辛 冉， 高 翔， 安海英， 辛廣勤， 戴偉利， 宮晶書

（1. 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院，北京 100010；2. 德州學(xué)院，山東 德州 253023）

自青霉素被發(fā)現(xiàn)以來，各類抗菌藥物在現(xiàn)代醫(yī)療中發(fā)揮著不可替代的作用，從治療各種感染性疾病到預(yù)防手術(shù)切口感染，臨床使用范圍越來越廣。與此同時(shí)，抗菌藥物使用量越大，病原菌就越有機(jī)會(huì)在與抗菌藥物的博弈中獲得耐藥性，曾經(jīng)可以輕易治療的感染性疾病正在變得越來越難以治愈，患者病死率升高，個(gè)人與社會(huì)的醫(yī)療衛(wèi)生負(fù)擔(dān)日益增加。據(jù)報(bào)道，美國(guó)每年有280萬例感染病例和3.5萬例死亡病例可歸因于細(xì)菌耐藥，造成約20億美元的醫(yī)療損失和約35億美元的勞動(dòng)力損失[1]。

國(guó)際上有多個(gè)細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)項(xiàng)目在監(jiān)測(cè)細(xì)菌耐藥發(fā)生和藥物敏感性的同時(shí)，還監(jiān)測(cè)抗菌藥物使用對(duì)細(xì)菌耐藥發(fā)展趨勢(shì)的影響，如Surveillance of Antimicrobial Use and Antimicrobial Resistance in ICUs（SARI）[2]、重癥監(jiān)護(hù)細(xì)菌耐藥流行病學(xué)研究項(xiàng)目（the Intensive Care Antimicrobial Resistance Epidemiology Project，ICARE）[3]、亞特蘭大項(xiàng)目（Alexander Project）[4]、美羅培南藥物敏感性試驗(yàn)信息采集項(xiàng)目（the Meropenem Yearly Susceptibility Test Information Collection，MYSTIC）[5]。我國(guó)也有一些針對(duì)細(xì)菌與抗菌藥物使用量的相關(guān)性分析[6-7]。本研究以某三級(jí)中醫(yī)醫(yī)院的細(xì)菌耐藥水平與抗菌藥物使用情況為基礎(chǔ)，探討二者的相關(guān)性，預(yù)測(cè)細(xì)菌耐藥變化趨勢(shì)，以期指導(dǎo)臨床醫(yī)生采取適宜的經(jīng)驗(yàn)性治療方案。

1 材料和方法

1.1 菌株來源和抗菌藥物使用數(shù)據(jù)資料

收集2013—2020年首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院臨床送檢樣本，包括采集自患者非無菌部位和無菌部位的所有樣本。同一患者同一樣本來源選取初次分離株。收集2013—2020年所有住院患者的抗菌藥物使用數(shù)據(jù)，排除皮膚、眼科等外用抗菌制劑。

1.2 方法

按照第4版《全國(guó)臨床檢驗(yàn)操作規(guī)程》要求進(jìn)行細(xì)菌的分離培養(yǎng)。細(xì)菌鑒定采用法國(guó)生物梅里埃公司VITEK 2 Compact自動(dòng)化鑒定藥敏儀及配套鑒定卡，參照美國(guó)臨床實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)化協(xié)會(huì)制定的《抗菌藥物敏感性試驗(yàn)操作標(biāo)準(zhǔn)（2015年版）》判定藥物敏感性試驗(yàn)結(jié)果。質(zhì)控菌株大腸埃希菌（ATCC 25922）、銅綠假單胞菌（ATCC 27853）、金黃色葡萄球菌（ATCC 29213）由我國(guó)國(guó)家衛(wèi)生健康委臨床檢驗(yàn)中心提供。

1.3 指標(biāo)釋義

多重耐藥菌（multiple drug resistant organism，MDRO）檢出率指一定時(shí)間內(nèi)某種MDRO檢出菌株數(shù)占同期該病原體檢出菌株總數(shù)的比例。根據(jù)世界衛(wèi)生組織推薦的用藥頻度分析單位——抗菌藥物限定日劑量（defined daily dose，DDD）和《衛(wèi)生部抗菌藥物臨床應(yīng)用監(jiān)測(cè)網(wǎng)藥品字典及DDD值》、《新編藥物學(xué)》確定抗菌藥物的DDD值。 抗菌藥物用藥頻度（DDDs）=某藥物的年消耗量÷該藥的DDD值，DDDs越大，表明該藥使用頻率越高。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SAS 9.3軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。不同年份MDRO的檢出率比較采用χ2檢驗(yàn)和Cochran-Armitage趨勢(shì)檢驗(yàn)。MDRO的檢出率與抗菌藥物DDDs的相關(guān)性采用Pearson相關(guān)性分析或Spearman相關(guān)分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2013—2020年常見MDRO檢出率比較

5 種常見M D R O 不同年份的檢出率差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，C R E 的檢出率呈上升趨勢(shì)（Z＞0），MRSA、耐萬古霉素腸球菌（vancomycin-resistantEnterococcus，VRE）、產(chǎn)ESBL細(xì)菌的檢出率呈下降趨勢(shì)（Z≤0）。

2013—2016年檢出率居前3位的MDRO均為多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌（multi-drug resistantAcinetobacter baumannii，MDR-AB）、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（methicillin-resistantStaphylococcus aureus，MRSA）、產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（extended-spectrum beta-lactamase，ESBL）細(xì)菌；2017年耐碳青霉烯類腸桿菌科細(xì)菌（carbapenem-resistantEnterobacteriaceae，CRE）檢出率超過產(chǎn)ESBL細(xì)菌，居檢出率的第2位；2018—2020年，產(chǎn)ESBL細(xì)菌檢出率又超過CRE；2019、2020年，MDR-AB檢出率居首位。見表1。

表1 2013—2020年常見MDRO檢出率

2.2 2013—2020年抗菌藥物使用情況

醫(yī)院使用的抗菌藥物共11類，各年份不同類別抗菌藥物DDDs居前3位的均為喹諾酮類、β-內(nèi)酰胺酶抑制劑和頭孢菌素類。見表2。

表2 2013—2020年各類抗菌藥物的DDDs

2.3 MDRO檢出率與抗菌藥物DDDs相關(guān)性分析

糖肽類、大環(huán)內(nèi)脂類、青霉素類抗菌藥物DDDs與VRE檢出率呈正相關(guān)，碳青霉烯類抗菌藥物DDDs與CRE檢出率呈正相關(guān)。見表3。

表3 2013—2020年5種MDRO檢出率與抗菌藥物DDDs相關(guān)性分析

3 討論

本研究監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)顯示，CRE檢出率總體呈上升趨勢(shì)，尤其是2 0 1 7 年，檢出率最高（19.51%），與全國(guó)細(xì)菌耐藥網(wǎng)監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)一致[8]。2018—2020年，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院CRE檢出率較2017年有所下降，但仍然呈現(xiàn)緩慢上升趨勢(shì)。對(duì)比CHINET中國(guó)細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)網(wǎng)公布的2020年全國(guó)監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)，2005—2018年我國(guó)肺炎克雷伯菌對(duì)亞胺培南和美洛培南的耐藥率上升幅度超過8倍，但2019和2020年持續(xù)下降[9]，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院CRE檢出符合全國(guó)腸桿菌對(duì)碳青霉烯類抗菌藥物耐藥的變遷情況。CRE常伴隨高致病率、高死亡率，臨床抗感染治療經(jīng)常面臨無藥可用的局面，已經(jīng)成為全球性的公共衛(wèi)生問題[10]。2014年，美國(guó)國(guó)家醫(yī)療安全網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)顯示，49.5%的鮑曼不動(dòng)桿菌、19.2%的銅綠假單胞菌、7.9%的肺炎克雷伯菌和0.6%的大腸埃希菌對(duì)碳青霉烯類抗菌藥物耐藥[11]。歐洲2015年銅綠假單胞菌對(duì)碳青霉烯類抗菌藥物的耐藥率為17.8%，肺炎克雷伯菌為8.1%，大腸埃希菌為0.1%[12]。本研究?jī)H對(duì)CRE進(jìn)行了監(jiān)測(cè)，后續(xù)將監(jiān)測(cè)鮑曼不動(dòng)桿菌、銅綠假單胞菌對(duì)碳青霉烯類抗菌藥物的耐藥率。

2013—2020年，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院MRSA、ESBL、VRE檢出率總體呈下降趨勢(shì)。近幾年的全國(guó)監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)表明，大腸桿菌對(duì)三代頭孢菌素的耐藥率呈顯著下降趨勢(shì)，與2014年相比下降了約8.0%，MRSA也呈緩慢下降的趨勢(shì)[8]。這可能與近年來醫(yī)療機(jī)構(gòu)積極落實(shí)國(guó)家關(guān)于抗菌藥物臨床合理應(yīng)用政策、加強(qiáng)醫(yī)院感染控制所取得的成效有關(guān)。隨著醫(yī)院內(nèi)抗菌藥物應(yīng)用的規(guī)范化管理，尤其是外科手術(shù)預(yù)防使用抗菌藥物的限制，頭孢菌素等廣譜抗菌藥物的不合理應(yīng)用有所減少，降低了腸桿菌科細(xì)菌產(chǎn)生ESBL的風(fēng)險(xiǎn)因素。本研究結(jié)果與2019年全國(guó)細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)報(bào)告顯示的萬古霉素耐藥腸球菌檢出率較前有所下降[8]一致。

本研究結(jié)果顯示，CRE檢出率與碳青霉烯類抗菌藥物的DDDs呈正相關(guān)，表明使用碳青霉烯類抗菌藥物越多，CRE感染或定植越普遍，與既往的多項(xiàng)研究結(jié)果[13-14]一致。一項(xiàng)關(guān)于CRE流行情況的Meta分析對(duì)69項(xiàng)CRE感染或定植影響因素的研究進(jìn)行匯總，發(fā)現(xiàn)碳青霉烯類抗菌藥物的使用是患者感染CRE的危險(xiǎn)因素（比值比值為4.71，95%可信區(qū)間為3.54～6.26）[13]；有隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用碳青霉烯類抗菌藥物（比值比值為2.54，95%可信區(qū)間為1.15～5.62）是CRE肛門定植的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[14]。

本研究發(fā)現(xiàn)，VRE檢出率與糖肽類抗菌藥物的DDDs呈正相關(guān)，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院2014年糖肽類抗菌藥物DDDs高達(dá)1 094.92，2015年為735.58，而后用量一直處于較為穩(wěn)定的狀態(tài)。相應(yīng)地，VRE的檢出率2014年為9.72%，后控制在5%以內(nèi)。提示在全院范圍內(nèi)合理使用抗菌藥物對(duì)MDRO的控制十分重要。

人群中MDRO的出現(xiàn)一方面歸咎于個(gè)體使用抗菌藥物的行為，另一方面與人群中其他個(gè)體的MDRO感染或定植狀態(tài)有關(guān)[15-16]。MDRO定植者越多，MDRO在人群中的傳播就越容易發(fā)生[17]，人群中其他個(gè)體的抗菌藥物使用行為會(huì)增加細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性的風(fēng)險(xiǎn)[15]，因此僅評(píng)估個(gè)體的抗菌藥物使用情況可能會(huì)低估抗菌藥物對(duì)細(xì)菌耐藥性產(chǎn)生的影響[15]。采用人口學(xué)大數(shù)據(jù)會(huì)更適合進(jìn)行此類相關(guān)性研究。

本研究未發(fā)現(xiàn)MDR-AB、產(chǎn)ESBL細(xì)菌與各類抗菌藥物使用量的相關(guān)性，考慮可能與其耐藥范圍有關(guān)。MDR-AB指對(duì)3類及以上抗菌藥物耐藥的鮑曼不動(dòng)桿菌。產(chǎn)ESBL細(xì)菌通常對(duì)青霉素類、三代頭孢菌素及單環(huán)β-內(nèi)酰胺類耐藥，而不像CRE和VRE對(duì)一類固定的抗菌藥物耐藥即可判定為耐藥。MDR-AB、產(chǎn)ESBL細(xì)菌對(duì)不同抗菌藥物的耐藥情況會(huì)相互混雜，導(dǎo)致與各類抗菌藥物的相關(guān)性不能凸顯。后續(xù)會(huì)將鮑曼不動(dòng)桿菌、腸桿菌科細(xì)菌細(xì)化為耐碳青霉烯類鮑曼不動(dòng)桿菌、耐三代頭孢腸桿菌科細(xì)菌，再探索其與各類抗菌藥物使用量的相關(guān)性。

本研究分析了首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院MDRO的檢出情況，及其與抗菌藥物使用的相關(guān)關(guān)系，可以發(fā)現(xiàn)醫(yī)院細(xì)菌耐藥情況與全國(guó)監(jiān)測(cè)情況大體一致，并再次證明了抗菌藥物可導(dǎo)致病原菌整體耐藥水平的變遷，進(jìn)一步說明合理、規(guī)范使用抗菌藥物的重要性。