龐亞飛 敖揚(yáng)坤 孔瑞娜

慢性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎(CGA)是痛風(fēng)發(fā)展的最終階段，由急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎遷延不愈進(jìn)展而來，多合并痛風(fēng)石，易造成關(guān)節(jié)侵蝕，甚至致殘[1]。CGA除了導(dǎo)致局部骨質(zhì)破壞，其是否會(huì)影響全身骨代謝情況目前尚不清楚[2]。代謝性疾病與痛風(fēng)容易伴發(fā)，了解CGA代謝性疾病發(fā)生情況，有利于CGA分層治療。本文通過分析男性CGA患者代謝性疾病發(fā)生情況，檢測(cè)其骨代謝標(biāo)志物水平變化，為CGA分層治療、預(yù)防骨質(zhì)破壞提供依據(jù)。

對(duì)象與方法

1.對(duì)象：隨機(jī)選取2017年1月～2019年8月于海軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院風(fēng)濕免疫科就診的男性CGA患者51例作為觀察組，所有患者均符合2015年歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟(EULAR)和美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)(ACR)制定的痛風(fēng)分類標(biāo)準(zhǔn)[3]，且有關(guān)節(jié)炎反復(fù)發(fā)作，合并肉眼可見的痛風(fēng)石。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)繼發(fā)性高尿酸血癥；(2)長(zhǎng)期應(yīng)用影響嘌呤代謝的藥物；(3)長(zhǎng)期使用糖皮質(zhì)激素；(4)近期應(yīng)用影響骨代謝的藥物；(5)合并嚴(yán)重臟器衰竭；(6)合并自身免疫性疾病；(7)合并甲狀腺、甲狀旁腺等內(nèi)分泌疾??；(8)合并惡性腫瘤、血液系統(tǒng)疾病。選取同期在海軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院體檢的51例男性健康體檢者作為對(duì)照組，對(duì)照組受試者均不合并代謝性疾病，全部經(jīng)骨密度測(cè)定骨量正常，無脆性骨折病史。其中觀察組患者年齡34～74歲，平均年齡(55.63±9.25)歲；對(duì)照組受試者年齡36～73歲，平均年齡(53.86±8.29)歲，兩組受試者年齡比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)海軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，所有受試者均簽署知情同意書。

2.方法

(1)觀察組患者一般資料收集：包括痛風(fēng)首發(fā)年齡、痛風(fēng)病程、身高、體重、血壓、血糖、血脂及伴發(fā)疾病情況(有無肥胖癥、高脂血癥、高血壓、糖尿病、腎結(jié)石等)。

(2)骨密度檢查：采用雙能X線骨密度儀檢測(cè)腰椎和髖部骨密度值。結(jié)果判定參考WHO推薦標(biāo)準(zhǔn)，分為骨量正常、骨量減少和骨質(zhì)疏松。

(3)血清骨代謝標(biāo)志物水平及生化指標(biāo)測(cè)定：所有受試者均空腹采集外周靜脈血5ml，應(yīng)用電化學(xué)發(fā)光免疫分析技術(shù)檢測(cè)骨形成標(biāo)志物總Ⅰ型膠原氨基端延長(zhǎng)肽(P1NP)、骨形成標(biāo)志物骨鈣素N端中分子片段(N-MID)、骨吸收標(biāo)志物β-膠原降解產(chǎn)物(β-CTX)、骨代謝調(diào)控激素甲狀旁腺激素(PTH)及骨代謝調(diào)控激素25羥基維生素D[25(OH)D]水平。應(yīng)用HIACHI7600-120ED生化儀檢測(cè)兩組患者血清尿酸(SUA)、肌酐(Cr)、尿素氮(BUN)及鈣(Ca)、磷(P)水平。

結(jié) 果

1.觀察組患者一般資料：觀察組患者發(fā)病年齡為21～52歲，平均發(fā)病年齡(36.22±8.01)歲；發(fā)病病程為8～34年，平均發(fā)病病程(19.41±6.48)年。8例(15.69%)伴發(fā)糖尿病，31例(60.78%)伴發(fā)高血壓，15例(29.41%)伴發(fā)高脂血癥，16例(31.37%)伴發(fā)肥胖癥，18例(35.29%)伴發(fā)腎結(jié)石。11例(21.57%)骨質(zhì)疏松；15例(29.41%)骨量減少；25例(49.02%)骨量正常，無脆性骨折史。

2.兩組受試者骨代謝標(biāo)志物水平比較：觀察組患者P1NP、β-CTX、PTH水平均高于對(duì)照組(P<0.01)，而兩組受試者N-MID和25(OH)D水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組受試者骨代謝標(biāo)志物和生化指標(biāo)水平比較

3.兩組受試者生化指標(biāo)比較：觀察組患者血清SUA、Cr、BUN水平均高于對(duì)照組(P<0.001)，而兩組受試者血Ca、P水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

討 論

CGA作為痛風(fēng)的嚴(yán)重階段，近年來隨著中國(guó)痛風(fēng)患者明顯增加，已成為臨床常見的致殘性關(guān)節(jié)疾病[4]。痛風(fēng)在我國(guó)的發(fā)病率為1%～3%，大多數(shù)為男性患者[5]。而CGA尚缺乏大型流行病學(xué)調(diào)查資料，其發(fā)病率、發(fā)病年齡、發(fā)病病程均不明確。國(guó)外報(bào)道，從首次發(fā)作痛風(fēng)到發(fā)展為CGA的時(shí)間約為3～42年，平均11.6年[6]。本研究選取的男性CGA患者，發(fā)病年齡最低為21歲，最高為52歲，平均年齡(36.22±8.01)歲；而其發(fā)病病程8～34年，平均(19.41±6.48)年，與國(guó)外報(bào)道一致。

本研究結(jié)果顯示，男性CGA患者最常見的合并癥為高血壓，其次為肥胖癥、高脂血癥和糖尿病。據(jù)美國(guó)2007～2008年的NHANES數(shù)據(jù)報(bào)道，70%以上痛風(fēng)患者合并有高血壓，50%合并有肥胖，25%合并有糖尿病[7]。大部分研究認(rèn)為CGA與代謝性疾病關(guān)系密切[8]，加強(qiáng)對(duì)合并不同代謝性疾病的CGA患者的分層管理，有利于改善CGA患者的療效和預(yù)后。

本研究還發(fā)現(xiàn)觀察組患者SUA水平高于對(duì)照組，提示CGA患者SUA水平普遍偏高，控制不理想，是CGA病情持續(xù)的主要原因，需要強(qiáng)化持續(xù)達(dá)標(biāo)治療[9]；且反映腎功能指標(biāo)的血清Cr、BUN也均高于對(duì)照組；還有35.29%的CGA患者合并腎結(jié)石，提示尿酸鹽晶體沉積腎臟會(huì)造成腎實(shí)質(zhì)、腎盂損傷，引起尿酸性腎病，而尿酸性腎病又加重SUA排泄障礙，SUA水平持續(xù)增高，造成惡性循環(huán)。目前研究還發(fā)現(xiàn)了痛風(fēng)造成腎臟損傷的多項(xiàng)機(jī)制，包括尿酸鹽晶體誘導(dǎo)炎癥因子釋放、環(huán)氧酶系統(tǒng)激活、內(nèi)皮細(xì)胞功能受損、腎素-血管緊張素系統(tǒng)活化等[10]。

CGA引起全身骨代謝異常甚至骨質(zhì)疏松的機(jī)制目前尚無定論。骨代謝標(biāo)志物大致分為3類：一類是反映成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞功能的骨轉(zhuǎn)化指標(biāo)，其次是調(diào)節(jié)骨代謝的激素樣指標(biāo)，還有鈣、磷等骨原料[11]。骨轉(zhuǎn)化指標(biāo)臨床監(jiān)測(cè)項(xiàng)目較多，其中以P1NP和β-CTX最具代表性，前者反映成骨細(xì)胞的功能，后者反映破骨細(xì)胞的功能[12]。PTH和25(OH)D作為可以調(diào)節(jié)骨代謝的指標(biāo)，通過影響成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞功能，調(diào)節(jié)鈣磷代謝，發(fā)揮調(diào)節(jié)骨穩(wěn)態(tài)的作用。骨代謝調(diào)節(jié)指標(biāo)和血鈣磷指標(biāo)可用來鑒別原發(fā)性骨質(zhì)疏松和繼發(fā)性骨質(zhì)疏松。外周血骨代謝指標(biāo)可實(shí)時(shí)動(dòng)態(tài)反映骨吸收、骨重建情況，了解骨破壞程度[13]。

國(guó)內(nèi)有研究結(jié)果顯示，CGA患者骨質(zhì)疏松發(fā)生率明顯高于同年齡正常人，各部位骨密度明顯低于同年齡正常人[14-15]。本研究發(fā)現(xiàn)男性CGA患者易合并骨質(zhì)疏松和骨量下降，骨量異常者高達(dá)78.43%。本研究還發(fā)現(xiàn)男性CGA患者存在骨代謝異常，骨形成和骨破壞均活躍，骨代謝指標(biāo)P1NP、β-CTX水平均明顯高于對(duì)照組。N-MID也是骨形成指標(biāo)之一，兩組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示N-MID可能不是反映成骨細(xì)胞功能的敏感性指標(biāo)。本研究中觀察組患者25(OH)D水平低于對(duì)照組，PTH水平高于對(duì)照組，與國(guó)外報(bào)道結(jié)果一致[16-17]。國(guó)外研究發(fā)現(xiàn)痛風(fēng)患者血清1,25二羥基維生素D3[1，25-(OH)2D3]水平降低，在給予降尿酸治療后1，25-(OH)2D3水平明顯增加。根據(jù)美國(guó)2003～2006年的NHANES數(shù)據(jù)分析，SUA水平升高與PTH水平升高(定義為PTH>65 μg/ml)獨(dú)立相關(guān)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示高尿酸血癥通過抑制1-α羥化酶導(dǎo)致大鼠1，25-(OH)2D3水平降低和PTH水平升高，與NF-κB通路活化有關(guān)。而血Ca、血P水平無明顯變化提示SUA升高可能不影響血鈣磷代謝。

綜上，男性CGA患者易合并代謝性疾病，且存在骨代謝紊亂。在臨床上，需進(jìn)一步觀察CGA和代謝性疾病的伴發(fā)特點(diǎn)，加強(qiáng)對(duì)CGA的分層管理，密切監(jiān)測(cè)其骨代謝情況，對(duì)改善CGA療效和預(yù)防骨破壞至關(guān)重要。