劉 杰，任曉艷，張 昊

缺血性腦卒中是突發(fā)腦血液循環(huán)障礙導(dǎo)致局部或全部腦供血區(qū)域功能障礙，具有高致死、高致殘風(fēng)險(xiǎn)[1]。認(rèn)知障礙是缺血性腦卒中常見(jiàn)的后遺癥，也是腦卒中再發(fā)的危險(xiǎn)因素，對(duì)病人預(yù)后不利，已成為影響缺血性腦卒中病人重返家庭、社會(huì)的重要原因[2]。有研究顯示，缺血性腦卒中急性期認(rèn)知障礙是可預(yù)防及治療的，因此探討缺血性腦卒中急性期認(rèn)知障礙的危險(xiǎn)因素十分必要[3]。脂蛋白相關(guān)性磷脂酶A2(lipoprotein-associated phospholipase A2，Lp-PLA2)是血管特異性炎癥標(biāo)志物，Chen等[4]研究顯示，Lp-PLA2與糖尿病腎病病人認(rèn)知功能損害密切相關(guān)，合并認(rèn)知功能受損的糖尿病腎病病人具有較高的血清Lp-PLA2水平。視錐蛋白樣蛋白-1(VILIP-1)主要在腦部神經(jīng)細(xì)胞中表達(dá)，屬于神經(jīng)元鈣傳感蛋白視錐蛋白/恢復(fù)蛋白家族成員。Tarawneh等[5]研究顯示，腦脊液VILIP-1水平可預(yù)測(cè)認(rèn)知障礙。目前，關(guān)于缺血性腦卒中急性期認(rèn)知障礙危險(xiǎn)因素的相關(guān)報(bào)道較多，但在分析危險(xiǎn)因素基礎(chǔ)上探討其與Lp-PLA2、VILIP-1相關(guān)性報(bào)道較少。本研究分析缺血性腦卒中急性期認(rèn)知障礙危險(xiǎn)因素及其與Lp-PLA2、VILIP-1的相關(guān)性，以期為缺血性腦卒中急性期認(rèn)知障礙的臨床防治提供參考依據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年1月—2019年8月我院神經(jīng)內(nèi)科住院的缺血性腦卒中急性期病人。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡>18歲；符合《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2014》[6]中缺血性腦卒中的診斷標(biāo)準(zhǔn)；發(fā)病至入院時(shí)間≤7 d；病歷資料完整能滿足研究需求。排除標(biāo)準(zhǔn)：患有癲癇、代謝障礙性疾病等其他非血管因素造成的神經(jīng)功能缺損癥狀；有認(rèn)知障礙、精神類疾病診斷史；存在酗酒、藥物濫用史；合并嚴(yán)重肝腎功能異常；短暫性腦缺血發(fā)作、后循環(huán)缺血；顱內(nèi)出血。最終納入217例病人，男86例，女131例，年齡47～82(61.24±13.48)歲。根據(jù)是否發(fā)生認(rèn)知障礙分為認(rèn)知功能正常組(120例)和認(rèn)知功能障礙組(97例)。

1.2 資料收集方法

1.2.1 認(rèn)知功能障礙 采用北京版蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表(Montreal Cognitive Assessment Scale，MoCA)評(píng)分[7]評(píng)定病人認(rèn)知功能，評(píng)價(jià)時(shí)間為入院時(shí)，MoCA評(píng)分<26分為認(rèn)知功能障礙，若研究對(duì)象受教育時(shí)間≤12年在最終測(cè)試結(jié)果基礎(chǔ)上加1分以校正受教育程度帶來(lái)的偏倚。

1.2.2 臨床指標(biāo)收集 查閱電子病歷或發(fā)放自制調(diào)查表收集以下數(shù)據(jù)。①病人性別、年齡、受教育程度、糖尿病史、高血壓病史、高脂血癥、高同型半胱氨酸血癥、冠心病史、腦血管疾病家族史、飲酒、吸煙、病變部位；②美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表(National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS)評(píng)分、尿酸(uric acid，UA)、總膽固醇(total cholesterol，TC)、三酰甘油(triglyceride，TG)、高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)、血肌酐(serum creatinine，Scr)、血尿素氮(blood urea nitrogen，BUN)、超敏C反應(yīng)蛋白(hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP)；其中實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)血清樣本采集時(shí)間均為入院后次日清晨。

1.2.3 Lp-PLA2、VILIP-1檢測(cè) 采集病人入院后次日晨起空腹靜脈血，乙二胺四乙酸(EDTA)抗凝，3 000 r/min條件下離心10 min，分離血清并置于-80 ℃冰箱保存待測(cè)；應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血清Lp-PLA2、VILIP-1水平，試劑盒均購(gòu)自上海酶聯(lián)生物科技有限公司。

2 結(jié) 果

2.1 兩組臨床資料比較(見(jiàn)表1)

表1 兩組臨床資料比較

(續(xù)表)

2.2 缺血性腦卒中急性期認(rèn)知障礙的Logistic回歸分析 將單因素分析中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量納入Logistic回歸分析模型，以高血壓史(有=1、無(wú)=0)、糖尿病史(有=1、無(wú)=0)、高脂血癥(有=1、無(wú)=0)、高同型半胱氨酸血癥(有=1、無(wú)=0)、MoCA評(píng)分(原值)、NIHSS評(píng)分(原值)、Scr(原值)、BUN(原值)、hs-CRP(原值)、Lp-PLA2(原值)、VILIP-1(原值)為協(xié)變量，以認(rèn)知功能障礙(有=1、無(wú)=0)為因變量進(jìn)行Logistic回歸分析，結(jié)果顯示：高血壓史、高脂血癥、高同型半胱氨酸血癥、hs-CRP、Lp-PLA2、VILIP-1均是缺血性腦卒中急性期認(rèn)知障礙的獨(dú)立影響因素。詳見(jiàn)表2。

表2 缺血性腦卒中急性期認(rèn)知障礙的Logistic回歸分析

2.3 缺血性腦卒中急性期認(rèn)知障礙與Lp-PLA2、VILIP-1的相關(guān)性分析 Lp-PLA2預(yù)測(cè)急性期認(rèn)知障礙的AUC為0.721，約登指數(shù)為0.381，以235.72 ng/mL為臨界值，預(yù)測(cè)急性期認(rèn)知障礙的靈敏度、特異度分別為42.27%、95.83%；VILIP-1預(yù)測(cè)急性期認(rèn)知障礙的AUC為0.733，約登指數(shù)為0.399，以480.67 pg/mL為臨界值，預(yù)測(cè)急性期認(rèn)知障礙的靈敏度、特異度分別為69.07%、70.83%。VILIP-1的AUC值略高于Lp-PLA2，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=0.239，P=0.811)。詳見(jiàn)圖1。

圖1 Lp-PLA2、VILIP-1預(yù)測(cè)缺血性腦卒中急性期認(rèn)知障礙發(fā)生的ROC曲線圖

3 討 論

缺血性腦卒中急性期病人認(rèn)知功能障礙是影響日常生活能力、心理及社會(huì)關(guān)系的重要原因之一，了解缺血性腦卒中急性期病人認(rèn)知功能障礙十分必要。本研究Logistic回歸分析結(jié)果顯示：高血壓史、高脂血癥、高同型半胱氨酸血癥、hs-CRP是缺血性腦卒中急性期認(rèn)知障礙的獨(dú)立影響因素，與馮清春等[8]研究一致。分析原因高血壓、高脂血癥均在缺血性腦卒中病人動(dòng)脈粥樣硬化病變中發(fā)揮著重要作用，而動(dòng)脈粥樣硬化病變加劇慢性腦供血不足，加重腦組織缺血缺氧，從而增加認(rèn)知功能障礙風(fēng)險(xiǎn)。高脂血癥促進(jìn)腦組織神經(jīng)元纖維纏結(jié)、淀粉樣蛋白形成，提高認(rèn)知障礙風(fēng)險(xiǎn)[9-10]。高同型半胱氨酸血癥通過(guò)損傷內(nèi)皮功能影響微循環(huán)，導(dǎo)致大腦灌流不足影響大腦功能，增加認(rèn)知障礙風(fēng)險(xiǎn)；同型半胱氨酸具有神經(jīng)毒性，高同型半胱氨酸通過(guò)誘導(dǎo)DNA損傷及凋亡，影響受損海馬神經(jīng)元修復(fù)，最終導(dǎo)致認(rèn)知功能損害[11]。hs-CRP是致炎因子刺激產(chǎn)生的急性時(shí)相蛋白，是反映缺血性腦卒中病人腦組織急性炎癥反應(yīng)的重要指標(biāo)。既往研究證實(shí)，hs-CRP水平升高是急性輕型腦梗死及短暫性腦缺血病人認(rèn)知障礙的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一[2]。分析hs-CRP影響缺血性腦卒中病人認(rèn)知功能的機(jī)制：hs-CRP可直接破壞神經(jīng)元細(xì)胞導(dǎo)致額葉-皮質(zhì)下環(huán)路損傷，引起認(rèn)知功能下降甚至癡呆；hs-CRP通過(guò)介導(dǎo)巨噬細(xì)胞吞噬LDL-C，增加泡沫細(xì)胞形成而引起血管壁內(nèi)細(xì)胞受損，破壞血管平滑肌細(xì)胞增長(zhǎng)平衡，促進(jìn)腦血管動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程，加重腦血管病變程度并增加認(rèn)知功能障礙風(fēng)險(xiǎn)[12-13]。

本研究結(jié)果顯示，Lp-PLA2是缺血性腦卒中急性期認(rèn)知障礙的獨(dú)立影響因素。其中Lp-PLA2由血管內(nèi)膜淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞分泌，與hs-CRP均是炎癥標(biāo)志物，對(duì)缺血性腦卒中病人認(rèn)知功能的影響有相似之處。相關(guān)研究顯示，炎癥反應(yīng)加速血栓形成及腦血管損傷[14-15]。Lp-PLA2通過(guò)與低密度脂蛋白結(jié)合后生成游離脂肪酸、血溶性卵磷脂，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成，加重腦血管損傷。Lp-PLA2作為血管斑塊水解酶，引起脆弱的粥樣硬化斑塊破裂、脫落，增加腦血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，隨著高腦血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，認(rèn)知功能損害、癡呆風(fēng)險(xiǎn)隨之升高[16-17]。進(jìn)一步繪制ROC曲線證實(shí)，Lp-PLA2預(yù)測(cè)急性期認(rèn)知障礙的AUC為0.721，以235.72 ng/mL為臨界值，預(yù)測(cè)急性期認(rèn)知障礙的靈敏度、特異度分別為42.27%、95.83%。張錢林等[18]研究顯示，Lp-PLA2預(yù)測(cè)急性期認(rèn)知障礙的AUC為0.655，臨界值為120.80 ng/mL，靈敏度、特異度分別為57.41%、70.59%。本研究將VILIP-1作為腦部損傷及阿爾茨海默病(AD)等神經(jīng)退行性病變的潛在生物標(biāo)志物，受神經(jīng)毒性損傷后釋放入血，是評(píng)估AD病情及認(rèn)知損害的敏感生物標(biāo)志物。本研究結(jié)果顯示，VILIP-1是缺血性腦卒中急性期認(rèn)知障礙的獨(dú)立影響因素，且VILIP-1預(yù)測(cè)急性期認(rèn)知障礙的AUC為0.733，略高于Lp-PLA2，以480.67 pg/mL為臨界值，其預(yù)測(cè)急性期認(rèn)知障礙的靈敏度、特異度分別為69.07%、70.83%。郭文娟等[19]研究顯示，腦梗死病人急性期血清VILIP-1預(yù)測(cè)認(rèn)知障礙的臨界值為469.69 pg/mL，其對(duì)應(yīng)的靈敏度、特異度分別為95.7%、85.8%。缺血性腦卒中急性期血清Lp-PLA2、VILIP-1可預(yù)測(cè)病人認(rèn)知障礙，但現(xiàn)階段相關(guān)臨床報(bào)道較少，加之本研究樣本量有限，因此，血清Lp-PLA2、VILIP-1與缺血性腦卒中急性期認(rèn)知功能的關(guān)系仍需進(jìn)一步研究。

綜上所述，缺血性腦卒中急性期認(rèn)知障礙的影響因素較多，對(duì)合并高危因素病人應(yīng)予以高度重視，積極控制危險(xiǎn)因素，降低認(rèn)知障礙風(fēng)險(xiǎn)，Lp-PLA2、VILIP-1水平不僅是缺血性腦卒中急性期認(rèn)知障礙的危險(xiǎn)因素，同時(shí)可預(yù)測(cè)缺血性腦卒中急性期認(rèn)知障礙發(fā)生。