潘曉花，潘禮龍，孫 嘉,*

（1.江南大學(xué) 食品科學(xué)與技術(shù)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，江蘇 無(wú)錫 214122；2.江南大學(xué)食品學(xué)院，江蘇 無(wú)錫 214122；3.江南大學(xué)無(wú)錫醫(yī)學(xué)院，江蘇 無(wú)錫 214122）

免疫細(xì)胞遍布于免疫器官乃至全身各處，具有維持組織器官穩(wěn)態(tài)、抵抗病原體入侵等作用。在大多數(shù)情況下，免疫細(xì)胞處于相對(duì)靜息狀態(tài)，但在機(jī)體遭遇感染、創(chuàng)傷等各類因素干擾時(shí)，免疫細(xì)胞可以迅速活化，并發(fā)揮一系列免疫效應(yīng)來(lái)維持機(jī)體的相對(duì)穩(wěn)態(tài)。在免疫細(xì)胞活化過(guò)程中，需要大量的能量和代謝中間物來(lái)滿足生物合成需求，從而完成增殖、分化及效應(yīng)功能的執(zhí)行。同時(shí)，不同類型的免疫細(xì)胞在其活化、分化和增殖的過(guò)程中代謝途徑與靜息狀態(tài)時(shí)截然不同，即發(fā)生了“代謝重編程”現(xiàn)象[1]，而代謝途徑的改變又會(huì)進(jìn)一步調(diào)控免疫細(xì)胞的表型和功能。其中，營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)如葡萄糖、氨基酸和脂類等，作為能量及代謝中間物的來(lái)源可推動(dòng)免疫細(xì)胞的代謝變化。然而，營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)如何介導(dǎo)免疫細(xì)胞通過(guò)代謝重編程激活不同的免疫亞群，進(jìn)而賦予免疫細(xì)胞特有的免疫功能，對(duì)此的研究還不夠深入。因此，本文綜述了免疫細(xì)胞的代謝及營(yíng)養(yǎng)需求特點(diǎn)、營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)水平及營(yíng)養(yǎng)競(jìng)爭(zhēng)對(duì)免疫細(xì)胞分化及功能的影響，以期從營(yíng)養(yǎng)調(diào)控角度揭示免疫細(xì)胞分化和執(zhí)行效應(yīng)功能的深層機(jī)制，并對(duì)免疫系統(tǒng)相關(guān)疾病的治療或預(yù)防提供潛在的指導(dǎo)作用。

1 免疫細(xì)胞代謝途徑及相關(guān)代謝物

營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)和能量代謝是維持免疫細(xì)胞活性和功能的重要基礎(chǔ)。一方面，免疫細(xì)胞通過(guò)降解葡萄糖、脂肪酸和氨基酸產(chǎn)生ATP以維持其基本的細(xì)胞功能及特定的免疫功能[2]。其中，葡萄糖、脂肪酸和氨基酸可分別通過(guò)糖酵解、脂肪酸氧化（fatty acid oxidation，F(xiàn)AO）和谷氨酰胺代謝途徑產(chǎn)生丙酮酸、乙酰輔酶A和α-酮戊二酸[1]（圖1）。乙酰輔酶A和α-酮戊二酸隨后進(jìn)入線粒體，通過(guò)三羧酸（tricarboxylic acid，TCA）循環(huán)和電子傳遞鏈進(jìn)行氧化磷酸化（oxidative phosphorylation，OΧPHOS）產(chǎn)生大部分ATP[2]。在有氧環(huán)境下，糖酵解產(chǎn)生的丙酮酸主要在線粒體中參與TCA循環(huán)并通過(guò)OΧPHOS產(chǎn)生大量ATP，在無(wú)氧或低氧環(huán)境下，大部分丙酮酸直接在胞質(zhì)中被還原為乳酸而生成少量ATP[3]；此外，激活的免疫細(xì)胞如M1型巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞（dendritic cell，DC）將利用有氧糖酵解途徑快速產(chǎn)生ATP來(lái)維持細(xì)胞功能[1,3]。另一方面，葡萄糖、氨基酸和脂肪酸，以及糖酵解和TCA循環(huán)的代謝中間產(chǎn)物可被免疫細(xì)胞攝取直接或作為前體物用于蛋白質(zhì)、核酸和脂肪等細(xì)胞成分的生物合成[3-4]。

圖1 免疫細(xì)胞的主要代謝途徑及代謝物[2]Fig.1 Main metabolic pathways and metabolites in immune cells[2]

2 免疫細(xì)胞的代謝重編程和營(yíng)養(yǎng)需求特點(diǎn)

在大多數(shù)情況下，免疫細(xì)胞處于相對(duì)靜息狀態(tài)，靜息態(tài)細(xì)胞通常在線粒體內(nèi)通過(guò)TCA循環(huán)將葡萄糖代謝為丙酮酸、乙酰輔酶A等或進(jìn)行FAO。但當(dāng)機(jī)體遭受感染、創(chuàng)傷等外界因素刺激時(shí)，免疫細(xì)胞的胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)狀態(tài)和代謝途徑發(fā)生變化，以獲取大量的能量和代謝中間物來(lái)滿足其生物合成，從而完成增殖、分化及效應(yīng)功能的執(zhí)行；同時(shí)，免疫細(xì)胞的表型和功能又會(huì)受到代謝的調(diào)控[5]。因此，深入分析免疫細(xì)胞代謝調(diào)控途徑及其與功能相關(guān)性，將有助于深刻理解免疫細(xì)胞的營(yíng)養(yǎng)需求特點(diǎn)。主要免疫細(xì)胞的代謝模式如圖2所示。

圖2 免疫細(xì)胞的代謝模式圖Fig.2 Metabolic configurations of immune cells

2.1 淋巴細(xì)胞

在靜息狀態(tài)下，初始T細(xì)胞代謝速率低，其對(duì)葡萄糖、谷氨酰胺、脂肪酸等需求量較低，主要通過(guò)FAO以及丙酮酸和谷氨酰胺的TCA循環(huán)和OΧPHOS獲得能量[6]（圖2A）。一旦被抗原激活后，Teff將增加葡萄糖、谷氨酰胺、絲氨酸和精氨酸等營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的攝入量及提高代謝速率，代謝模式轉(zhuǎn)化為葡萄糖的有氧糖酵解以及谷氨酰胺的OΧPHOS，從而為快速增殖的Teff供給能量和充足的生物大分子原料，促進(jìn)其分泌細(xì)胞因子[7]（圖2B）。相反地，Tm主要利用葡萄糖的OΧPHOS滿足能量需求；同時(shí)，Tm可利用葡萄糖合成糖原，以及利用脂肪酸和甘油合成甘油三酯的形式存儲(chǔ)能量，以便于機(jī)體再次遭遇病原刺激時(shí)Tm可迅速發(fā)生保護(hù)性免疫應(yīng)答[8]（圖2C）。Treg的生物合成代謝率較低，主要通過(guò)FAO產(chǎn)能[9]； 但當(dāng)Treg處于細(xì)胞分裂期時(shí)，其代謝途徑將轉(zhuǎn)化為糖酵解為主，以滿足其生長(zhǎng)和增殖時(shí)生物合成的需求[10]（圖2D）。

與T細(xì)胞類似，B淋巴細(xì)胞（以下簡(jiǎn)稱B細(xì)胞）被脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）或表面抗原激活后，胞內(nèi)磷脂酰肌醇3激酶（phosphatidylinositol 3 kinase，PI3K）和蛋白激酶B（protein kinase B，Akt）的活化會(huì)促進(jìn)其對(duì)葡萄糖的攝取，代謝模式轉(zhuǎn)變?yōu)橐蕴墙徒鉃橹鱗11]； 反之，若糖酵解被抑制，B細(xì)胞的增殖和產(chǎn)生抗體的能力會(huì)受到抑制[12]。此外，脂肪酸的從頭合成還可通過(guò)誘導(dǎo)內(nèi)源性ATP檸檬酸裂合酶來(lái)促進(jìn)B細(xì)胞的增殖、分化和抗體的分泌[13]。而在低氧環(huán)境下，谷氨酰胺對(duì)于B細(xì)胞的存活發(fā)揮重要作用[14]。

2.2 巨噬細(xì)胞

巨噬細(xì)胞是固有免疫細(xì)胞，在宿主防御、內(nèi)環(huán)境維持等方面發(fā)揮重要作用。在LPS與干擾素（interferon，IFN）-γ或白細(xì)胞介素-4（interleukin-4，IL-4）的共同刺激下，初始巨噬細(xì)胞分別分化為M1型和M2型巨噬細(xì)胞。其中，M1型巨噬細(xì)胞通過(guò)分泌炎性因子（如腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、IL-1β、IL-6等）和一氧化氮（nitric oxide，NO）來(lái)發(fā)揮促炎性反應(yīng)及殺滅微生物的作用；M2型巨噬細(xì)胞通過(guò)分泌抗炎因子（IL-10）來(lái)介導(dǎo)免疫抑制和組織修復(fù)等功能。

在正常生理?xiàng)l件下，巨噬細(xì)胞以O(shè)ΧPHOS作為其能量需求的主要代謝途徑[15]。然而，在外界病原體或潛在的炎性體，如LPS、脂磷壁酸、肽聚糖和某些細(xì)胞因子TNF-α、IL-1、IL-4、IL-10等刺激下，巨噬細(xì)胞發(fā)生極化及代謝重編程的現(xiàn)象[16]。 其中，M1型巨噬細(xì)胞代謝途徑由葡萄糖的OXHPHOS轉(zhuǎn)變?yōu)橐蕴墙徒鉃橹?，并伴隨著乳酸釋放量增加、氧消耗率降低以及谷氨酰胺分解。上述葡萄糖代謝模式的轉(zhuǎn)變可為 M1型巨噬細(xì)胞快速提供大量的代謝中間物和能量[17]。 此外，M1型巨噬細(xì)胞中TCA循環(huán)出現(xiàn)中斷引起了琥珀酸和檸檬酸的累積，琥珀酸可通過(guò)抑制脯氨酸羥化酶的活性來(lái)穩(wěn)定低氧誘導(dǎo)因子-1α（hypoxia-inducible factor-1α，HIF-1α）及IL-1β的產(chǎn)生，從而進(jìn)一步加速糖酵解代謝和驅(qū)動(dòng)炎癥反應(yīng)[18]；檸檬酸作為NO和前列腺素的合成底物，參與炎癥反應(yīng)[19]（圖2E）。與M1型巨噬細(xì)胞代謝模式不同，M2型巨噬細(xì)胞具有完整的TCA循環(huán)并在活化時(shí)耗氧量有明顯的增加，其主要依賴于OΧPHOS和FAO進(jìn)行代謝供能[20]。此外，M2型巨噬細(xì)胞的極化還依賴于谷氨酰胺，一方面可補(bǔ)充TCA循環(huán)中間產(chǎn)物用于脂質(zhì)等生物大分子的合成，另一方面還可為非必需氨基酸及核酸的合成提供氮源[21]（圖2F）。因此，巨噬細(xì)胞糖脂代謝模式的改變決定M1型和M2型巨噬細(xì)胞的極化及其免疫功能。

2.3 樹突狀細(xì)胞

DC作為免疫系統(tǒng)的啟動(dòng)者，參與抗原呈遞與激活T淋巴細(xì)胞免疫應(yīng)答的過(guò)程。在靜息狀態(tài)下，骨髓來(lái)源的DC在線粒體中氧化葡萄糖，主要受到一磷酸腺苷活化蛋白激酶（adenosine monophosphate activated protein kinase，AMPK）的調(diào)控；而被Toll樣受體（Toll like receptor，TLR）激動(dòng)劑或LPS激活后的短時(shí)間內(nèi)，DC內(nèi)儲(chǔ)存的糖原經(jīng)糖酵解途徑降解以快速供應(yīng)能量[22]，同時(shí)代謝途徑由OΧPHOS轉(zhuǎn)變?yōu)橛醒跆墙徒鉃橹?。其中，HIF-1α、PI3K和Akt信號(hào)參與DC代謝重編程的調(diào)控[23]。糖酵解是DC免疫原性激活的特征，對(duì)其成熟、分化和遷移能力至關(guān)重要，2-脫氧葡萄糖抑制糖酵解、糖酵解酶的基因缺陷、乳酸脫氫酶A或丙酮酸脫氫酶激酶1的過(guò)度表達(dá)都可以抑制DC成熟和免疫原性，使DC傾向于誘導(dǎo)輔助性T細(xì)胞（T helper，Th）17和Treg，而非Th1和Th2[24-25]。與LPS激活的免疫原性DC不同，耐受性DC對(duì)糖酵解的依賴性較低，而OΧPHOS、葡萄糖代謝和FAO相關(guān)的基因表達(dá)量增加[23,26]，并受到雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamyoin，mTOR）/ AMPK信號(hào)之間的平衡調(diào)控[27]。另外，與T細(xì)胞代謝重編程用于細(xì)胞增殖和生長(zhǎng)不同，DC內(nèi)代謝模式的改變主要用于免疫介質(zhì)的合成、表達(dá)和分泌[28]。

2.4 粒細(xì)胞

中性粒細(xì)胞來(lái)源于骨髓，具有趨化、吞噬和殺菌作用，是抗感染免疫的早期效應(yīng)細(xì)胞。因細(xì)胞質(zhì)內(nèi)的線粒體數(shù)量較少，中性粒細(xì)胞很少通過(guò)OΧPHOS產(chǎn)生自身所需的能量，主要以有氧糖酵解和磷酸戊糖途徑作為能量代謝方式[29]。一方面，中性粒細(xì)胞通過(guò)3-磷酸甘油脫氫酶穿梭來(lái)保證電子的傳遞，這樣既可以使糖酵解途徑得以順利進(jìn)行，又可以保證氧化還原的平衡，從而避免細(xì)胞凋亡，使其可以更好地發(fā)揮抗菌效應(yīng)；另一方面，糖酵解的中間產(chǎn)物可進(jìn)入磷酸戊糖途徑生成NADPH（NADPH氧化酶的輔助因子），生成的NADPH可以介導(dǎo)中性粒細(xì)胞H2O2的產(chǎn)生，發(fā)揮抗菌殺菌功能[30]。此外，中性粒細(xì)胞胞內(nèi)儲(chǔ)備有大量的糖原，可在葡萄糖不足的環(huán)境下維持糖酵解代謝[31]（圖2G）。因此，中性粒細(xì)胞這種無(wú)氧代謝的特點(diǎn)，有利于其在深部炎性病灶的低氧環(huán)境下發(fā)揮殺菌作用。嗜酸性粒細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞的免疫代謝機(jī)制與中性粒細(xì)胞存在相似性。與淋巴細(xì)胞相比，這些粒細(xì)胞均無(wú)法在外周環(huán)境中大量增殖，可能與它們自身的線粒體功能匱乏相關(guān)[4]。

2.5 其他免疫細(xì)胞

髓樣來(lái)源抑制細(xì)胞（myeloid-derived suppressor cell，MDSC）是在骨髓中產(chǎn)生的一群具有高度異質(zhì)性的免疫抑制細(xì)胞，在病理性或慢性炎癥性疾病如腫瘤、傳染病、自身免疫性疾病或敗血癥條件下可異常擴(kuò)增并發(fā)揮免疫抑制作用。在腫瘤環(huán)境下，MDSC的成熟和功能改變依賴于中心碳代謝的增強(qiáng)和細(xì)胞生物能量狀態(tài)的上調(diào)，其95%的ATP來(lái)源于糖酵解，且糖酵解中間產(chǎn)物磷酸烯醇式丙酮酸可抑制活性氧（reactive oxygen species，ROS）介導(dǎo)的MDSC凋亡[32]。除此之外，Hossain等發(fā)現(xiàn)腫瘤相關(guān)的MDSC可將FAO作為其主要能量來(lái)源，表現(xiàn)為脂肪酸攝取量增加、線粒體質(zhì)量增加、OΧPHOS途徑關(guān)鍵酶的表達(dá)上調(diào)和耗氧量的增加；同時(shí)，F(xiàn)AO表達(dá)的上調(diào)顯著增強(qiáng)了MDSC免疫抑制功能[33]。然而，MDSC選擇糖酵解還是FAO作為其能量代謝主要途徑的因素及分子機(jī)制尚不清楚，可能與其所處環(huán)境的氧水平、脂肪酸代謝水平和炎癥因素有關(guān)[34-35]。Hu Cong等研究表明單核細(xì)胞形態(tài)的MDSC能量來(lái)源更依賴于FAO而非糖酵解，而粒細(xì)胞形態(tài)的MDSC優(yōu)先利用糖酵解和OΧPHOS產(chǎn)生能量[36]。

肥大細(xì)胞是黏膜和結(jié)締組織中常駐的髓樣細(xì)胞，其在免疫球蛋白（immunoglobulin，Ig）介導(dǎo)的過(guò)敏性炎癥及Th2型免疫反應(yīng)中發(fā)揮著重要作用。同樣地，肥大細(xì)胞效應(yīng)功能發(fā)揮依賴于糖酵解和OΧPHOS途徑。其中，Chakravarty證實(shí)當(dāng)2-脫氧葡萄糖抑制糖酵解途徑后，肥大細(xì)胞組胺的釋放受到抑制[37]。Phong等發(fā)現(xiàn)IgE刺激可迅速促進(jìn)肥大細(xì)胞的糖酵解途徑，并在2 h后顯著上調(diào)其OΧPHOS水平；抑制糖酵解和電子傳遞鏈可有效阻止肥大細(xì)胞炎癥因子的釋放和脫顆粒，而FAO的抑制對(duì)其功能無(wú)影響[38]。但是，與IgE激活肥大細(xì)胞不同，2-脫氧葡萄糖或草氨酸鹽通過(guò)阻斷糖酵解可顯著抑制IL-33誘導(dǎo)的肥大細(xì)胞分泌炎癥因子，而抑制OΧPHOS對(duì)其炎癥因子無(wú)影響，表明IL-33激活的肥大細(xì)胞主要依賴于糖酵解途徑[39]。

NK細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞及病毒感染細(xì)胞具有非特異性的殺傷力，在不同的狀態(tài)下NK細(xì)胞呈現(xiàn)出不同的代謝模式：靜息狀態(tài)下，NK細(xì)胞主要利用CMS而非TCA循環(huán)介導(dǎo)的OΧPHOS獲取能量[40]，而其在激活后糖酵解增強(qiáng)[41]（圖2H）。此外，代謝模式調(diào)控NK細(xì)胞的功能，例如 糖酵解可以增強(qiáng)NK細(xì)胞顆粒酶B和IFN-γ的表達(dá)[42]，隨后增強(qiáng)T淋巴細(xì)胞的免疫應(yīng)答。主要免疫細(xì)胞功能及其代謝方式的總結(jié)見表1。

表1 主要免疫細(xì)胞的功能及其代謝方式Table 1 Functions and metabolic phenotypes of immune cells

3 線粒體通量及其相關(guān)代謝產(chǎn)物對(duì)免疫細(xì)胞代謝的影響

線粒體是產(chǎn)生細(xì)胞所需能量的主要場(chǎng)所，不僅可以通過(guò)上述糖酵解、OΧPHOS、脂肪酸和氨基酸氧化供應(yīng)能量調(diào)控免疫細(xì)胞代謝和功能，還可通過(guò)線粒體通量（受線粒體融合和分裂控制）及其代謝產(chǎn)物發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用。如在LPS刺激下，與靜息態(tài)細(xì)胞相比，巨噬細(xì)胞線粒體通量增加并伴隨著促炎性細(xì)胞因子的升高；敲減或抑制線粒體裂變動(dòng)力相關(guān)蛋白1（dynamic-related protein 1，Drp1）可抑制線粒體通量的增加及促炎M1型巨噬細(xì)胞的分化[43]。同時(shí)，Drp1介導(dǎo)的線粒體裂變通過(guò)mTOR-人髓細(xì)胞增生原癌基因（cellular myelocytomatosis oncogene，cMyc）通路上調(diào)糖酵解基因的轉(zhuǎn)錄，進(jìn)而促進(jìn)Teff的分化、增殖和遷移[44]。相反地，靜息態(tài)巨噬細(xì)胞、M2型巨噬細(xì)胞和Tm內(nèi)線粒體處于融合狀態(tài)，這可誘導(dǎo)電子呼吸鏈復(fù)合物的形成并加強(qiáng)OΧPHOS和FAO[45]。未成熟的DC主要依賴OΧPHOS產(chǎn)生ATP，其線粒體為融合狀態(tài)[46]，而LPS誘導(dǎo)分化的DC中線粒體發(fā)生聚集[47]。此外，線粒體分裂調(diào)控中性粒細(xì)胞的激活和趨化作用，在Ru360或Drp1抑制劑的作用下，中性粒細(xì)胞的線粒體分裂被抑制，進(jìn)而降低了中性粒細(xì)胞的極化和趨化作用[48]。初始B細(xì)胞內(nèi)線粒體數(shù)量較少且呈細(xì)長(zhǎng)融合狀，而活化的B細(xì)胞內(nèi)線粒體數(shù)量顯著增加且形態(tài)由細(xì)長(zhǎng)狀轉(zhuǎn)變?yōu)閳A形[49]。

線粒體代謝物如線粒體ROS（mitochodrial ROS，mtROS）和線粒體DNA（mitochodrial DNA，mtDNA）也具有調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞功能的作用。其中，mtROS可促進(jìn)M2型巨噬細(xì)胞極化并抑制M1型巨噬細(xì)胞的極化[50]，且對(duì)巨噬細(xì)胞吞噬細(xì)菌的功能具有重要調(diào)節(jié)作用[51]。 另外，CD4+T細(xì)胞活化過(guò)程中伴隨著mtROS的產(chǎn)生，隨后mtROS通過(guò)調(diào)控活化T細(xì)胞核因子（nuclear factor of activating T cell，NFAT）促進(jìn)CD4+T細(xì)胞分泌 IL-2[52]。在B細(xì)胞中，mtROS通過(guò)抑制鐵的合成以提高線粒體通量（抗體類別轉(zhuǎn)換過(guò)程）或增強(qiáng)鐵合成以抑制線粒體通量（分化為漿細(xì)胞過(guò)程）的方式調(diào)控B細(xì)胞的功能[53]。mtROS對(duì)靜息態(tài)的血漿DC的表型和細(xì)胞因子無(wú)影響；對(duì)于激活的血漿DC，mtROS可負(fù)向調(diào)控病毒感染早期TLR誘導(dǎo)的I型IFN反應(yīng)，但可正向調(diào)控感染晚期由視黃酸誘導(dǎo)基因-I介導(dǎo)的I型IFN反應(yīng)[54]。此外，mtROS和mtDNA均可激活NOD樣受體家族蛋白（NOD-like receptor protein，NLRP）3炎性小體，進(jìn)而產(chǎn)生IL-1β和IL-18等促炎性細(xì)胞因子[55-56]。

4 免疫細(xì)胞的營(yíng)養(yǎng)競(jìng)爭(zhēng)與激活

4.1 免疫細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞的營(yíng)養(yǎng)競(jìng)爭(zhēng)及其激活

腫瘤細(xì)胞和免疫細(xì)胞均對(duì)營(yíng)養(yǎng)具有大量需求，其中腫瘤細(xì)胞利用大量的葡萄糖通過(guò)糖酵解途徑產(chǎn)生生長(zhǎng)和增殖所需的能量和物質(zhì)，同時(shí)OΧPHOS速率較低，這導(dǎo)致腫瘤微環(huán)境中葡萄糖濃度的顯著下降[57]。除高葡萄糖消耗外，一些腫瘤細(xì)胞以高谷氨酰胺消耗來(lái)滿足癌細(xì)胞的代謝需求[58]。上述腫瘤細(xì)胞的代謝特點(diǎn)可引起腫瘤微環(huán)境中T細(xì)胞營(yíng)養(yǎng)不足，抑制T細(xì)胞的腫瘤免疫[57]。除與免疫細(xì)胞競(jìng)爭(zhēng)葡萄糖和谷氨酰胺外，腫瘤細(xì)胞還會(huì)大量消耗氨基酸等其他營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)。例如T細(xì)胞的激活高度依賴精氨酸，而腫瘤細(xì)胞表達(dá)高水平的誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase，iNOS）和精氨酸酶I來(lái)降解精氨酸，這導(dǎo)致了微環(huán)境中精氨酸的缺失，進(jìn)而抑制T細(xì)胞表面受體（T cell receptor，TCR）表達(dá)和抗原特異性的T細(xì)胞反應(yīng)[59-60]。此外，腫瘤代謝能夠顯著上調(diào)吲哚胺2,3-雙加氧酶（indolamine-2,3-dioxygenase，IDO），其分解色氨酸產(chǎn)生的犬尿氨酸是芳香烴受體的內(nèi)源性配體，犬尿氨酸與芳香烴受體結(jié)合將下調(diào)TCR-CD3-ζ的表達(dá)從而抑制Teff的免疫應(yīng)答；IDO上調(diào)引起的色氨酸缺失還可抑制Teff和NK細(xì)胞的分化并誘導(dǎo)凋亡[61]。

4.2 免疫細(xì)胞與病原體的營(yíng)養(yǎng)競(jìng)爭(zhēng)及其激活

在感染期間，宿主和病原體之間存在葡萄糖的競(jìng)爭(zhēng)：其中，病原體如病毒[62-63]、結(jié)核桿菌[64]、金黃色葡萄球菌[65]等感染機(jī)體后，將迅速提高宿主細(xì)胞或自身的糖酵解和谷氨酰胺分解代謝以幫助其入侵、產(chǎn)生毒性及提供生長(zhǎng)所需的物質(zhì)；同時(shí)，巨噬細(xì)胞和Teff等多種免疫細(xì)胞識(shí)別病原體并將胞內(nèi)代謝轉(zhuǎn)變?yōu)橛醒跆墙徒獯x為主，以增強(qiáng)免疫反應(yīng)。然而，病原體的競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)引起了感染部位免疫細(xì)胞營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的耗竭，這造成了免疫細(xì)胞的死亡及感染的進(jìn)一步加劇[66]。此外，與腫瘤細(xì)胞相似，病原體也具有消耗免疫細(xì)胞所需的氨基酸而進(jìn)行免疫逃逸的機(jī)制。例如幽門乳桿菌（Helicobacter pylori）可表達(dá)精氨酸酶I降解感染部位微環(huán)境中的精氨酸，這阻止了巨噬細(xì)胞iNOS的表達(dá)及抗菌物質(zhì)NO的產(chǎn)生[67]。另外，鼠傷寒沙門氏菌（Salmonella typhimurium）可通過(guò)分泌左旋天冬酰胺酶抑制CD4+和CD8+T細(xì)胞的轉(zhuǎn)化、增殖、細(xì)胞因子和TCR的表達(dá)，以達(dá)到抑制T細(xì)胞免疫反應(yīng)的作用[68]。

4.3 免疫細(xì)胞之間的營(yíng)養(yǎng)競(jìng)爭(zhēng)及激活

如上所述，腫瘤細(xì)胞和病原體與免疫細(xì)胞之間競(jìng)爭(zhēng)營(yíng)養(yǎng)為其免疫逃逸的重要策略。同樣地，不同免疫細(xì)胞之間的營(yíng)養(yǎng)競(jìng)爭(zhēng)可能是維持生理狀態(tài)下的免疫平衡或調(diào)控免疫反應(yīng)的重要機(jī)制[69]。以DC和CD8+T細(xì)胞的相互作用為例，在抗原刺激下，CD8+T細(xì)胞大量聚集在DC周圍并與DC競(jìng)爭(zhēng)性攝取葡萄糖，這導(dǎo)致了DC葡萄糖的饑餓進(jìn)而抑制DC胞內(nèi)的mTOR蛋白復(fù)合體1（mTOR complex 1， mTORC1）/HIF-1α/iNOS信號(hào)通路，從而促進(jìn)DC分泌促炎性IL-12和共刺激分子進(jìn)一步加強(qiáng)了CD8+T細(xì)胞的免疫反應(yīng)[69]。除CD8+T細(xì)胞外，DC周圍還聚集有CD4+T細(xì)胞[70]、NK細(xì)胞[71]和漿細(xì)胞樣DC[72]，它們也與DC競(jìng)爭(zhēng)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)。因此，營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)可能作為一種免疫信號(hào)介導(dǎo)DC-T細(xì)胞的免疫反應(yīng)。

此外，T細(xì)胞之間的營(yíng)養(yǎng)競(jìng)爭(zhēng)也是影響T細(xì)胞亞群分化的重要機(jī)制[73]：T細(xì)胞通過(guò)TCR特異性識(shí)別抗原肽，快速觸發(fā)T細(xì)胞的免疫功能。與低親和力的TCR相比，高親和力TCR-抗原相互作用能更加顯著地上調(diào)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和糖酵解基因的表達(dá)以持續(xù)維持代謝反應(yīng)[74]，并與低親和力T細(xì)胞競(jìng)爭(zhēng)性地?cái)z取營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，最終導(dǎo)致低親和力T細(xì)胞的營(yíng)養(yǎng)不足和凋亡[73]。另外，相鄰的免疫細(xì)胞間也存在營(yíng)養(yǎng)競(jìng)爭(zhēng)，例如在生發(fā)中心的B細(xì)胞活化成熟期間，孤立的濾泡輔助性T細(xì)胞被大量活化的B細(xì)胞包圍，此時(shí)活化的B細(xì)胞因?qū)I(yíng)養(yǎng)需求量增加而與濾泡輔助性T細(xì)胞形成營(yíng)養(yǎng)競(jìng)爭(zhēng)。

5 營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)對(duì)免疫細(xì)胞代謝與分化的調(diào)控作用

5.1 葡萄糖

葡萄糖是免疫細(xì)胞重要的能量來(lái)源，葡萄糖經(jīng)糖酵解途徑為免疫細(xì)胞快速提供ATP和代謝中間產(chǎn)物。但當(dāng)免疫微環(huán)境中的葡萄糖不足時(shí)，ATP生成量和糖酵解中間產(chǎn)物果糖-1,6-二磷酸的水平將會(huì)出現(xiàn)下降，這將激活葡萄糖感應(yīng)蛋白AMPK[75]；而激活的AMPK負(fù)向調(diào)控mTORC1表達(dá)，進(jìn)而下調(diào)DC、Teff和NK細(xì)胞的分化和功能， 促進(jìn)Treg的分化[75-76]。此外，葡萄糖代謝另一中間產(chǎn)物磷酸烯醇式丙酮酸通過(guò)抑制肌漿網(wǎng)鈣離子ATP酶活性來(lái)維持T細(xì)胞受體介導(dǎo)的Ca2+-NFAT信號(hào)通路，從而促進(jìn)T細(xì)胞效應(yīng)功能的發(fā)揮。但在低葡萄糖水平的條件下，磷酸烯醇式丙酮酸的生成量減少降低了Ca2+-NFAT的傳導(dǎo)，從而抑制了Teff的激活[77]。

另一方面，抑制免疫細(xì)胞的葡萄糖攝取和代謝是一些信號(hào)分子發(fā)揮抗炎效應(yīng)的作用途徑。例如IL-10通過(guò)抑制細(xì)胞表面葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1（glucose transporter 1，GLUT1）表達(dá)、糖酵解通量和mTOR活性，同時(shí)促進(jìn)OΧPHOS和線粒體自噬來(lái)負(fù)向調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞的活化和炎癥反應(yīng)[78]；轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β可通過(guò)誘導(dǎo)線粒體功能紊亂而對(duì)肺泡巨噬細(xì)胞產(chǎn)生負(fù)向調(diào)節(jié)作用[79]；在T細(xì)胞中，程序性細(xì)胞死亡蛋白1抑制糖酵解途徑從而阻止T細(xì)胞效應(yīng)功能的發(fā)揮[80]。綜上，葡萄糖代謝不僅影響免疫細(xì)胞的分化和功能，而且參與調(diào)控機(jī)體的免疫應(yīng)答來(lái)維持免疫細(xì)胞代謝穩(wěn)態(tài)。

5.2 脂質(zhì)

脂質(zhì)物質(zhì)主要包括脂肪酸、膽固醇和磷脂等。脂肪酸是細(xì)胞代謝的主要能量來(lái)源及細(xì)胞膜磷脂和糖脂的構(gòu)成成分，具有影響免疫細(xì)胞分化和功能的作用。飽和脂肪酸如棕櫚酸和硬脂酸攝入量的增加與炎癥和代謝綜合征的發(fā)生密切相關(guān)，棕櫚酸和硬脂酸可通過(guò)TLR4激活核轉(zhuǎn)錄因子κB（nuclear factor κB，NF-κB），促進(jìn)M1型巨噬細(xì)胞的極化及促炎性細(xì)胞因子單核細(xì)胞趨化蛋白-1、TNF-α和IL-1β的釋放[81]；同時(shí)NF-κB信號(hào)通路的激活可促進(jìn)固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白（sterol regulatory element binding protein，SREBP）的活化，上調(diào)其下游脂肪酸合成代謝相關(guān)酶（如超長(zhǎng)鏈脂肪酸延伸酶、脂肪酸合成酶）的表達(dá)，誘導(dǎo)脂肪酸的大量合成而進(jìn)一步促進(jìn)巨噬細(xì)胞向M1型 極化[82]。相反地，不飽和脂肪酸，尤其是多不飽和脂肪酸，具有預(yù)防和治療炎癥的作用。如二十二碳六烯酸可激活過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ（peroxisome proliferator-activated receptor γ，PPARγ）和AMPK以及抑制NF-κB，而促進(jìn)巨噬細(xì)胞向M2型極化[83]；同時(shí)，共軛亞油酸可抑制DC表面分子組織相容性復(fù)合體II、CD80和CD86的表達(dá)及DC向淋巴結(jié)的遷移，進(jìn)而抑制初始T細(xì)胞向Th1和Th17表型的轉(zhuǎn)化。此外，脂肪酸的β-氧化起著維持Teff和Treg之間平衡的作用，其中Teff快速生長(zhǎng)，增殖期間需要脂肪酸合成產(chǎn)生的脂質(zhì)來(lái)構(gòu)建細(xì)胞膜，而Treg生長(zhǎng)相對(duì)緩慢，生物合成需求相對(duì)較少，主要以FAO來(lái)提供能量[82]。

短鏈脂肪酸（short chain fatty acids，SCFAs）如乙酸、丙酸和丁酸等也參與能量代謝，對(duì)免疫細(xì)胞的分化與功能具有重要的調(diào)控作用。對(duì)于巨噬細(xì)胞，丁酸可通過(guò)上調(diào)OΧPHOS（如線粒體ATP合成酶和NADH 脫氫酶）和脂質(zhì)代謝（如脂蛋白脂肪酶）通路的基因表達(dá)來(lái)促進(jìn)巨噬細(xì)胞代謝重編程向OΧPHOS和脂質(zhì)代謝轉(zhuǎn)變，從而誘導(dǎo)M2型巨噬細(xì)胞的極化[84]。膳食纖維來(lái)源的SCFAs還具有改變細(xì)胞代謝促進(jìn)CD8+T細(xì)胞效應(yīng)功能的作用[85]：SCFAs通過(guò)與CD8+T細(xì)胞表面G蛋白偶聯(lián)受體41（G protein coupled receptor 41，GPR41）結(jié)合誘導(dǎo)細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（extracellular regulated protein kinases，ERK）的活化促進(jìn)葡萄糖的攝取和糖酵解，進(jìn)而提高CD8+T細(xì)胞的效應(yīng)功能；此外，SCFAs作為FAO的底物，尤其是丁酸，可促進(jìn)脂肪酸的攝取與氧化產(chǎn)生乙酰輔酶A，增強(qiáng)乙酰輔酶A經(jīng)TCA循環(huán)進(jìn)行OΧPHOS的能力，這種丁酸誘導(dǎo)的細(xì)胞代謝適應(yīng)是分化為記憶性CD8+T細(xì)胞所必需的。一旦受到外界刺激，乙酸可被記憶性CD8+T細(xì)胞攝取并轉(zhuǎn)化為乙酰輔酶A，隨后觸發(fā)糖酵解中的關(guān)鍵酶——甘油醛3-磷酸脫氫酶的乙?；?，增強(qiáng)糖酵解能力，進(jìn)而增強(qiáng)記憶CD8+T細(xì)胞的快速免疫回憶反應(yīng)[86]。SCFAs對(duì)CD4+T細(xì)胞也有顯著影響，具有促進(jìn)Th17、Th1[87]和Treg[88]分化的作用，這主要與SCFAs抑制組蛋白去乙?；负图せ頼TOR有關(guān)[87]。SCFAs還具有影響其他免疫細(xì)胞的功能，如SCFA刺激B細(xì)胞的糖酵解，促進(jìn)漿細(xì)胞的分化和抗體的產(chǎn)生[88]；SCFAs還可誘導(dǎo)DC中吲哚胺2,3-雙加氧酶1和乙醛脫氫酶表達(dá)，促進(jìn)其對(duì)Treg誘導(dǎo)分化的作用[89]。

細(xì)胞內(nèi)膽固醇動(dòng)態(tài)平衡主要受競(jìng)爭(zhēng)性轉(zhuǎn)錄因子，SREBP和肝Χ受體（liver Χ receptor，LΧR）的協(xié)同調(diào)控。其中，SREBP-1a參與調(diào)控巨噬細(xì)胞的脂質(zhì)合成和炎性小體NLRP1a的激活，與M1型巨噬細(xì)胞的極化相關(guān)；當(dāng)SREBP-1a缺失時(shí)，巨噬細(xì)胞Caspase-1的活化被抑制，同時(shí)引起IL-1β的分泌量下調(diào)[90]。而LΧR在M2型巨噬細(xì)胞極化中發(fā)揮重要作用，膽固醇與LΧR受體結(jié)合后起到激活LΧR并抑制NF-κB信號(hào)通路的作用，進(jìn)而抑制巨噬細(xì)胞產(chǎn)生IL-1β、IL-18等炎癥因子[91]。對(duì)于T細(xì)胞，膽固醇作為細(xì)胞膜脂質(zhì)的關(guān)鍵成分，參與T細(xì)胞的增殖和激活[92]。但是，在腫瘤微環(huán)境下的高膽固醇會(huì)破壞脂質(zhì)代謝網(wǎng)絡(luò)，誘導(dǎo)T細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)脅迫感受器XBP1的表達(dá)，而XBP1感受器則會(huì)促進(jìn)PD-1、LAG-3、TIM-3、2B4的表達(dá)導(dǎo)致CD8+T細(xì)胞的凋亡，而細(xì)胞殺傷力和增殖能力降低，從而抑制CD8+T細(xì)胞抗癌活性[93]。

近年來(lái)溶血磷脂酶（lysophosphatidic acid，LPA）與免疫細(xì)胞代謝的研究逐漸引起關(guān)注。當(dāng)受到胞外酶或自體毒素刺激時(shí)，淋巴結(jié)附近的血管內(nèi)皮細(xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生LPA，LPA與淋巴細(xì)胞表面LPA受體結(jié)合，從而刺激淋巴細(xì)胞的遷移[94]。LPA還可作用于溶血磷脂酸受體3激活小鼠的未成熟DC[95]。此外，最新研究發(fā)現(xiàn)線粒體膜特異性脂質(zhì)——心磷脂的從頭合成可維持CD8+T細(xì)胞功能，缺乏心磷脂合成酶PTPMT1的T細(xì)胞減少了心磷脂合成， 導(dǎo)致T細(xì)胞對(duì)抗原的反應(yīng)能力下降，因此基礎(chǔ)水平的心磷脂是T細(xì)胞激活所必需的[96]。

5.3 氨基酸

在免疫細(xì)胞的激活和快速增殖過(guò)程中，氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白將微環(huán)境中的氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)至胞內(nèi)，用于ATP的產(chǎn)生、蛋白質(zhì)和核苷酸的合成，以及氧化還原的平衡。同樣地，氨基酸尤其是谷氨酰胺、精氨酸、色氨酸，具有調(diào)控免疫細(xì)胞分化和功能的作用。

谷氨酰胺是免疫細(xì)胞的另一重要能量來(lái)源，對(duì)免疫細(xì)胞的激活與功能具有重要的調(diào)控作用。當(dāng)谷氨酰胺轉(zhuǎn)運(yùn)載體（如氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)載體2（amino-acid transporter 2，ASCT2）/溶質(zhì)載體家族7成員5（solute carrier family 7 member 5，Slc7a5）、鈉耦合中性氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（sodium coupled neutral amino acid transporter，SNAT）1和SNAT2）介導(dǎo)的谷氨酰胺轉(zhuǎn)運(yùn)受阻時(shí)，Th1和Th17的分化受到抑制。此外，谷氨酰胺的分解影響免疫細(xì)胞的分化。谷氨酰胺經(jīng)谷氨酰胺酶1（glutaminase 1，Gls1）降解為谷氨酸隨后轉(zhuǎn)變?yōu)棣?酮戊二酸（α-ketoglutarate，α-KG）并進(jìn)入TCA循環(huán)供應(yīng)能量，當(dāng)Gls1缺乏時(shí)，α-KG供應(yīng)不足將損害Th17的分化[97]；同時(shí)，Gls1缺失可通過(guò)抑制mTORC1和IL-2信號(hào)途徑，進(jìn)而抑制Th17的分化；Gls1缺失還可上調(diào)轉(zhuǎn)錄因子T-bet的表達(dá)，促進(jìn)Th1和 CD8+T細(xì)胞的分化和效應(yīng)功能[98]。值得注意的是，不同類型免疫細(xì)胞間谷氨酰胺代謝存在差異。如Slc7a5介導(dǎo)的谷氨酰胺攝取可調(diào)控cMyc依賴性Teff和NK細(xì)胞的激活，當(dāng)谷氨酰胺被剝奪時(shí)，Teff和NK細(xì)胞表現(xiàn)為cMyc蛋白表達(dá)降低、生長(zhǎng)受限和免疫功能受損，而抑制谷氨酰胺的分解對(duì)NK細(xì)胞無(wú)影響[40]。相反地，B細(xì)胞抗體的產(chǎn)生依賴于谷氨酰胺分解，當(dāng)ASCT2和Gls表達(dá)受抑制后，IgG和IgM抗體的生成量降低[99]。此外，谷氨酰胺的缺乏可通過(guò)AMPK-mTORC1信號(hào)通路促進(jìn)DC和Treg的分化、降低Teff和NK細(xì)胞的免疫功能[75-76]。對(duì)于巨噬細(xì)胞，激活的M1型巨噬細(xì)胞中谷氨酰胺的攝取及其代謝水平也顯著增加，其中谷氨酰胺對(duì)α-KG的回補(bǔ)可進(jìn)一步刺激琥珀酸的積累，提高HIF-1α的穩(wěn)定性，進(jìn)而驅(qū)動(dòng)IL-1β等促炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生[19,21]。與M1型巨噬細(xì)胞相比，M2型巨噬細(xì)胞的谷氨酰胺代謝明顯增，谷氨酰胺來(lái)源的α-KG能夠廣泛進(jìn)入TCA循環(huán)和己糖胺途徑，這一過(guò)程可促進(jìn)IL-4誘導(dǎo)的M2型巨噬細(xì)胞極化及相關(guān)抗炎基因的表達(dá)[19,21]。

精氨酸可通過(guò)NO合成途徑和精氨酸酶-1途徑影響免疫細(xì)胞的活化和功能。一方面，精氨酸作為iNOS的底物進(jìn)入NO合成途徑，促進(jìn)M1型巨噬細(xì)胞的極化及吞噬殺傷功能[100]；另一方面，腫瘤微環(huán)境下的免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞，包括M2樣腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞、耐受DC和Treg，可表達(dá)精氨酸酶-1，將L-精氨酸降解為尿素和鳥氨酸，從而限制了精氨酸的NO合成及抗腫瘤免疫功能[101]。此外，補(bǔ)充精氨酸可刺激T細(xì)胞和NK細(xì)胞的細(xì)胞毒性以及效應(yīng)細(xì)胞因子的產(chǎn)生[101]。

色氨酸經(jīng)IDO和色氨酸-2,3-雙加氧酶產(chǎn)生犬尿氨酸，隨后犬尿氨酸與芳香烴受體的結(jié)合促進(jìn)了Treg數(shù)量的增加，并抑制CD4+T和CD8+T細(xì)胞和NK細(xì)胞的增殖和活性[61]。此外，色氨酸水平的消耗缺乏（＜1 μmol/L） 還可導(dǎo)致無(wú)負(fù)荷轉(zhuǎn)移RNA（tRNAs）的積聚，這些tRNAs激活了一般性調(diào)控阻遏蛋白激酶2（general control nonderepressible 2，GCN2）[102]。GCN2活性與多種免疫細(xì)胞的功能相關(guān)：在DC中，GCN2的激活可增強(qiáng)其對(duì)CD8+T細(xì)胞的抗原呈遞能力[103]；而在腸道抗原呈遞細(xì)胞中，GCN2的激活則抑制了Th17的過(guò)度反應(yīng)[104]。對(duì)于CD8+T細(xì)胞，激活的GCN2導(dǎo)致CD8+T細(xì)胞增殖抑制和免疫功能缺失，但CD4+T細(xì)胞內(nèi)GCN2的活化會(huì)促進(jìn)Treg的產(chǎn)生[2]。有關(guān)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)對(duì)免疫代謝相關(guān)信號(hào)通路及免疫細(xì)胞影響的總結(jié)見表2。

表2 營(yíng)養(yǎng)調(diào)控對(duì)免疫代謝相關(guān)信號(hào)通路及免疫細(xì)胞的影響Table 2 Nutritional regulation of immunometabolism-related signaling transduction and immune outputs

6 結(jié) 語(yǔ)

免疫細(xì)胞能夠持續(xù)感應(yīng)外部環(huán)境的變化，啟動(dòng)抗原特異性免疫應(yīng)答或者免疫耐受。其中，炎性和快速增殖的免疫細(xì)胞，如M1型巨噬細(xì)胞、Teff和中性粒細(xì)胞等，需要大量的代謝中間物用于生物合成和分泌，因此主要依賴于有氧糖酵解途徑；而M2型巨噬細(xì)胞、Treg和Tm等耐受性細(xì)胞多生活于營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)相對(duì)缺乏的組織微環(huán)境中，生長(zhǎng)緩慢，生物合成需求相對(duì)較少，代謝模式主要以ATP生成效率較高的OXPHOS和FAO為主。因此，調(diào)節(jié)上述代謝途徑及代謝中間物將影響免疫細(xì)胞的增殖、分化和遷移及細(xì)胞因子和趨化因子的分泌。但是，免疫細(xì)胞自身通常缺乏營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的儲(chǔ)備，為滿足其對(duì)能量和代謝中間物的需求，免疫細(xì)胞必須依賴微環(huán)境中的物質(zhì)和能量。因此，局部微環(huán)境中葡萄糖、脂質(zhì)和氨基酸等各種營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的水平，以及與周圍環(huán)境中病原體及鄰近細(xì)胞間的營(yíng)養(yǎng)競(jìng)爭(zhēng)，決定了免疫細(xì)胞的命運(yùn)和功能。因此，探索局部微環(huán)境中免疫細(xì)胞的代謝調(diào)控，不僅有助于深刻解讀免疫細(xì)胞分化和發(fā)揮效應(yīng)功能的深層機(jī)制，同時(shí)也能夠?yàn)槊庖呦到y(tǒng)疾病、代謝系統(tǒng)疾病和惡性腫瘤等尋求更為有效的免疫療法和營(yíng)養(yǎng)手段。

然而，未來(lái)關(guān)于免疫細(xì)胞的營(yíng)養(yǎng)代謝研究還存在一些挑戰(zhàn)。目前大多數(shù)免疫細(xì)胞代謝的研究主要在體外完成，而在炎癥或腫瘤發(fā)展過(guò)程中免疫細(xì)胞處于特定的微環(huán)境中，該動(dòng)態(tài)環(huán)境下的營(yíng)養(yǎng)代謝及免疫細(xì)胞與其他細(xì)胞的相互作用是體外實(shí)驗(yàn)無(wú)法模擬的。另外，免疫細(xì)胞是一類動(dòng)態(tài)細(xì)胞，在不同的疾病階段或不同組織下其表型可能不盡相同，選擇性地靶向調(diào)控免疫細(xì)胞或?qū)ふ矣绊懠膊〉拇x干預(yù)靶標(biāo)比較困難。此外，由于缺乏在單細(xì)胞水平上測(cè)量營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)分布改變的研究工具和方法，目前尚未實(shí)現(xiàn)對(duì)體內(nèi)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)分解代謝利用的具體細(xì)節(jié)研究。因此，進(jìn)一步闡明營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)供應(yīng)如何影響免疫細(xì)胞在復(fù)雜多樣的免疫微環(huán)境中的代謝、信號(hào)傳導(dǎo)及其功能，并探討其作用機(jī)制，仍是免疫代謝研究領(lǐng)域面臨的重大挑戰(zhàn)。