張夢然，龐銘歌，張玫

（1.首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院消化內科，北京100053；2.北京市普仁醫(yī)院內科，北京100062）

原發(fā)性胃腸道淋巴瘤（primary gastrointestinal lymphoma，PGIL）是原發(fā)于胃腸道黏膜下淋巴組織的惡性腫瘤，是最常見的結外淋巴瘤，占所有結外淋巴瘤的30%～40%，占胃腸道腫瘤的1%～4%。PGIL可發(fā)生于整個消化道，胃是最常見的部位，其次是小腸、大腸和食管，發(fā)病率分別為60%～75%、20%～30%、5%～10%和＜1%[1-2]。PGIL 的臨床表現(xiàn)多樣，且缺乏特異性，早期診斷較為困難，容易受到忽視，易造成誤診、漏診。本文通過分析41例PGIL患者的臨床表現(xiàn)、內鏡和病理檢查資料，總結其相關特點，旨在提高醫(yī)師對本病的認識。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2008年1月－2019年12月首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院經內鏡或手術活組織病理檢查確診的41 例PGIL 患者的臨床資料。其中，原發(fā)性胃淋巴瘤（primary gastric lymphoma，PGL）30 例，腸道淋巴瘤11例。所有病例均符合DAWSON診斷標準[3]：①發(fā)病時無病理性淺表淋巴結腫大；②胸片示縱隔淋巴結無腫大；③外周血白細胞總數(shù)及分類正常；④病變主要累及胃腸道，伴或不伴臨近區(qū)域淋巴結受累；⑤肝脾未受侵。按1988年歐洲血液病理學會制定的胃腸道淋巴瘤分類標準[4]進行病理分型。41例患者中，男18例，女23 例，男女比為0.78∶1.00；年齡30～87 歲，平均（64.3±13.6）歲；臨床表現(xiàn)為腹痛和（或）腹脹37例（90.2%），食欲減退25例（61.0%），消瘦19例（46.3%），大便習慣改變8 例（19.5%），發(fā)熱7 例（17.1%），腹部包塊5 例（12.2%），消化道出血4 例（9.8%）。

1.2 研究方法

統(tǒng)計分析所有患者的臨床資料，包括：性別、年齡、臨床表現(xiàn)、發(fā)病部位、內鏡下表現(xiàn)和病理分型等。所有病例均經內鏡或手術行病理組織學及免疫組織化學染色確診。

2 結果

2.1 PGIL病變部位

41 例患者中，胃淋巴瘤30 例（73.2%），其中胃竇部6例，胃角2例，胃體2例，胃底2例，胃竇、體交界部1例，胃體、底交界部1例，累及部位≥2個的16 例，有1 例累及食管下段；小腸淋巴瘤5 例（12.2%），其中十二指腸降部2例，回腸3例（2例累及回盲瓣）；結腸淋巴瘤4例（9.8%），其中病變位于回盲瓣1例，升結腸2例，多發(fā)性病變1例（回盲部、橫結腸、降結腸、乙狀結腸、直腸多發(fā)性病變）；直腸淋巴瘤2例（4.8%）。見表1。

表1 PGIL患者病變部位及所占比例Table 1 Lesion location and proportion of PGIL

2.2 PGIL內鏡下分型及特點

2.2.1 胃淋巴瘤 根據佐野分類，表層型5 例（16.7%），鏡下表現(xiàn)為胃黏膜凹陷褪色、表面輕度凹凸不平，多伴有周圍黏膜皺襞集中和小結節(jié)狀隆起，褪色表面及周圍可見因活動性炎癥而引起的點、片狀發(fā)紅（圖1A）；隆起型7 例（23.3%），其中6 例為單發(fā)、廣基，1 例為多發(fā)不規(guī)則形態(tài)，大小1.5～5.0 cm，部分呈現(xiàn)出黏膜下腫瘤形態(tài)，表面可見潰瘍及糜爛；潰瘍型4 例（13.3%），其中單發(fā)潰瘍3 例，巨大潰瘍2例，鏡下可見潰瘍較大，形態(tài)不規(guī)則、呈多形性，表面覆厚苔或穢苔（圖1B）；潰決型11 例（36.7%），病灶邊界不清楚，潰瘍周圍可見黏膜下腫瘤樣隆起（圖1C）；巨大皺襞型1 例（3.3%），可見黏膜皺襞彌漫性粗大和水腫，以胃體大彎側較為顯著，伴有糜爛及淺潰瘍（圖1D）；另有2 例（6.7%）包含兩種肉眼形態(tài)的混合型（潰瘍型合并表層型、潰瘍型合并隆起型）。

圖1 PGL的典型內鏡下表現(xiàn)Fig.1 Typical endoscopic findings of PGL

2.2.2 腸道淋巴瘤 ①小腸淋巴瘤：多發(fā)性淋巴瘤性息肉?。╩ultiple lymphomatous polyposis，MLP）型1 例（十二指腸降部），鏡下可見多發(fā)性、白色淋巴結樣息肉性隆起，呈集簇樣，局部可見凹陷、淺潰瘍形成（圖2A）；隆起型1 例（十二指腸降部），鏡下見塊狀不規(guī)則隆起突向腔內生長，表面潰瘍形成、覆穢苔；潰瘍型3例（均位于回腸末端，潰瘍非狹窄型、狹窄型及動脈瘤型各1 例），潰瘍非狹窄型周圍覆正常黏膜，伴或不伴皺襞腫大，潰瘍狹窄型可見病變的肛側有由頂端潰瘍形成的腫瘤，導致腸腔重度狹窄（圖2B），潰瘍動脈瘤型的特點為潰瘍周圍皺襞腫大，形成瘤樣或結節(jié)樣隆起，病變段腸腔擴張（圖2C）；②結腸淋巴瘤：4 例均為隆起型，病灶大多具有黏膜下腫瘤樣形態(tài)，表面可見潰瘍、糜爛形成；③直腸淋巴瘤：隆起型1 例；潰瘍浸潤型1 例，鏡下可見直腸一深鑿樣潰瘍，周圍腸壁水腫、表面被覆正常黏膜，潰瘍口側腸腔重度環(huán)周性狹窄（圖2D）。

圖2 原發(fā)性腸道淋巴瘤的典型內鏡下表現(xiàn)Fig.2 Typical endoscopic findings of primary intestinal lymphoma

2.3 PGIL組織病理學及免疫組織化學染色特點

41 例均行病理學和免疫組織化學染色檢查，證實為惡性淋巴瘤。

2.3.1 病理分型 本組41例均為非霍奇金淋巴瘤；40例為B細胞淋巴瘤（97.6%）。其中，來源于淋巴組織邊緣帶B 細胞的低度惡性黏膜相關淋巴組織（mucoma-associated lymphoid tissue，MALT）淋巴瘤14例（34.2%），高度惡性的彌漫性大B 細胞性淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL） 25 例（61.0%），濾泡性淋巴瘤（follicular lymphoma，F(xiàn)L）1例（2.4%）；1例為鼻型結外NK/T細胞淋巴瘤（2.4%）。

2.3.2 MALT 淋巴瘤的病理特點 鏡下黏膜內淋巴濾泡周圍可見小的異型淋巴細胞與巨噬細胞彌漫性浸潤，伴有腺管破裂（淋巴上皮性病變）的中心細胞樣細胞浸潤（圖3）。免疫組化結果：CD20（+），CD3（-），CD5（-），CD10（-），cyclinD1（-），Bcl-2（-/+），CD21（-/+）。

圖3 胃MALT淋巴瘤活組織檢查 （HE×40）Fig.3 Gastric MALT lymphoma biopsy （HE×40）

2.3.3 DLBCL 的病理特點 鏡下可見彌漫增生的中型到大型異型淋巴細胞，胞漿呈嗜堿性，圓形或卵圓形空泡狀細胞核，可見核分裂象，核仁突出。見圖4。免疫組化結果：CD20 （+），CD3（-），CD5（-/+），ALK（-）。

圖4 回腸末端DLBCL活組織檢查 （HE×40）Fig.4 DLBCL biopsy of the terminal ileum （HE×40）

2.3.4 FL 的病理特點 鏡下可見黏膜間質小型到中型淋巴細胞形成濾泡樣浸潤（圖5）。免疫組化結果：CD10（+），bcl-2（+）。

圖5 十二指腸FL活組織檢查 （HE×40）Fig.5 FL biopsy of the duodenum （HE×40）

2.3.5 鼻型結外NK/T 細胞淋巴瘤的病理特點 腫瘤細胞呈彌漫浸潤性生長，細胞以小至中等大小為主，部分細胞胞質透明，核形不規(guī)則，核分裂象易見，血管中心浸潤和血管破壞現(xiàn)象、凝固性壞死常見。免疫組化結果：CD3（+），CD20（-），CD30（-），CD56（+），GramB（+），TIA-1（+）。

2.4 PGIL病變部位與組織學類型的關系

本組30 例PGL 中，MALT 淋巴瘤13 例，占胃淋巴瘤的43.3%，占所有MALT 淋巴瘤的92.9%；DLBCL 16 例，占胃淋巴瘤的53.4%，占所有DLBCL的64.0%；鼻型結外NK/T細胞淋巴瘤1例，占胃淋巴瘤的3.3%。5 例原發(fā)性小腸淋巴瘤中，MALT 淋巴瘤1例（病變位于回腸末端），DLBCL 3例，F(xiàn)L 1例（病變位于十二指腸降部）。6 例原發(fā)性大腸淋巴瘤均為DLBCL。見表2。

表2 不同組織學類型與PGIL的病變部位 例（%）Table 2 Lesion location of patients with different histological types of PGIL n（%）

2.5 PGIL病變肉眼形態(tài)與組織學類型的關系

30 例PGL 中，肉眼形態(tài)為表層型5 例，組織學類型均為MALT 淋巴瘤；7 例隆起型中，4 例為DLBCL，3 例為MALT 淋巴瘤；4 例潰瘍型中，3 例為DLBCL，1 例為MALT 淋巴瘤；11 例潰決型中，8例為DLBCL，3 例為MALT 淋巴瘤；巨大皺襞型1例，組織學類型為MALT 淋巴瘤；混合型2 例（潰瘍型合并表層型、潰瘍型合并隆起型各1 例），其組織學類型分別為鼻型結外NK/T 細胞淋巴瘤和DLBCL。見表3。5 例原發(fā)性小腸淋巴瘤中，肉眼形態(tài)為MLP型1 例，組織學類型為FL；隆起型、潰瘍狹窄型和潰瘍動脈瘤型各1 例，組織學類型均為DLBCL；潰瘍非狹窄型1 例，組織學類型為MALT 淋巴瘤。6 例原發(fā)性大腸淋巴瘤中，肉眼形態(tài)隆起型5 例、潰瘍浸潤型1例，組織學類型均為DLBCL。

表3 PGL肉眼形態(tài)與組織學類型 例（%）Table 3 Macroscopic morphology and histological types of PGL n（%）

3 討論

PGIL 是一種少見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤，近年來其發(fā)病率有所上升[5]。本研究顯示，PGIL患者多為中老年人，平均年齡（64.3±13.6）歲，與文獻[6-9]報道基本一致。本組中男女患者比例為0.78∶1.00，與以往報道[5，10]該病男性發(fā)病率略高于女性不符，考慮可能與本研究樣本量較小有關。該病病因及發(fā)病機制尚不完全清楚，可能的因素包括：人免疫缺陷病毒、EB病毒、乙型肝炎病毒、人T細胞白血病病毒Ⅰ型、幽門螺桿菌等病原體感染，炎癥性腸病、乳糜瀉、免疫抑制狀態(tài)等免疫相關性疾病。PGIL 常見部位依次為胃、小腸和大腸，食管較罕見。本研究中，胃淋巴瘤占73.2%，小腸淋巴瘤占12.2%，結腸淋巴瘤占9.8%，直腸淋巴瘤占4.8%，與文獻[11]報道基本一致。

PGIL 絕大多為非霍奇金淋巴瘤，可分為小細胞型惡性淋巴瘤（惡性程度較低，包括：B細胞來源的MALT淋巴瘤、FL和套細胞淋巴瘤等）和侵襲性淋巴瘤（主要有B細胞來源的DLBCL和T細胞淋巴瘤等）。本組41例均為非霍奇金淋巴瘤。其中，B細胞淋巴瘤40 例（97.6%），鼻型結外NK/T 細胞淋巴瘤1 例。病理類型以DLBCL 最多（61.0%），其次為MALT 淋巴瘤（34.2%）。本研究中，MALT 淋巴瘤最多見于胃，DLBCL 為大腸淋巴瘤最多見的病理類型；低度惡性淋巴瘤15 例（36.6%），高度惡性淋巴瘤26 例（63.4%）。

PGIL 的臨床表現(xiàn)多樣，且缺乏特異性，根據病變原發(fā)部位不同，癥狀有差異。大多數(shù)患者主要表現(xiàn)為腹痛，其他常見癥狀包括腹脹、惡心、嘔吐、食欲減退、腹瀉、消瘦和發(fā)熱等，少數(shù)患者以消化道穿孔、腸梗阻等急腹癥或消化道出血為首發(fā)表現(xiàn)。本組PGIL 主要表現(xiàn)為腹痛和（或）腹脹（90.2%），其次為食欲減退（61.0%）和消瘦（46.3%），小部分患者有發(fā)熱和消化道出血等癥狀。由于該病臨床表現(xiàn)及實驗室檢查均無特異性，確診需依賴內鏡活檢和（或）術后組織病理學檢查，故容易造成誤診和漏診，延誤治療。

PGIL 內鏡下表現(xiàn)多種多樣，但病變形態(tài)有一定的特點，且與組織類型相關。PGL 約占PGIL 的40%～50%，占全部胃惡性腫瘤的2%～7%，部分病例內鏡下不易與胃癌鑒別[12]。PGL的肉眼分型一般可采用佐野分類，分為表層型、隆起型、潰瘍型、潰決型和巨大皺襞型。表層型鏡下多表現(xiàn)為類似胃炎的糜爛、褪色變化或0～Ⅱc型早期胃癌特點，可單發(fā)或多發(fā)，多見于胃底及胃體上部大彎，窄帶成像技術放大觀察可見凹陷內異常樹枝狀小血管增生及白色無結構區(qū)域，需與局灶萎縮性胃炎和未分化型早癌鑒別。本研究中的30 例PGL 表層型占16.7%，組織類型均為MALT淋巴瘤（100.0%）。MALT淋巴瘤形成于淋巴結外臟器的黏膜相關淋巴組織邊緣帶，最常發(fā)生于胃。約90%的胃MALT淋巴瘤發(fā)生在幽門螺桿菌相關慢性胃炎的基礎上，肉眼類型以表層型最常見。本組13例胃MALT淋巴瘤中表層型最多（占38.5%），其次為隆起型及潰決型。隆起型可發(fā)生在胃的任何部位，大多為單發(fā)，以黏膜下腫瘤樣隆起形態(tài)較為常見。本組30 例PGL 中以潰決型最多見（占36.7%），該型中72.7%的組織類型為DLBCL，其余為MALT 淋巴瘤。潰瘍型及潰決型多見于胃體、胃角或胃竇，可單發(fā)，亦可累及多個部位，潰瘍一般較大，形態(tài)不規(guī)則，覆厚苔。與潰瘍型相比，潰決型病變浸潤更深、累及范圍更廣，邊界不清楚，潰瘍周圍?？梢婐つは履[瘤樣隆起。本組15 例潰瘍型和潰決型PGL 中，11 例為高度惡性的DLBCL，肉眼形態(tài)類似進展期胃癌，常不易區(qū)別。但惡性淋巴瘤與胃癌相比，有以下幾個特點：①病變范圍常不明顯；②即使病變較大，胃壁伸展性仍良好；③具有黏膜下腫瘤的性質；④潰瘍型多覆厚白苔，白苔與邊緣黏膜界線清楚。巨大皺襞型相對少見，本組中僅有1 例，組織學類型為MALT 淋巴瘤，鏡下表現(xiàn)與Borrmann Ⅳ型胃癌相似，但充氣后胃壁伸展性尚可，此特點可幫助醫(yī)生鑒別。本研究中，有2例同時存在兩種肉眼形態(tài)，臨床較為少見。

小腸淋巴瘤在小腸惡性腫瘤中占30%～40%[13]，組織類型以DLBCL 最為多見，其次為FL、MALT 淋巴瘤和T 細胞淋巴瘤。大體可分為隆起型、潰瘍型（非狹窄型、狹窄型及動脈瘤型3 個亞型）、MLP 型、彌漫型和其他型，發(fā)生率最高的為潰瘍型[14]。本組5例小腸道淋巴瘤中，3例位于回腸末端，形態(tài)均為潰瘍型，潰瘍大多為多發(fā)、形態(tài)不規(guī)則，組織分型：非狹窄型為MALT 淋巴瘤，狹窄型及動脈瘤型均為DLBCL；2 例位于十二指腸降部，1 例為隆起型，組織類型為DLBCL；另1例為MLP型，組織類型為FL。FL 較少見，好發(fā)于十二指腸降部，其次為空腸和回腸。本研究顯示，小腸淋巴瘤的病變形態(tài)、部位及組織類型與既往文獻[14]描述一致。

大腸淋巴瘤在臨床較為少見。肉眼形態(tài)多樣，大體可分為隆起型、潰瘍型、潰瘍浸潤型、MLP型和彌漫型，在某種程度上與組織學具有相關性。組織學以MALT 淋巴瘤最多見，其次為DLBCL、T 細胞淋巴瘤和FL。本組6例大腸淋巴瘤中隆起型5例、潰瘍浸潤型1例，組織類型均為DLBCL。

本研究尚有一些不足之處，如部分病例胃鏡下及病理組織未行幽門螺桿菌檢測、未常規(guī)行超聲內鏡檢查。這兩項檢查對于PGIL 的術前診斷、疾病分期和治療方案選擇具有重要指導意義，應常規(guī)進行。另外，超聲內鏡下細針穿刺活檢比常規(guī)內鏡活檢更精準，對于診斷困難的病例可使用該方法以提高確診率。

綜上所述，PGIL的臨床和內鏡表現(xiàn)均無特異性，且發(fā)病率相對較低，容易漏診，或誤診為胃炎、消化性潰瘍、胃癌和炎癥性腸病等。因此，提高臨床醫(yī)生及內鏡醫(yī)生對本病的認識顯得尤為重要。當內鏡下發(fā)現(xiàn)符合上述特點的病變時應考慮該病可能，通過多點、深度活檢以提高陽性檢出率。當臨床高度懷疑但病理活檢結果為陰性時，應反復多次行內鏡及病理活檢，必要時行超聲內鏡檢查。