蘇衛(wèi)東

天津市第四中心醫(yī)院檢驗(yàn)科 (天津 300140)

胰腺癌是一種惡性程度高，且診斷和治療均具有一定困難的消化道惡性腫瘤。相關(guān)研究顯示，胰腺癌患者若不治療，生存期僅4個(gè)月，且即使接受有效治療，中晚期患者的生存期也難以明顯延長[1]。因此，早期診斷胰腺癌十分重要。臨床認(rèn)為，血清檢測具有簡單、高效、價(jià)格低廉及可重復(fù)性強(qiáng)等優(yōu)點(diǎn)，適合胰腺癌高危人群的篩查。Dickkopf相關(guān)蛋白1(recombinant human dickkopf-related protein 1，DKK-1)是一種分泌性蛋白，在多種惡性腫瘤中均呈高表達(dá)，并和腫瘤形成、進(jìn)展以及患者預(yù)后存在密切關(guān)系。UL16結(jié)合蛋白2(UL16-binding proteins2，ULBP2)是人類自然殺傷細(xì)胞活性化配體UL16結(jié)合蛋白家族中一員，在胰腺癌患者中呈高表達(dá)，與胰腺癌發(fā)生發(fā)展有關(guān)[2]?；诖?，本研究旨在探討血清ULBP2、DKK-1水平對胰腺癌的診斷價(jià)值，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2019年1月至2020年6月我院收治的103例疑似胰腺癌患者的臨床資料，其中，男56例，女47例；年齡36～54歲，平均(45.94±3.66)歲；癥狀持續(xù)時(shí)間2～8個(gè)月，平均(5.32±1.33)個(gè)月。所有患者的臨床資料完整。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)患者出現(xiàn)腹部不適或腹痛、不明原因體重減輕、惡心嘔吐、食欲不振、黃疸等癥狀；(2)無血液系統(tǒng)疾病。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)患有其他已確診的惡性腫瘤；(2)伴有胰腺炎以外的急慢性炎癥疾病；(3)近3個(gè)月內(nèi)服用激素類藥物。

1.2 方法

1.2.1胰腺癌發(fā)生情況

所有高度疑似胰腺癌患者均經(jīng)病理檢查，統(tǒng)計(jì)診斷結(jié)果，將確診為胰腺癌的患者資料納入胰腺癌組，將非胰腺癌的患者資料納入非胰腺癌組。

1.2.2血清檢查

統(tǒng)計(jì)所有患者入院后的血清DKK-1、ULBP2水平，檢測方法如下： 所有患者均在入院后抽取其清晨空腹肘部靜脈血4～5 ml，以3 000 r/min的速度離心6 min后，分離出血清，保存于-20 ℃冰箱內(nèi)，應(yīng)用日立7600型全自動生化分析儀，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清DKK-1、ULBP2水平。所有檢測試劑盒均購于邁克生物股份有限公司，所有操作均嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行。

1.3 臨床評價(jià)

(1)兩組一般資料和血清DKK-1、ULBP2水平比較：收集并比較胰腺癌患者及非胰腺癌患者性別、年齡以及癥狀持續(xù)時(shí)間等一般資料和血清DKK-1、ULBP2水平。(2)血清DKK-1、ULBP2水平對胰腺癌的診斷價(jià)值分析：將血清DKK-1、ULBP2作為檢驗(yàn)變量，胰腺癌患病情況作為狀態(tài)變量(1=胰腺癌，0=非胰腺癌)，繪制ROC曲線，對DKK-1、ULBP2診斷胰腺癌的效能進(jìn)行分析和對比。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 病理檢查結(jié)果

103例疑似胰腺癌患者經(jīng)病理檢查，胰腺癌組84例，占比81.55%；非胰腺癌組19例，占比18.45%。

2.2 兩組一般資料和血清DKK-1、ULBP2水平比較

兩組性別、年齡以及癥狀持續(xù)時(shí)間相比，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；胰腺組血清DKK-1、ULBP2水平均高于非胰腺癌組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

表1 兩組一般資料和血清DKK-1、ULBP2水平比較

2.3 血清DKK-1、ULBP2水平對胰腺癌的診斷價(jià)值分析

將疑似胰腺癌患者診斷情況作為狀態(tài)變量(1=胰腺癌，0=非胰腺癌)，將血清DKK-1、ULBP2水平作為檢驗(yàn)變量，繪制ROC曲線分析，得到血清DKK-1、ULBP2單獨(dú)及聯(lián)合診斷胰腺癌的AUC分別為0.844、0.876、0.913，其中聯(lián)合檢驗(yàn)的診斷價(jià)值較高。特異度、靈敏度等相關(guān)信息見表2，ROC曲線圖見圖1。

表2 兩組血清DKK-1、ULBP2水平對胰腺癌發(fā)生的診斷價(jià)值分析

圖1 血清DKK-1、ULBP2水平診斷胰腺癌的ROC曲線圖

3 討論

中晚期胰腺癌具有預(yù)后差、病死率高等特點(diǎn)，盡管通過超聲、內(nèi)鏡、磁共振成像等技術(shù)可診斷胰腺癌，但對早期胰腺癌的準(zhǔn)確診斷仍存在一定難度，尤其是慢性胰腺炎和早期胰腺癌的鑒別診斷，仍是臨床工作中的棘手問題[3-4]。

本研究結(jié)果顯示，胰腺癌組血清DKK-1、ULBP2水平均高于非胰腺癌組，表明DKK-1、ULBP2和胰腺癌的發(fā)生可能相關(guān)。ULBP2屬于經(jīng)典主要組織相容性復(fù)合體Ⅰ類相關(guān)分子，但ULBP2是由α1、α2兩條鏈組成，無經(jīng)典MHCⅠ類分子可和細(xì)胞膜連接的α3鏈，而是通過糖基磷脂酰肌醇錨定蛋白和細(xì)胞膜連接[5]；且ULBP分子可促進(jìn)NK細(xì)胞分泌趨化因子以及細(xì)胞因子，ULBPs可和NKG2D/DAP10結(jié)合，激活多條信號傳導(dǎo)通路，同時(shí)可強(qiáng)化白細(xì)胞介素12誘導(dǎo)自然殺傷細(xì)胞合成干擾素-γ，因此，在腫瘤細(xì)胞的固有免疫中，ULBPs可起到重要作用[2]。當(dāng)機(jī)體患有惡性腫瘤時(shí)，基質(zhì)金屬蛋白類的水解蛋白作用，可使ULBP2成為血清中游離分子，從而提高血清ULBP2水平。DKK-1是分泌蛋白的一種，可與Wnt受體結(jié)合，誘導(dǎo)細(xì)胞快速內(nèi)吞，減少細(xì)胞膜上的LRP5/6，使Wnt信號通路關(guān)閉[6]；同時(shí)DKK-1具有抑制Wnt信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的作用，可調(diào)控細(xì)胞的增殖、分化、遷移甚至癌變，在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中起到一定作用，而封閉DKK-1基因即可延緩腫瘤生長，因此DKK-1表達(dá)和惡性腫瘤有密切關(guān)系[7]。本研究進(jìn)一步行ROC曲線分析，結(jié)果顯示血清DKK-1、ULBP2聯(lián)合診斷胰腺癌的AUC最高，提示血清DKK-1、ULBP2水平檢測用于胰腺癌診斷中的應(yīng)用價(jià)值較高，且以聯(lián)合診斷效能最佳。血清檢查相對于影像學(xué)診斷，更為簡單、方便，血清DKK-1、ULBP2通過血常規(guī)檢測即可得到，價(jià)格低廉，患者易接受，適合臨床應(yīng)用。

綜上所述，血清DKK-1、ULBP2高表達(dá)和胰腺癌的發(fā)生密切相關(guān)，臨床可聯(lián)合檢測血清DKK-1、ULBP2水平以早期確診胰腺癌。