張金濤 戴冰冰 劉暢

銀屑病關(guān)節(jié)炎(PsA)是一種與銀屑病相關(guān)的炎性關(guān)節(jié)病，具有銀屑病皮疹并導(dǎo)致關(guān)節(jié)和周?chē)浗M織疼痛、腫脹、壓痛、僵硬和運(yùn)動(dòng)障礙，部分患者可出現(xiàn)骶髂關(guān)節(jié)炎和脊柱炎，病情遷延、易復(fù)發(fā)、晚期可出現(xiàn)關(guān)節(jié)強(qiáng)直，導(dǎo)致殘疾[1]。美國(guó)流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，PsA患病率為0.06%～0.25%，銀屑病患者約5%～7%發(fā)生關(guān)節(jié)炎，我國(guó)PsA患病率約為0.123%[2]。近年來(lái)已有研究發(fā)現(xiàn)銀屑病關(guān)節(jié)炎和代謝綜合征(MS)之間關(guān)系密切[3-5]。本研究通過(guò)分析代謝因素對(duì)PsA的影響，旨在探討其代謝方面可能的危險(xiǎn)因素，對(duì)疾病的早期預(yù)防、治療及改善預(yù)后提供幫助。

對(duì)象與方法

1.對(duì)象：2013年1月～2018年12月于我科住院的符合Moll-Wright銀屑病關(guān)節(jié)炎分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)的PsA患者77例(PsA組)，其中男34例(44.2%)，女43例(55.8%)，年齡40.0～61.0歲，中位年齡54.0歲；另選取于我院體檢中心體檢的健康者49例(對(duì)照組)，其中男22例(44.9%)，女27例(55.1%)，年齡48.5～58.5歲，中位年齡55歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)近期有感染、嚴(yán)重肝臟疾病、心腦血管疾病及腫瘤；(2)應(yīng)用影響脂質(zhì)代謝的藥物(噻嗪類(lèi)、β-受體阻滯劑、局部或全身性激素制劑、他汀類(lèi)藥物、貝特類(lèi)藥物等)。

2.方法：收集兩組受試者的臨床資料，主要是與代謝相關(guān)的可能危險(xiǎn)因素，包括：年齡、吸煙史、血尿酸(SUA)、甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、BMI及合并血糖升高(空腹血糖≥5.6 mmol/L)、高血壓、腎功能不全情況。TC>5.18 mmol/L為高TC血癥；TG>1.70 mmol/L為高TG血癥；男性HDL-C<1.0 mmol/L、女性<1.3 mmol/L為低HDL-C血癥；LDL>3.12 mmol/L為高LDL-C血癥；男性和絕經(jīng)期后女性SUA>420 μmol/L、絕經(jīng)期前女性>360 μmol/L定義為高尿酸血癥。每天至少吸煙1支且連續(xù)吸煙≥1年定義為吸煙。BMI正常范圍為18.5～23.9 kg/m2，BMI≥24 kg/m2為超重。血肌酐>110 μmol/L定義為腎功能不全。采用2009年國(guó)際糖尿病聯(lián)盟(IDF)和美國(guó)心臟協(xié)會(huì)/美國(guó)國(guó)家心、肺、血研究所(AHA/NHLBI)共同制定的新MS定義，符合以下3項(xiàng)及以上可診斷：(1)腹部肥胖；(2)血TG≥1.7 mmol/L；(3)血HDL-C水平降低，男性<1.0 mmol/L，女性<1.3 mmol/L；(4)血壓升高：收縮壓≥130 mmHg和舒張壓≥85 mmHg；(5)空腹血糖升高>5.6 mmol/L。

3.統(tǒng)計(jì)學(xué)處理：應(yīng)用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。符合正態(tài)分布但方差不齊或不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以M(P25,P75)表示，兩組間比較均采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和百分比表示，兩組間比較采用χ2檢驗(yàn)。PsA代謝方面的危險(xiǎn)因素分析采用二元logistic回歸分析。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1.PsA組和對(duì)照組受試者M(jìn)S的發(fā)生率比較：PsA組患者M(jìn)S的發(fā)生率(29/77，37.7%)明顯高于對(duì)照組(10/49，20.4%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.041)。

2.PsA組和對(duì)照組受試者各項(xiàng)指標(biāo)構(gòu)成比及其水平比較：PsA組合并高尿酸血癥、低HDL-C血癥、超重患者比例均高于對(duì)照組(P<0.05)，而兩組男性、年齡≥60歲、吸煙、合并高TC血癥、高TG血癥、高LDL-C血癥、高血壓、血糖升高、腎功能不全受試者比例比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。PsA組受試者SUA水平、BMI均高于對(duì)照組，HDL-C水平低于對(duì)照組(P<0.05)，而兩組受試者年齡、TC、TG、LDL-C水平比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表2。

表1 PsA組和對(duì)照組受試者各項(xiàng)指標(biāo)構(gòu)成比比較[例，%]

表2 PsA組和對(duì)照組受試者各項(xiàng)指標(biāo)水平比較[M(P25，P75)]

3.PsA代謝方面危險(xiǎn)因素的二元logistic回歸分析:PsA組和對(duì)照組比較結(jié)果顯示，兩組高尿酸血癥、低HDL-C血癥、超重患者比例比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意

義，但目前的多數(shù)臨床研究表明，高尿酸血癥是PsA中的常見(jiàn)臨床表現(xiàn)之一，且影響SUA的因素較多，為避免該因素造成系統(tǒng)誤差，因此在構(gòu)建二元logistic回歸過(guò)程中，分別構(gòu)建模型1及模型2來(lái)進(jìn)一步判斷PsA代謝方面的可能危險(xiǎn)因素。其中模型1以高尿酸血癥、低HDL-C血癥、超重為自變量，以有無(wú)PsA為因變量；模型2以低HDL-C血癥、超重為自變量，以有無(wú)PsA為因變量。結(jié)果顯示，模型1中，高尿酸血癥和低HDL血癥均為PsA代謝方面的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)；模型2中，超重和低HDL-C血癥均為PsA代謝方面的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 PsA代謝方面危險(xiǎn)因素的二元logistic回歸分析

討 論

越來(lái)越多的證據(jù)表明PsA患者中MS的發(fā)生率較高[4-5]。本研究中，PsA組患者M(jìn)S的發(fā)生率高于對(duì)照組，與既往文獻(xiàn)報(bào)道一致。MS由一組代謝性危險(xiǎn)因素組成，包括腹型肥胖、葡萄糖耐受不良、高血壓、高TG血癥、低HDL-血癥及胰島素抵抗(IR)等。慢性促炎狀態(tài)在PsA合并MS中起重要作用，脂肪因子可調(diào)節(jié)PsA炎癥和新陳代謝狀態(tài)[6-7]。PsA患者外周血、皮膚、滑膜和體液中的腫瘤壞死因子(TNF)-α、白細(xì)胞介素(IL)-17及IL-6上調(diào)，而TNF-α、IL-17及IL-6可以誘導(dǎo)IR[8]。既往文獻(xiàn)報(bào)道,與普通人群相比，牛皮癬和PsA患者明顯超重(BMI為25.00～29.99 kg/m2)，且這些患者似乎更可能患有嚴(yán)重的皮膚和關(guān)節(jié)疾病[9-10]，適當(dāng)?shù)目刂企w重可能會(huì)控制PsA的發(fā)生，PsA患者高尿酸血癥和血脂異常的發(fā)生率較高[5，11]，與本研究中PsA組患者BMI、SUA水平高于對(duì)照組，HDL-C水平低于對(duì)照組的結(jié)果一致。

早在1982年，Lundquist等[12]發(fā)現(xiàn)銀屑病患者黃嘌呤氧化酶和尿嘌呤酶在人體皮膚表皮中活性增加，進(jìn)一步導(dǎo)致核酸降解率增加，核酸降解后形成大量嘌呤，最后嘌呤在機(jī)體中代謝后形成高尿酸血癥。本研究結(jié)果顯示，高尿酸血癥、低HDL-C血癥、超重是PsA的危險(xiǎn)因素，與國(guó)外報(bào)道高尿酸血癥是PsA的危險(xiǎn)因素一致[5，13]。2000年Bruce[14]等發(fā)現(xiàn)20.7%的PsA患者合并高尿酸血癥。2018年AlJohani等[15]研究發(fā)現(xiàn)PsA患者中31.9%發(fā)生高尿酸血癥。本研究中，PsA患者中高尿酸血癥的發(fā)生率為27.3%，與國(guó)外報(bào)道的結(jié)果相似。尿酸鹽結(jié)晶是一種“警報(bào)器”，它能通過(guò)核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體3(NALP3)炎癥小體激活先天免疫系統(tǒng)，誘發(fā)強(qiáng)烈的炎癥反應(yīng)如產(chǎn)生細(xì)胞因子、IL-1和IL-18[16]。在含有尿酸鹽晶體的培養(yǎng)表皮細(xì)胞中，NALP3炎癥小體的形成和TNF-α、IL-1α,IL-8/趨化因子(CXC)配體8和IL-6的產(chǎn)生也已得到證實(shí)[17]，這些細(xì)胞因子參與免疫反應(yīng)的銀屑病斑塊的發(fā)病機(jī)制，先天免疫系統(tǒng)對(duì)微小尿酸結(jié)晶過(guò)度敏感的患者容易患銀屑病。與類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等其他關(guān)節(jié)炎患者比較，尿酸鹽結(jié)晶也能更頻繁的在PsA患者關(guān)節(jié)液中檢測(cè)到[18-19]，提示尿酸可能參與PsA的發(fā)病機(jī)制。

本研究結(jié)果顯示，PsA組高尿酸血癥、低HDL-C血癥、超重患者比例均明顯高于對(duì)照組。高尿酸血癥在PsA患者中很常見(jiàn)，由于銀屑病皮膚代謝加快，可產(chǎn)生大量的代謝產(chǎn)物，為消除可能混雜因素的影響，本研究構(gòu)建模型1(納入高尿酸血癥為自變量)及模型2(不納入高尿酸血癥為自變量)，結(jié)果表明，高尿酸血癥可能為本研究的混雜因素，關(guān)于高尿酸血癥是否為銀屑病關(guān)節(jié)炎代謝方面的危險(xiǎn)因素，仍需要進(jìn)一步的前瞻性研究進(jìn)行探討。本研究結(jié)果顯示，超重、低HDL是PsA代謝方面的危險(xiǎn)因素。既往文獻(xiàn)報(bào)道指甲、頭部及臀部皮損在PsA中更多見(jiàn)[20]，本研究未對(duì)銀屑病皮損進(jìn)行分析。臨床對(duì)有指甲、頭部及臀部皮損或高尿酸血癥或超重、低HDL-C血癥的銀屑病患者需動(dòng)態(tài)隨訪注意早期發(fā)現(xiàn)是否存在PsA，早期診斷、早期治療以改善預(yù)后和提高生活質(zhì)量。

關(guān)于PsA患者脂質(zhì)異常已有相關(guān)報(bào)道。既往文獻(xiàn)報(bào)道牛皮癬或PsA患者具有多種血脂變化，可出現(xiàn)血清TC、LDL-C和TG水平升高，HDL-C、載脂蛋白A(ApoA)和載脂蛋白B(ApoB)水平降低[5,11，21-22]。本研究中，PsA組患者HDL-C水平低于對(duì)照組，低HDL-C是PsA代謝方面的危險(xiǎn)因素，與既往報(bào)道一致，分析原因考慮可能為低HDL-C患者的抗炎、抗氧化、血管保護(hù)因素減弱，引起輔助性T細(xì)胞1(Th1)的增加、炎癥因子如TNF/IL/干擾素(IFN)等炎癥因子的釋放從而誘發(fā)免疫紊亂發(fā)生PsA。血HDL-C降低在冠心病發(fā)病過(guò)程中具有重要作用，是冠心病的重要危險(xiǎn)因素。所以PsA合并低HDL-C血癥更易發(fā)生心血管疾病，臨床需高度重視，積極治療PsA可預(yù)防心血管疾病的發(fā)生。近年來(lái)的研究結(jié)果也顯示，血脂代謝異常是心血管疾病發(fā)生的必要條件，高密度脂蛋白(HDL)的血管保護(hù)作用是由于它可通過(guò)膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)，將膽固醇從周?chē)M織(包括動(dòng)脈粥樣硬化斑塊)轉(zhuǎn)運(yùn)至肝臟進(jìn)行再循環(huán)或以膽汁酸的形式排泄，從而減少脂質(zhì)在血管壁的沉積[23]；HDL還能調(diào)節(jié)內(nèi)皮一氧化氮的生成和活性，改善內(nèi)皮功能；此外HDL尚可通過(guò)抗氧化、抗炎、抗血栓和促纖溶及清除毒性磷脂等作用，發(fā)揮保護(hù)血管的功能。也有新的研究發(fā)現(xiàn)，HDL-C水平并不等同于HDL功能，HDL功能而非HDL-C水平與動(dòng)脈粥樣硬化的關(guān)系近年來(lái)被更多的關(guān)注，但目前臨床上尚無(wú)公認(rèn)的簡(jiǎn)便易行的HDL功能檢測(cè)方法，還需臨床進(jìn)一步探索。

關(guān)于高尿酸血癥與PsA的關(guān)系仍存在爭(zhēng)議。有研究發(fā)現(xiàn)PsA患者中高尿酸血癥與無(wú)臨床癥狀的動(dòng)脈硬化具有明顯相關(guān)性[24]，提示慢性系統(tǒng)性炎癥和內(nèi)皮細(xì)胞的損傷可能使無(wú)癥狀的高尿酸血癥和動(dòng)脈粥樣硬化之間存在聯(lián)系。AlJohani等[15]發(fā)現(xiàn)有高尿酸血癥的PsA患者患心血管疾病的概率增加。高尿酸血癥不僅能導(dǎo)致痛風(fēng)且能刺激系統(tǒng)炎癥反應(yīng)導(dǎo)致心血管事件和腎臟疾病的發(fā)生。美國(guó)一項(xiàng)關(guān)于銀屑病、PsA患者患痛風(fēng)事件的大樣本隨訪研究發(fā)現(xiàn)，銀屑病和PsA均能增加痛風(fēng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[25]。本研究中，PsA患者3個(gè)月隨訪時(shí)發(fā)現(xiàn)有2例患冠心病(1例SUA升高，1例血HDL-C水平降低)，3例患痛風(fēng)。PsA、高尿酸血癥和痛風(fēng)與代謝綜合征及心血管事件的發(fā)生密切相關(guān)[26-27]。有研究結(jié)果顯示，對(duì)于病情較長(zhǎng)和肥胖的PsA患者，適當(dāng)控制高尿酸血癥、控制體重和代謝性疾病可能在預(yù)防PsA發(fā)生、改善預(yù)后(發(fā)生心血管疾病等)方面起重要作用[15]。

綜上，PsA患者出現(xiàn)超重和低HDL-C血癥的概率較高，超重和低HDL-C血癥可能是PsA代謝方面的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，高尿酸血癥有可能參與了PsA的發(fā)病機(jī)制，適當(dāng)控制BMI或代謝性疾病可以預(yù)防PsA的發(fā)生，積極治療PsA可以減少心血管事件的發(fā)生。本研究樣本量相對(duì)較小，且可能有一些未考慮到的因素，對(duì)于PsA發(fā)病的危險(xiǎn)因素還需大樣本的臨床研究進(jìn)一步探討。