏色的安全碼。

1.4.4 方法模塊 將藥品特定的工藝規(guī)程和制備工藝錄入系統(tǒng)，并與規(guī)定的參數(shù)進(jìn)行實(shí)時(shí)比較，判斷其是否在安全合格范圍內(nèi)，并由此生成不同顏色的安全碼，確保安全碼的顏色和信息隨著方法的改變而變化。

1.4.5 環(huán)境模塊 主要用于監(jiān)控廠房、車間的環(huán)境以及藥品生產(chǎn)過(guò)程中廢水、廢氣、廢渣的處理等。通過(guò)溫濕度探頭、氣壓表等儀表將廠房、車間的氣壓、溫度和濕度等信息自動(dòng)記錄于平臺(tái)系統(tǒng)中，如數(shù)據(jù)處于標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的范圍內(nèi)，將生成綠色安全碼；若參數(shù)處于標(biāo)準(zhǔn)警戒的范圍內(nèi)，則生成黃色安全碼；若參數(shù)不符合標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定，則生成紅色安全碼。

1.4.6 測(cè)量檢驗(yàn)?zāi)K 藥品生產(chǎn)完成后，需要在測(cè)量點(diǎn)進(jìn)行測(cè)量和檢驗(yàn)，其中測(cè)試設(shè)備、測(cè)試參數(shù)、測(cè)量方法、測(cè)量結(jié)果均被記錄在系統(tǒng)平臺(tái)中，最后平臺(tái)生成的二維碼的顏色將會(huì)表示藥品測(cè)量鑒定的合理性。

信息的采集和錄入依靠通訊接口、藥廠生產(chǎn)車間各類傳感器信號(hào)接口等的轉(zhuǎn)換來(lái)實(shí)現(xiàn)，目前的Enterprise Resource Planning系統(tǒng)即可幫助平臺(tái)實(shí)現(xiàn)該功能[3],部分?jǐn)?shù)據(jù)依靠手動(dòng)上傳相關(guān)憑證，如外部的合格證等。每種藥品的生產(chǎn)過(guò)程都將經(jīng)過(guò)上述6個(gè)模塊，這6個(gè)模塊的信息和安全碼狀態(tài)將會(huì)疊加合并，生成該藥品特有的安全碼，該安全碼有著紅、綠、黃三種顏色中的一種，以表示該藥品的安全性，掃描該安全碼可以顯示出藥品生產(chǎn)過(guò)程中的所有信息。

2 藥品安全碼平臺(tái)在藥品安全追溯中的應(yīng)用

2.1 藥品追溯體系的定義 追溯系統(tǒng)目前已經(jīng)被廣泛應(yīng)用于各個(gè)行業(yè)，是一種可以對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行正向、逆向或不定向追蹤的生產(chǎn)控制系統(tǒng)，適用于各種產(chǎn)品的生產(chǎn)全過(guò)程，如追溯影響藥品質(zhì)量的設(shè)備校驗(yàn)情況、操作人員培訓(xùn)情況等。有研究者認(rèn)為，可追溯性主要分為兩種：一種是鏈的可追溯性，就是跟蹤產(chǎn)品生產(chǎn)、運(yùn)輸、儲(chǔ)存、加工、銷售的全過(guò)程；另一種是內(nèi)部可追溯性，如追蹤生產(chǎn)過(guò)程中的每個(gè)步驟[4]。藥品安全碼平臺(tái)的追溯功能傾向于后者。

2.2 藥品安全碼平臺(tái)追溯功能的可行性

2.2.1 真實(shí)、連續(xù)、實(shí)時(shí)的數(shù)據(jù)記錄 追溯功能實(shí)現(xiàn)的基礎(chǔ)是平臺(tái)對(duì)各項(xiàng)數(shù)據(jù)真實(shí)、連續(xù)的記錄。平臺(tái)依靠各類傳感器等儀器的幫助，能夠?qū)崿F(xiàn)實(shí)時(shí)監(jiān)控企業(yè)生產(chǎn)線上的藥品，實(shí)時(shí)采集各種生產(chǎn)設(shè)備、車間環(huán)境等的數(shù)據(jù)，并將采集的數(shù)據(jù)按照6個(gè)模塊分類，以批號(hào)的形式記錄于數(shù)據(jù)庫(kù)中，并按表格形式展現(xiàn)[5]。

2.2.2 以顏色直觀顯示 所有數(shù)據(jù)會(huì)實(shí)時(shí)地與后臺(tái)的合格參數(shù)進(jìn)行比較，并按照參比結(jié)果輸出不同顏色的安全碼。按照不同的需求，選擇藥品安全碼進(jìn)行查看。從安全碼的顏色可直觀地了解到該藥品生產(chǎn)過(guò)程的安全性和合理性，綠碼說(shuō)明該藥品生產(chǎn)過(guò)程安全合格，黃碼說(shuō)明該藥品生產(chǎn)過(guò)程存在問(wèn)題，但可能并不影響藥品質(zhì)量，紅碼則說(shuō)明該藥品生產(chǎn)過(guò)程存在問(wèn)題且已影響了藥品質(zhì)量。若要追溯存在的問(wèn)題，通過(guò)掃描安全碼可得到下一級(jí)的信息安全碼，并可繼續(xù)通過(guò)安全碼顏色判斷出現(xiàn)問(wèn)題的原因，從而追根溯源。通過(guò)逐級(jí)的安全碼，不僅可以準(zhǔn)確地了解藥品生產(chǎn)過(guò)程中人員狀況、環(huán)境狀況和設(shè)備操作過(guò)程，而且可以隨時(shí)追溯藥品生產(chǎn)過(guò)程的數(shù)據(jù)和信息，還原其生產(chǎn)過(guò)程，并迅速找出藥品出現(xiàn)問(wèn)題的原因。

2.2.3 系統(tǒng)權(quán)限和電子簽名保證責(zé)任到人 平臺(tái)每一個(gè)信息的錄入需要有權(quán)限的人員操作，操作完畢后需要電子簽名予以確認(rèn)，使各項(xiàng)數(shù)據(jù)對(duì)應(yīng)相應(yīng)的人員，實(shí)現(xiàn)責(zé)任到人，便于解決問(wèn)題和追責(zé)[5]。

2.3 藥品安全碼平臺(tái)應(yīng)用模擬 以設(shè)備管理模塊為例，展示藥品安全碼平臺(tái)的相關(guān)應(yīng)用。根據(jù)某藥物合成的流程示意圖，得知反應(yīng)釜為其中的反應(yīng)設(shè)備之一，故以此為例進(jìn)行設(shè)備管理模塊的功能展示。首先在后臺(tái)設(shè)定反應(yīng)釜參與藥物合成所需的相關(guān)參數(shù)及其合格標(biāo)準(zhǔn)，因參數(shù)較多，本文不一一舉例，僅選取部分參數(shù)進(jìn)行說(shuō)明，見(jiàn)圖3。

圖3 藥品安全碼平臺(tái)設(shè)備管理模塊軟件模型示意圖

首先需要確認(rèn)該設(shè)備投入使用的時(shí)間，以明確其維修保養(yǎng)的時(shí)間段，根據(jù)反應(yīng)釜的使用說(shuō)明可知其每年應(yīng)進(jìn)行一次維修和保養(yǎng)，故其合格參數(shù)可設(shè)置為“在XX時(shí)間段內(nèi)已完成檢修”。同時(shí)對(duì)于生產(chǎn)設(shè)備(反應(yīng)釜)來(lái)說(shuō)，其運(yùn)行狀態(tài)也是影響藥品生產(chǎn)安全的重大因素之一，根據(jù)該藥物的生產(chǎn)要求，反應(yīng)釜的運(yùn)行狀態(tài)需達(dá)到“反應(yīng)溫度為200 ℃，反應(yīng)壓力為3 MPa”，即為其合格參數(shù)。

某公司有3臺(tái)反應(yīng)釜設(shè)備參與某藥物的生產(chǎn)過(guò)程，1、2、3號(hào)設(shè)備均于2019-07-18投入生產(chǎn)，1號(hào)和2號(hào)設(shè)備在2020-07-18進(jìn)行了維修和保養(yǎng)，故其狀態(tài)為“已檢修”， 3號(hào)設(shè)備未進(jìn)行，故其狀態(tài)為 “未檢修”，此結(jié)果將會(huì)被系統(tǒng)識(shí)別和分析，判定為不符合藥品生產(chǎn)安全規(guī)定，則該設(shè)備生成的安全碼將會(huì)呈現(xiàn)紅色。反應(yīng)釜的運(yùn)行狀態(tài)會(huì)由感應(yīng)器、傳感器等設(shè)備自動(dòng)收集，并由專人檢查和確認(rèn)后上傳至平臺(tái)。3臺(tái)設(shè)備都符合要求，則其安全碼將不會(huì)發(fā)生顏色的改變，但安全碼中的信息已進(jìn)行了一次更新。由此可知，3號(hào)設(shè)備目前不符合生產(chǎn)規(guī)定，其安全碼顯示為紅色，一旦3號(hào)設(shè)備參與了該藥物的生產(chǎn)環(huán)節(jié)，則該藥品的安全碼信息會(huì)隨即轉(zhuǎn)變?yōu)榧t色。

3 討 論

藥品安全碼平臺(tái)主要的創(chuàng)新之處是它以藥品的全生產(chǎn)過(guò)程管理為主要目的，憑借物聯(lián)網(wǎng)和大數(shù)據(jù)等技術(shù)手段，可隨著每一流程和不同因素的影響而實(shí)時(shí)更新?tīng)顟B(tài)，具有實(shí)時(shí)動(dòng)態(tài)性和強(qiáng)大的靈活性。在此基礎(chǔ)上，如果生產(chǎn)出的藥品質(zhì)量有問(wèn)題，可追溯某一具體的生產(chǎn)步驟或具體生產(chǎn)條件并及時(shí)整改，有效降低藥品生產(chǎn)中的殘次品率，提高藥品質(zhì)量，實(shí)現(xiàn)對(duì)藥品生產(chǎn)全流程的嚴(yán)格監(jiān)管。其次，選取藥品生產(chǎn)的每一個(gè)環(huán)節(jié)中可能會(huì)影響藥品質(zhì)量的控制參數(shù)，如環(huán)境的溫濕度、人員熟練度、儀器校準(zhǔn)率等，這些參數(shù)都會(huì)自動(dòng)與設(shè)置的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行對(duì)比，這是安全碼能實(shí)時(shí)更新并且實(shí)現(xiàn)藥品質(zhì)量可追根溯源的基本點(diǎn)。

隨著技術(shù)的完善，該平臺(tái)標(biāo)準(zhǔn)數(shù)據(jù)和檢測(cè)數(shù)據(jù)會(huì)從手動(dòng)輸入過(guò)渡到自動(dòng)輸入，最終實(shí)現(xiàn)完全自動(dòng)化、機(jī)械化。生產(chǎn)出的藥品以安全碼的不同顏色來(lái)區(qū)分藥品的合格程度，與條形碼相比，具有明顯的可視性，有效而便捷。